El objetivo principal del análisis retrosintético es
reducir la complejidad de la molécula objetivo:
¿Cómo?
1. La aplicación de transformaciones de gran alcance:
a) Formar enlaces claves en el esqueleto molecular (es decir, enlaces C-C)
reacciones aldol, Diels-Alder, alquilaciones intramoleculares, la activación del
enlace C-H, acoplamientos cruzados, reacciones en cascada
b) Formar estereocentros a través del control de sustrato (control moderna del
reactivo)
2. El movimiento lateral a través de una transformación que no simplifique
las transposiciones en el esqueleto, reacciones de isomerización,
epimerizaciones
3. Las desconexiones que en realidad aumentan la complejidad
molecular al proteger a los grupos, enmascarando grupos,
activar/desactivar grupos, la adición de grupos funcionales o
enlaces
Basadas en transformaciones
Anticipe para aplicar una transformación de gran
alcance, para simplificar la transformación o la táctica
i.e. el «paso clave»
Estructura – Objetivo dirigida a la estructura de un potencial intermedio o SM es decir, el punto de
ramificación
Estrategias topológicas análisis estratégico de
desconexiones de enlaces correlacionados es decir
reordenamientos y el análisis de la estructura
cíclica
Estrategias estereoquımicas estrategia retrosintética que clarifica
los estereocentros, ya sea con el mecanismo o con el control del
sustrato, más comunes en la síntesis orgánica moderna
Estrategias basadas en grupos funcionales la complejidad molecular basada en el
intercambio, la introducción y la eliminación de grupos funcionales: reacciones redox, grupos orientadores, formación de anillos
heterocíclicos
Tipos de desconexiones retrosintéticas
Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar?
Corey, E. J.; Cheng, X.-M. The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1995, pp 38.
Desconectar • Para formar fragmentos simétricos • Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres,
amidas, etc) • Dobles enlaces, tanto E como Z • Enlaces alejados (1–3) de grupos
funcionales • Enlaces que unan anillos con cadenas
(producir el fragmento más grande)
Preservar • Grupos de la estructura (alquilo, arilo) • Estereocentros alejados (más de 3C ya es
alejado) • Enlaces del esqueleto que estén próximos a
estereocentros alejados
Corey, E. J.; Mann, J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6832.
Wittig
PGA2 Reacción SN2 con cuprato
Desconectar • Para formar fragmentos simétricos • Enlaces C–X (C–heteroátomo, ésteres,
amidas, etc) • Anillos que se formen con facilidad (lactona,
lactama, hemiacetal)
Falck, J. R.; Yang, Y.-L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3563.
Sistemas Acíclicos ¿Que desconectar y que preservar?
Yodolactonización
(+)-dihidromevinolina
Alquilación / desulfurización
Desconectar • Retrones [2+1] y [2+2] • Enlaces cociclicos (retrones de cicloadición) • Anillos conteniendo heteroátomo (lactona,
lactama, hemiacetal) • Anillos fusionados con enlaces exendo
(ciclizaciones catión-p)
¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos fusionados
Preservar • Grupos de la estructura ( arilo) • Enlaces que formen anillos > 7 átomos • Enlaces del equeleto proximos a
estereocentros alejados (más de 3C ya es alejado)
• Enlaces que formen estereocentros
Chapman, O. L.; Engel, M. R.; Springer, J. P.; Clardy, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696.
Dimerización oxidativa Carpanona
Dimerización oxidativa
¿Que desconectar y que preservar? Desconexiones en anillos puenteados
Desconectar • Enlaces exendo en anillos 4-7 átomos • Se prefieren enlaces C–heterátomo a los
enlaces C–C • Enlaces que contengan a los átomos con
más puentes (análisis del esqueleto)
Preservar • Puentes que si son desconectados dan
anillos > 7 átomos • Enlaces que formen anillos de tamaño
medio • Enlaces que den lugar a cadenas
pendientes al esqueleto
McMurry, J. E.; Isser, S. J. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 7132.
