FARMACOLOGÍA COMPARADA DE LOS
ANTIFÚNGICOS
Emilio Monte BoquetServicio de Farmacia
Hospital U. La [email protected]
http://webs.ono.com/ufpe-lafe/http://ufpelafe.blogspot.com/
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
ClasificaciónMecanismo de acciónEspectro de actividad
Propiedades farmacodinámicas
Propiedades farmacocinéticas
Perfil de seguridad
Consideraciones finales
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Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
Antifúngicos que actúan sobre la membrana celular
* Polienos: Anfotericina B, Nistatina* Azoles
- Imidazoles: Miconazol, Ketoconazol- Triazoles: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol
* Alilaminas: Terbinafina
Antifúngicos que inhiben la síntesis de la pared celular
* Candinas: Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina* Nikkomicina Z (antibiótico péptido-nucleósido)
Antifúngicos que inhiben la síntesis de DNA/RNA* Antimetabolitos: Fluorocitosina
Antifúngicos que inhiben la síntesis de proteínas
* Fluorocitosina* Sordarinas
Otros* Griseofulvina
Una clasificación
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Mecanismo de acción
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Espectro de actividad
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DOSISPRESCRITA
INTENSIDAD DEL EFECTO
DOSISADMINISTRADA
CONCENTRACIÓNEN BIOFASE
• Cumplimiento• Errores de medicación
• Biodisponibilidad (rapidez, magnitud)• Talla, peso, composición corporal• Distribución líquidos corporales• Unión en plasma y tejidos• Velocidad de eliminación
• Interacción fármaco-receptor• Estado funcional• Efectos de placebo
Variables fisiológicasFactores patológicosFactores genéticosInteracciones con otros fármacosAparición de tolerancia
Farmacocinética
Farmacodinamia
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Groll AH, Kolve H. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:256-270
FARMACODINAMIA
Parámetros PD de eficacia
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AUCCmaxCssCMI
¿AUMENTAR DOSIS?¿MODIFICAR INTERVALO?
¿CAMBIAR VÍA ADMINISTRACIÓN.?
CONOCER
“Qué hongo tenemos y cual es su CMI”
Resistencia intrínsecavs
sensibilidad dosis-dependiente
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• ¿Qué dosis administrar para alcanzar concentraciones eficaces en el foco infeccioso?
• ¿Cual es la vía de administración más adecuada?
• ¿Qué intervalo de tiempo entre dosis es el más adecuado para no perder efectividad?
• ¿La dosis y el intervalo seleccionados son compatibles con una administración segura del antimicrobiano?
PK BÁSICA
PK CLÍNICA
PK POBLACIONAL
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA
VARIABILIDAD INTRA / INTER
MODELOS PK
AdmIV Administración Oral Influencia alimentos
FCZ Sí F: ~90% - tmax: 0,5-6 h No
ICZ Sí
F: 20-100% VARIABLEFsol > Fcáps (30-60%)tmax: 4 h (2,2-5 h)Influencia pH (cáps)
Bebidas ácidas ↑ abs.AntiácidosIBP, anti-H2
Cáps. ↑ F
Sol. Oral ↓ F
VCZ SíAbsorción rápida (tmax: 1-2 h)y completa (F: 96%)
Grasas ↓Cmax (34%)
y AUC (24%)
PCZ NoAbsorción saturable (D>800mg)F: ~60% - tmax: 3-5 hPara ↑ F acortar intervalo
↑ AUC↑ Cmax
AYUNAS
SECUENCIAL
TERAPIA
↓ abs.
ALIMENTOS
AYUNAS
ALIMENTOS
• Sin problemas
• Mucha variabilidad
• Influencia alimentos
• Mala tolerancia
• Buena, pero SIN alimentos
• Buena, pero CON alimentos
• Saturable
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ABSORCIÓN
Anfotericina B / CANDINAS NO EXCLUSIVAMENTE VÍA IV
VARIABILIDADAZOLES
Propiedades PK
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DISTRIBUCIÓN
Órgano AmB-D AmB-CL AmB-L
Hígado 93,2 196 175,7
Bazo 59,3 290 201,5
Pulmón 12,9 222 16,8
Riñón 18,9 6,9 22,8
Cerebro 1,6 0,56
Corazón 3,7 5 4,3
Concentraciones tisulares (µg/g)
El modelo de distribución de AmB es tricompartimental
Formulaciones lipídicas perfil PK no lineal, muy complejo, ↑ variabilidad
AmB-CL rápida captación por células del SRE ↓ Cmax, ↑ Vd
AmB-L lenta captación por células del SRE ↑ Cmax, ↓ Vd
AmB-CL y AmB-L ausencia de datos de Ctisulares de AmB libre ¿relevancia?