Longifoleno
Estrategia topológica Estrategia basada en grupos
funcionales
Basada en una transformación Estructura objetivo
Limonoides tipo
Fragmalina
Ouabagenina
(-)-Curvufarina
(-)-Licojapodina A
ESTRATEGIA TOPOLÓGICA
• Anticancerígeno potente, antibiótico, propiedades antiinflamatorias
• Triterpenoide con un alto contenido de oxígeno • El reto clave es la síntesis del núcleo carbocíclico:
Xiloccensina O
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
6 pasos
Núcleo Octahidro-1H-2,4-metanoindeno
Características principales en el análisis de la estructura cíclica:
Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado
La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más
sencillo
En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que de sistemas
puenteados
Longifoleno
■ Identificar los enlaces que forman el sistema más puenteado ■ La eliminación retrosintética de estos enlaces conducirá al elemento clave más sencillo ■ En general: es más fácil la síntesis de anillos fusionados que sistemas puenteados
Heathcock, C. Angew. Chem. Int. Ed., 1992, 31, 665
Sistema anular más puenteado
Esqueleto de homodafnifilato
Utilizando el Análisis del esqueleto: una estrategia topológica
Xiloccensina O
Alquilación intramolecular
Diels-Alder
Confórmero más reactivo
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
Aproximación de Diels-Alder
Precursor para la alquilación
intramolecular
82 % de los tres pasos
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
89 %
-OTBS = éter tert-Butildimetilsililo OBs = Brosilato, p-bromobencensulfonato
-OBn
Alquilación intramolecular
condiciones
(abajo)
condiciones resultado entrada
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
descomposición
KHMDS =
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio
. .
a b
a
a
TBAI = Yoduro de tetra-n-butilamonio
Alquilación intramolecular
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
.
.
Alquilación intramolecular
DMP
49 % de los dos pasos
Lebold, T. M.; Gallego, G. M.; Marth, C. J.; Sarpong, R. Org. Lett., 2012, 8, 2110.
79 %
. .
APROXIMACIÓN BASADA EN EL GRUPO FUNCIONAL
Ouabagenina
Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217.
Ouabagenina
Oxidación Quasi-biomimética
Esteroides polihidroxilados
redox
Estereoquímica
redox
Acetato de cortisona 1 gramo $1.2 USA
■ Un grupo funcional en la OM es un buen indicio para ayudar a generar un estereocentro
clave
■ Con frecuencia se introducen grupos funcionales y posteriormente se retiran, con la
finalidad de habilitar una transformación clave (intermediario)
■ Un grupo funcional en la OM es un punto clave para hacer una desconexión
■ Se puede extender a la química moderna de reacciones por radicales (fotoredox), grupos
orientadores, activación del enlace C-H
Características principales de la aproximación basada en el
Grupo Funcional
Nepatalactona Cicloadición enamina - (a,b)-enal
Clark, K. J.; Fray, G. I.; Jaeger, R. H.; Robinson, R. Tetrahedron, 1959, 6, 217.
■ El grupo funcional en la molécula objetivo (MO) es un punto clave ayudar en la
formación de un estereocentro
■ A menudo se introducen y posteriormente se retiran, con el fin de habilitar una
transformación clave
■ Un grupo funcional en la MO es en un punto clave para una desconexión
■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoredox, grupos directores,
activación de C- H
Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo
funcional
Grupo funcional introducido para asistir en el paso clave
Irradiación luz azul Se remueve el grupo
funcional por reducción fotoquímica
Intermediario en la síntesis de la (+)-Glocadina C
Furst, L.; Narayanam, J. M. R.; Stephenson, C. R. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9655.
Características principales del análisis retrosintético basado en el Grupo
Funcional
■ El grupo funcional en la molécula objetivo (OM) es un punto clave ayudar en la
formación de un estereocentro
■ A menudo se introducen y se retiran posteriormente, con el fin de habilitar una
transformación clave
■ Un grupo funcional en la OM directamente en un punto clave para una
desconexión
■ Se puede extender a la química moderna de radical fotoedox, grupos directores,
activación de C- H
LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126.
Reserpina
LeBold, T. P.; Wood, J. L.; Deitch, J.; Lodewyk, M. W.; Tantillo, D. J.; Sarpong, R. Nat. Chem., 2012, 5, 126
Síntesis Total de Ouabagenina Análisis retrosintético
desprotección
Acoplamiento catalizado con
paladio reducción
oxidación
Epoxidación / apertura reductiva
Norrish tipo 2
andrenosterona
Fragmentación C-C quimio/regioselectiva
Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59.