Anfotericina B Buena penetración tisular, especialmente en hígado y bazo y, en menor cantidad,
en riñones y pulmones
Propiedades PK
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DISTRIBUCIÓN Propiedades PK
CANDINAS
Parámetros PK Distribución LCR Distribución tisular
ANIVd: 0,56 L/Kg
UPP: 99 %Desconocido No hay estudios
CASVd: 0,3 L/KgUPP: ~97%
Desconocido(algunos reportes de
CLCR detectable)
Muy amplia (hígado, riñón, intestino grueso > bazo, intestino
delgado, pulmón > corazón, cerebro)
MICVd: 0,23 L/KgUPP: ~99%
Desconocido No hay estudios
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Propiedades PK
AZOLES
DISTRIBUCIÓN
Parámetros PK Distribución LCR Distribución tisular
FCZVd: 0,56-0,82 L/Kg
UPP: 11-12%CLCR: 50-88% de Cp
Muy amplia (uñas, piel, pulmón, pericardio, vagina, saliva, esputo,
ampollas)
ICZVd: 11 L/KgUPP >99%
Insignificante (<5%)
Muy amplia (riñón, hígado, bazo, hueso, estómago, músculo, piel, uñas, pulmón, endometrio, moco cervical, vagina, tej. adiposo)
VCZVd: 4,6 L/KgUPP: 58%
CLCR: 20-67% de CpAmplia (cerebro, hígado, riñón, corazón, pulmón, bazo)
PCZ↑ Vd (1774 L)↑ UPP (>98%)
Desconocido Amplia
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Propiedades PK
Anfotericina B NO / DESCONOCIDO
CANDINAS
ANIDegradación química espontáneaNo metabolismo hepático
CAS
Hidrólisis peptídica espontánea y N-acetilación
No utiliza la vía citP450
Metabolitos inactivos
MIC
Vía catecol-O-metil transferasa
Sustrato del citP450 (CYP3A4). No es la vía principal de metabolismo
METABOLISMO
FCZ Pobre metabolización hepática (~10%)
ICZAmplia metabolización hepática principalmente por CYP3A4Metabolismo saturable
>30 metabolitos Hidroxi-ICZ (activo; CpHICZ>CpICZ)
VCZMetabolismo por citP450 (CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4)
Polimorfismo genético (orientales acetiladores lentos)
Metabolito mayoritario (N-óxido) inactivo
PCZ
Escasa metabolización
• GLUCURONIDACIÓN (UDP-Glucuroniltransferasa)
• No metabolizado por CYP450
• Metabolitos inactivos
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Propiedades PKMETABOLISMO
AZOLES
VARIABILIDAD
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Propiedades PKEXCRECIÓN
Anfotericina B
No se eliminan por diálisis no requieren dosis suplementarias
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Propiedades PKEXCRECIÓN
CANDINAS
ANIFecal (>90%) y renal (<1%) como metabolitos inactivost½: ~24hSS 24h con dosis de choque
CAS
1,4% eliminación inalterada por orina (41% metabolitos en orina)t½: 9-15 h (farmacocinética lineal / no lineal moderada)SS 24h con dosis de choqueEliminación lenta (Cl: 10-12 ml/min)Eliminación polifásica (fases alfa, beta y gamma)
MICFecal (71%)t½: 10-17 hSS= 4-5 días
No se eliminan por diálisis no requieren dosis suplementarias
FCZRenal: 61-88% (11% como metabolitos)Heces: 2% sin metabolizart½: 30 h; tSS: 7 días
ICZ1% inalterado por orina (40% metabolitos inactivos)Heces: 55% (3-18 % sin metabolizar)t½: 20-30 h; tSS: 48 h (vía IV)
VCZ
<2% eliminación inalterado por orina (80% metabolitos en orina)t½ dosis-dependiente (farmacocinética no lineal) 6h (200mg v.o.)