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
Andrenosterona
Norrish tipo 2
55 % de los 2 pasos
D. Ng.; Z. Yang, García-Garibay, M.A.; Org. Lett., 2004, 6, 645
Fase sólida
andrenosterona
Norrish tipo 2
55 % de los 2 pasos
85 % 71 %
Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59.
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
(escala de gramos)
Enlace a = 1.567 Å, enlace b = 1.538 Å PhI(OAc)2 = rompe el enlace “b”; NIS = rompe en enlace “a”
(el reactivo controla la fragmentación C-C quimio- y regioselectivamente)
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59.
50 % de 3 pasos 56 %
63 % de 2 pasos 69 % de 2 pasos
PPTS = p-toluensulfonato de piridinio
Éster etilborónico
Reducción termodinámica
Trietilborohidruro de litio (LiEt3BH), se abrevia LiTEBH o Superhidruro
LiH + Et3B → LiEt3BH
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 33 9, 59.
55 % de 2 pasos
86 % 42 % de 2 pasos
MeCN, luego FeCl3
dioxano
Hidratación de Mukaiyama (S. Isayama, T. Mukaiyama,
Chem. Lett., 1989, 18, 1071)
55 % de 2 pasos
55 % de 3 pasos
MeCN, luego FeCl3
0 a 23 oC, 30 min
Oxidación Saegusa–Ito
Oxidación Saegusa–Ito
Mecanismo oxidación Saegusa–Ito
Acoplamiento de Stille-Migita
CuTC =
Protocolo de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
Mecanismo de la reacción de Barton: Hidrazona a Yodoalqueno
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
Renata, H.; Zhou, Q.; Baran, P. S. Science 2013, 339, 59.
70 % de 2 pasos
90 %
Ouabagenina 20 pasos a partir de
andrenoesterona
1. CoCl2.6H2O, NaBH4
EtOH, 0 oC a 25 oC
25 oC
Generación in situ: CoB
Base de Barton
Síntesis Total de Ouabagenina Aproximación basada en grupo funcional
(-)-Curvularina
APROXIMACIÓN BASADA EN UNA TRANSFORMACIÓN
Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación
Corey, E. J.; Ohno, M., Mitra, R. B.; Vatakancherry, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 487.
■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada
■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se
ensamblen varios enlaces C –C
■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis
Estrona
Síntesis total de la (-)-Curvularina
Características principales del análisis retrosintético basado en una transformación
■ Vea hacia adelante para aplicar una estrategia sintética simplificada
■ Utilice reacciones dominó, transposiciones, en general transformaciones en las que se
ensamblen varios enlaces C –C
■ En general: el paso clave en la última etapa de la síntesis
Escualeno
Síntesis total de la (-)-Curvularina
Síntesis total de la (-)-Curvularina Análisis retrosintético
Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612.
Alquilación bencino-acilo
RCM
Aldol
Acetato conocido 2 pasos a partir de una materia prima
comercial
bencino
Preparación de la β-cetolactona
Síntesis total de la (-)-Curvularina
Lin, W.; Zercher, C. K.; J. Org. Chem., 2007, 72, 4390.
Tadross, P. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. Org. Lett., 2010, 7, 1612.
85 %, > 99 % ee 76 %
57 %
92 % de 2 pasos
1) LDA, luego acroleína
PhH, reflujo
(-)-Curvularina
Paso clave
Síntesis total de la (-)-Curvularina
30 %
60 %
(-)-Licojapodina A
APROXIMACIÓN BASADA EN LA ESTRUCTURA DE LA MOLÉCULA OBJETIVO
■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio
muy simplificado
■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas
■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo
(síntesis colectiva)
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO
Jones , S. B .; Simmons , B .; Mastracchio , A .; MacMillan , D. W. C. Nature, 2011 , 475, 183
Estricnina Strichnos
Aspidoespermidina Aspidosperma
Akuammicina Strichnos
Vincadiformina Aspidosperma
Kopsinina Kopsia
Tetraciclo Intermediario común
Kopsanona Kopsia
■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio
muy simplificado
■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas
■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo
(síntesis colectiva)
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO
Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659.
Cortisol Ácido desoxicólico Materia prima objetivo
■ La mayor parte de la estrategia de síntesis se basa en la síntesis de un intermedio
muy simplificado
■ Permite la implementación de múltiples técnicas retrosintéticas
■ Se implementa cuando se desea sintetizar un gran número de moléculas objetivo
(síntesis colectiva)
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA APROXIMACIÓN ESTRUCTURA OBJETIVO
Buspirona
Materias primas objetivo
Fieser, L. F.; Fieser, M. Steroids Reinhold Publishing, New York, 1959. pp 645–659.
Contiene un único esqueleto tetracíclico
Tiene una lactona carbinolamina sin
precedentes
Se han caracterizado más de 250 alcaloides
Lycopodium
Su biosíntesis sugiere que muchos productos
naturales pueden ser accesible a través de un
intermediario común
(-)-Licojapodina A
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
(+)-fawcetidina (+)-fawcetimina (+)-licoflexina (+)-alopecuridina
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A
Biogénesis simplificada
Intermediario biosintético
común
licolidina (+)-fawcetimina
(+)-fawcetidina
(+)-alopecuridina (-)-licojapodina A
(+)-licoflexina
Rearreglo en el
esqueleto de carbono
Condensación
H2C(O)
- H2O
- H2O
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Análisis retrosintético
(-)-licojapodina A
(+)-licoflexina
(+)-fawcetimina
Intermediario común
propuesto
Alquilación intramolecular
Tandem adición conjugada / Aldol
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común
80 % de 2 pasos 94 %
75 %
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
1. Colidina, MsCl
Luego
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Obtención del intermediario común
84 %
65 %
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
Acetona, 25 oC
MeCN, 25 oC
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina
87 % 96 %
80 % 50 %
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
2. TMSOTf, 2,6-lutidina
Dioxano/H2O
TPAP = Perrutenato de tetrapropilamonio
NMO = N-óxido de la N-metilmorfolina
SmI2 = yoduro de samario
Li, H.; Wang, X.; Hong, B.; Lei, X. J. Org. Chem., 2013, 78, 800.
Síntesis Total de (–)-Licojapodina A Síntesis de (+)-alopecuridina y de (-)-licojapodina A
(+)-alopecuridina . TFA 12 pasos
(-)-licojapodina A 13 pasos
94 %
80 %
Luego
Oxidación Dess-Martin Periodinano de
Dess-Martin (DMP)
I(IV) I(II)
Redox
Este intermediario lo empleó Raphael en su síntesis del producto natural Cloveno
Tetrahedron, 1962, 18, 55 Proc. Chem. Soc., 1963, 239
H2SO4
Ácido Cascarílico (producto natural en plantas Euphorbiaceae)
Olefina Cis
1. Na, NH3 (l) 1. Na, NH3 (l)
Twistano
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Mismo patrón que productos de anillación de Robinson
MsO
ESQUEMA SINTÉTICO
Reducción parcial de Birch
Ammonia Free Partial Reduction of Aromatic Compounds Using Lithium Di-tert-butylbiphenyl (LiDBB)
T. J. Donohoe, D. House, J. Org. Chem., 2002, 67, 5015-5018.
Austral. J. Chem., 1976, 29, 145
Tarea:
. átomos comunes
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Varios pasos
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
Juvabiona
La Juvabiona es una sustancia producida por algunas coníferas imitando
una hormona de una plaga de insectos. Puede ser una especie de
control natural de la plaga, ya que evita que los insectos lleguen a la
madurez
Ruta biosintética para la Juvabiona
Difosfato de E,E-farnesilo Catión E,E-farnesilo Difosfato de nerolidilo (NPP)
Catión nerodilo Catión bisabolilo
(E)-a-bisaboleno
R = CH3, (+)-Juvabiona R = H. Ácido (+)-Todomatuíco
(+)-Perilaldehído
NaCN
DMSO 2. H3O+
1) Ag2O + NH4OH
2) CH2N2
Aldolización asimétrica
organocatalítica
Norrish tipo I
. .
Bisaboleno
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Bisaboleno
ESQUEMA SINTÉTICO
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO BASADO EN EL
GRUPO FUNCIONAL
COMPUESTOS AROMÁTICOS
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
1) EXAMINAR LA RELACIÓN ENTRE LOS GRUPOS. BUSCAR LOS GRUPOS QUE ORIENTEN HACIA LA POSICIÓN CORRECTA. ESTRATEGIA: DESCONECTAR TODOS LOS GRUPOS POR TURNO, Y DETERMINAR SI LA REACCIÓN INVERSA DARÍA LA ORIENTACIÓN APROPIADA
CETONA CON OLOR A LIRIO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
2) SI ES POSIBLE, PRIMERO DESCONECTE EL SUSTITUYENTE MÁS ELECTROATRACTOR (QUE EN REALIDAD SERÁ EL QUE SE ADICIONE AL ÚLTIMO EN EL ESQUEMA SINTÉTICO). ESTE SUSTITUYENTE SERÁ DESACTIVANTE DE LA SEA, POR LO QUE SERÁ DIFICIL ADICIONAR CUALQUIER OTRO GRUPO FUNCIONAL UNA VEZ QUE ESTE GRUPO SE INTRODUZCA EN LA MOLÉCULA
ALMIZCLE AMBRETTE
Abelmoschus
moschatus (Abelmosk, semillas ambrette)
es una planta medicinal y aromática nativa
de la India. Pertenece a la familia Malvácea
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
Almizcle (del árabe hispánico almísk, este
del árabe clásico misk, y este del pelvi mušk), es
el nombre dado originalmente a
un perfume obtenido a partir de una sustancia de
fuerte olor, segregada por una glándula del ciervo
almizclero, y a partir de aquí aplicado a otros
animales, y también plantas, con un olor similar.
El uso del almizcle ambrette está prohibido en
Europa desde 1995, debido a su acción
fotoalergénica, que puede ser perjudicial para
la salud humana. Se podía encontrar en
productos cosméticos.
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
Celestólido Almizcle moderno
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
3) SI ES NECESARIO UN INTERCAMBIO DE GRUPO FUNCIONAL, FGI, ESTE PUEDE ALTERAR EL EFECTO DE ORIENTACIÓN DEL GRUPO FUNCIONAL Y DE LOS OTROS SUSTITUYENTES QUE PUEDEN SER ADICIONADOS, ANTES O DESPUÉS DE LA FGI.
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
4) MUCHOS GRUPOS SE PUEDEN INTRODUCIR EN EL ANILLO BENCÉNICO POR MEDIO DE UNA SNAr A TRAVÉS DE UNA SAL DE DIAZONIO, LA CUAL SE FORMA A PARTIR DE UNA AMINA). A NIVEL DE LA AMINA SE PUEDEN INTRODUCIR OTROS GRUPOS POR SEA GRUPO ACTIVANTE ORIENTADOR orto-para)
ÁCIDO NECESARIO PARA UN ESTUDIO DE CRISTALES LÍQUIDOS
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
5) PARA RESOLVER ALGUNOS PROBLEMAS DE ORIENTACIÓN DIFÍCIL, HAY UN TRUCO: ADICIONAR DOS GRUPOS ORIENTADORES orto-para, Y EN POSICIÓN RELATIVA meta-. EL GRUPO AMINO DE SACRIFICIO SE ADICIONA, SE USA PARA DAR LA ORIENTACIÓN DESEADA Y LUEGO SE ELIMINA POR MEDIO DE UNA DIAZOACIÓN Y POSTERIOR REDUCCIÓN.
PROPOXICAINA ANESTÉSICO LOCAL
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
6) DETERMINAR CUALES SON LOS SUSTITUYENTES DIFÍCILES DE ADICIONAR. CON FRECUENCIA UNA BUENA ESTRATEGIA CONSISTE EN NO DESCONECTAR ESTOS, PERO QUE SI ESTÉN PRESENTES EN LAS MATERIAS PRIMAS (LOS GRUPOS –OH Y –OR SON EJEMPLOS DE ESTO).
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
7) DETERMINAR CUAL SERÁ UNA BUENA COMBINACIÓN DE SUSTITUYENTES QUE ESTE PRESENTE EN LA OM Y UNA POSIBLE MATERIA PRIMA QUE SEA FACILMENTE ACCESIBLE
Catecol Resorcinol Hidroquinona
orto-cresol meta-cresol para-cresol
Agonista adrenérgico (broncodilatador utilizado para controlar el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) El nombre salbutamol deriva de su composición química: SAL saligenina BUT butil, AM amino, OL etanol. Saligenina Butil Amino Etanol.
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Fries
ESQUEMA SINTÉTICO
Reacción de Ritter
An efficient method for the conversion of aromatic and aliphatic nitriles to the corresponding N-tert-
butyl amides: a modified Ritter reaction.
K. L. Reddy, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 1453-1455.
R2
NHR3
OH
R1
ariletanolaminas
R2
Br
OH
R1
R2
NHR3
O
R1
R1
R2
N
O
R1
R2
NO2
OH
R1
H2NR3
R2
Br
O
R1
H2NR3
R2
O
R1
fenona
R2
NO2
O
R1
H
OH
O
(R2=H)
e
d
b
a
cR
3NH2
ESQUEMA SINTÉTICO
(R)-Salbutamol
(S)-Salbutamol
SÍNTESIS DESCRITAS
CHCl3, Br2
NaBH4
CH3OH
75 % 70 %
40 %
72 %
ESQUEMA SINTÉTICO
Resolución (+)-DBTA
(R)-Salbutamol Pureza > 99.5 %
(R,S)-Salbutamol
40 %
Collin D.T., et al, 1970, J. Med. Chem. 1970, 13, 674
Ácido (-)-Dibenzoyl-D-tartárico (monohidrato)
t-BuNH2, AcOEt
NaBH4
CH3OH AcOEt
LiAlH4
THF
(R,S)-Salbutamol
75 % 80 %
82 % 70 %
(R,S)-Salbutamol
15 %
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
8) EVITAR SECUENCIAS QUE PUEDAN DAR LUGAR A REACCIONES NO DESEADAS EN OTROS SITIOS DE LA MOLÉCULA
ESTUDIO DE AMINAS COMO POSIBLES PRINCIPIOS ACTIVOS DE FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
EL ORDEN DE LOS EVENTOS
9) SI LA SUSTITUCIÓN DA UNA MEZCLA o-, p-, UNA ESTRATEGIA QUE PUEDE EVITAR LA SEPARACIÓN DE LOS ISÓMEROS ES QUE UNA DE LAS POSICIONES SE ENCUENTRE BLOQUEDA
LOS ÉSTERES DE ESTE FENOL SE USAN COMO FUNGICIDAS DE JARDÍN
DINOCAP Fungicida de contacto
Estrategia 9
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
ESQUEMA SINTÉTICO
PRODUCTOS ORTO
1) Transposición de Fries
Karl Theophil Fries (1875 – 1962)
2) Reacción de Reimer-Tiemann
PRODUCTOS ORTO
Neil S. Isaacs, Physical Organic Chemistry, pp 446-447, Longman (1987) Chem. Comm., 1967, 499 J. Chem. Soc., 1961, 3030
J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 1072
2) Reacción de nitración, acetato de nitronio
PRODUCTOS ORTO
Y en C6H5–Y Reacción % Producto orto % Producto meta % Producto para
–O–CH3 Nitración 30–40 0–2 60–70
–O–CH3 F-C Acilación 5–10 0–5 90–95
–NO2 Nitración 5–8 90–95 0–5
–CH3 Nitración 55–65 1–5 35–45
–CH3 Sulfonación 30–35 5–10 60–65
–CH3 F-C Acilación 10–15 2–8 85–90
–Br Nitración 35–45 0–4 55–65
–Br Cloración 40–45 5–10 50–60
Rapidez de la reacción de nitración en el anillo bencénico
Rapidez total
Rapidez relativa
Efectos de orientación y reactividad de sustituyentes en el anillo
Sustituyentes Activantes orientadores
orto-, para-
Sustituyentes desactivantes orientadores
meta-
Sustituyentes desactivantes orientadores orto-, para-
–O(–) –OH –OR
–OC6H5 –OCOCH3
–NH2 –NR2
–NHCOCH3 –R
–C6H5
–NO2 –NR3
(+) –PR3
(+) –SR2
(+) –SO3H –SO2R
–CO2H –CO2R
–CONH2 –CHO –COR –CN
–F –Cl –Br –I
–CH2Cl –CH=CHNO2
Sustituyentes activantes de la SEA
Sustituyentes desactivantes de la SEA
Única reacción reversible de las reacciones SEA:
Utilidad del grupo sulfónico: orientador temporal en reacciones SEA:
(SO3 voluminoso) 100 % mononitración (NO2 es desactivante)
100 % orto-
1 : 1 es difícil de separar
Desililación, desgermilación y destanilación: Review: Eabon, J. Organometal. Chem., 1975, 100 43
Benzocaína
Es un anestésico local, empleado como
calmante del dolor. Actúa bloqueando la
conducción de los impulsos nerviosos al
disminuir la permeabilidad de la membrana
neuronal a los iones sodio.
CETONA COMPONENTE DEL ACEITE ESENCIAL DE
LA FLOR DE ESPINO
BHT HIDROXITOLUENOBUTILADO
Este antioxidante sintético se utilizó
inicialmente en la industria petrolífera.
Desde los años cuarenta se utiliza
como aditivo alimentario
Se produce de forma natural en varias plantas
(eneldo, vainilla, flores de color violeta y pimienta negra). Se
usa en perfumería .
VAINILLINA
Piperonal
hydroxy propyl-BCD HP-BCD
Beta-Cyclo-Dextrine
Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 1998, 130, L205–L207
Meisenheimer (Mecanismo de adición-eliminación):
Descomposición y sustitución (sales de diazonio):
Bencino (Mecanismo de eliminación-adición):
Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen. Mieczysław Mąkosza and Jerzy Winiarski. Acc. Chem. Res.; 1987; 20(8) pp 282 - 289; doi:10.1021/ar00140a003 Synthesis of heterocyclic compounds via vicarious nucleophilic substitution of hydrogen Mieczysław Mąkosza Pure & Appl. Chem., Vol. 69, No. 3, pp. 559-564, 1997
Sustitución nucleofílica aromática vicaria):
Complejo s
Estabilizado por resonancia
Fenol Reacción ácido-base debido al medio básico
Bencino
Bencino
Dienofilo Dieno Aducto
lento
Catión arilio
A Probable Hydrogen-Bonded Meisenheimer Complex: An Unusually High SNAr Reactivity of
Nitroaniline Derivatives with Hydroxide Ion in Aqueous Media
Mitsutaka Imoto, Yasunori Matsui, Motonori Takeda, Akihiro Tamaki, Hisaji Taniguchi, Kazuhiko Mizuno,
and Hiroshi Ikeda, J. Org. Chem., 2011, 76 (15), pp 6356–6361
A New, One-Step, Effective Protocol for the Iodination of Aromatic and Heterocyclic Compounds via Aprotic Diazotization of Amines
E. A. Krasnokutskaya, N. I. Semenischeva, V. D. Filimonov, P. Knochel, Synthesis, 2007, 81-84.
A Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates
K. V. Kutonova, M. E. Trusova, P. S. Postnikov, V. D. Filimonov, J. Parello, Synthesis, 2013, 45, 2706-2710
Sandmeyer Reaction
Catalytic Sandmeyer Bromination
I. P. Beletskaya, A. S. Sigeev, A. S. Peregudov, P. V. Petrovskii, Synthesis, 2007, 2534-2538.
Halo- and Azidodediazoniation of Arenediazonium Tetrafluoroborates with Trimethylsilyl Halides and Trimethylsilyl Azide and Sandmeyer-Type Bromodediazoniation with Cu(I)Br in [BMIM][PF6] Ionic Liquid
Hubbard, T. Okazaki, K. K. Laali, J. Org. Chem., 2008, 73, 316-319
New, One-Step, Effective Protocol for the Iodination of Aromatic and Heterocyclic Compounds via Aprotic Diazotization of Amines
E. A. Krasnokutskaya, N. I. Semenischeva, V. D. Filimonov, P. Knochel, Synthesis, 2007, 81-84.
Balz-Schiemann Reaction
Calor
Fluorodediazonization in ionic liquid solvents: new life for the Balz-Schiemann reaction
K. K. Laali, V. J. Gettwert, J. Fluorine Chem., 2001, 107, 31-34.
Oxidación de Elbs con persulfato
Sethna, S. M. (1951). "The Elbs Persulfate Oxidation". Chem. Rev. 49 (1): 91–101. doi:10.1021/cr60152a002. Lee, J. B.; Uff, B. C. (1967). "Organic reactions involving electrophilic oxygen". Quart. Rev. 21 (4): 453. doi:10.1039/qr9672100429. Behrman, E. J. (1988). "The Persulfate Oxidation of Phenols and Arylamines (The Elbs and the Boyland-Sims Oxidations)". Org. React. 35. pp. 421–511.doi:10.1002/0471264180.or035.02. ISBN 0471264180.
Orciprenalina Metaproterenol
Broncodilatadror usado en el tratamiento del asma
Celestólido Almizcle moderno
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Rec. Trav. Chem., 1958, 77, 854
ESQUEMA SINTÉTICO
2. H+, CALOR H2SO4 (conc.)
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