no útil para predecir acumulación o eliminaciónSS 24h con dosis de choque / 5-6 días sin dosis de choqueVariabilidad: elevada interindividual / escasa intraindividual
PCZ
Excreción mayoritaria por heces (71-77%) principalmente como fármaco inalterado (~66%)Escasa excreción renal (14% de la dosis; <1% fármaco inalterado)t½= 25-35h; tSS: 7-10 días
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Propiedades PKEXCRECIÓN
AZOLES
FCZ Sí (hemodiálisis, diálisis peritoneal, hemofiltración) dosis suplementarias
ICZ No no necesario dosis suplementarias
VCZ
Escasa eliminación no necesario dosis suplementarias
Posible utilidad en caso de intoxicación por acumulación de SBECD (sulfobutileter-beta-ciclodextrina)
PCZ No no necesario dosis suplementarias
DIÁLISIS
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Propiedades PKEXCRECIÓN
AZOLES
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
INSUFICIENCIA RENAL
Anfotericina B
CANDINAS
No necesario ajuste de dosis
Valorar ↑ intervalo (36 h) en IR severa (Cl-Cr<10ml/min)
AmB-CL y AmB-L no estudiado misma recomendación
FCZIR moderada (Cl-Cr: 20-50ml/min) =dosis / ↑ intervalo (48 h)IR severa (Cl-Cr<20ml/min) ½ dosis / ↑ intervalo (48 h)
ICZNo necesario ajuste de dosis
Administración IV acumulación de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (tóxica)
Contraindicado en IR
VCZ
No necesario ajuste de dosis
Administración IV en IR moderada-grave (>2,5mg/dL) acumulación de SBECD (sulfobutileter-beta-ciclodextrina) nefrotóxica
Se recomienda vo siempre que sea posible
PCZ No necesario ajuste de dosis
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
INSUFICIENCIA RENALAZOLES
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
INSUFICIENCIA HEPÁTICAAnfotericina B
CANDINAS
No necesario ajuste de dosis
ANI No necesario ajuste de dosis
CASLeve no requiere ajuste de dosisModerada ↓ dosis (70mg día1; después: 35mg)Grave no existe experiencia
MIC
- Leve: no requiere ajuste de dosis- Moderada (Child-Pugh: 7-9) ↓AUC y Cmax un 22%No necesario ajuste de dosis- Grave: no existe experiencia
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
INSUFICIENCIA HEPÁTICAAZOLES
FCZ No necesario ajuste de dosis
ICZ No necesario / VALORAR ajuste de dosis
VCZ
Aguda no requiere ajuste de dosis monitorizar f. hepática
Leve-Moderada ↓ dosis (=dosis día 1; después: ½ dosis)
Grave no existe experiencia
PCZPocos datos
Probable ↑ t½ en IH leve, moderada y grave ↑ AUC (x2) en IH grave PRECAUCIÓN
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo Lactancia
AnfoBAtraviesa la placentaNo efectos teratogénicos en animales (categoría B)No efectos en humanos (escasa experiencia)
Sin datosEvitar exposición
ANINo hay datos en humanosLigero efecto sobre el desarrollo en conejosEvitar utilización si existen alternativas
Sin datos en humanosSe excreta en leche (animales)Evitar exposición
CAS
No hay datos en humanosToxicidad fetal (bajo peso, osificación incompleta....) en animales (categoría C)Atraviesa la placenta (en animales)
Sin datos en humanosSe excreta en leche (animales)Evitar exposición
MICNo hay datos en humanosToxicidad fetal en animales (categoría C)Se desconoce si atraviesa la placenta
Sin datos en humanosSe excreta en leche (animales)Evitar exposición
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Propiedades PKPOBLACIONES ESPECIALES
EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo Lactancia
FCZ• Se desconoce si atraviesa la placenta• Efectos teratogénicos en animales (categoría C) y humanos (escasa experiencia)
• Cleche materna ~Cp• Riesgo no evaluado• Valorar riesgo/beneficio
ICZ• Se desconoce si atraviesa la placenta• Efectos teratogénicos en animales (categoría C)• No experiencia en humanos
• Sin datos• Evitar exposición
VCZ
• Se desconoce si atraviesa la placenta• Teratogénico y embriotóxico (en animales)• Prolongación de la duración de gestación y parto (animales)• Casos de teratogenia en humanos (categoría D)• Valorar riesgo/beneficio
• Sin datos• Evitar exposición
PCZ• No hay datos en humanos• Estudios animales anomalías esqueléticas (ratas), embriotoxicidad (conejos)• Categoría C de la FDA
• Sin datos en humanos• Se excreta en leche (animales)• Evitar exposición
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RAMs relacionadas con la infusión (hasta el 70%)
• Fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, cefalea, mialgias, artralgias, flebitis
• Hipotensión, hipertensión, hipotermia, bradicardias, arritmias
Premedicación (antipiréticos, antiinflamatorios, antieméticos, anti-H1)
RAMs respiratorias (broncoespasmo y tos, con o sin disnea o hipoxia)
RAMs hematológicas (anemia, leucopenia, trombopenia, hemorragias…)
Nefrotoxicidad
Otras: hipokalemia, hipomagnesemia, alteraciones hepáticas, oculares, ORL (sordera, vértigo)
Anfotericina B
EFECTOS ADVERSOS Seguridad
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Las formulaciones lipídicas disminuyen la toxicidad
RAMs relacionadas con la infusiónAnfotericina B
EFECTOS ADVERSOS
Barret JP et al. Clin Ther 2003; 25(5):1295-320
Seguridad
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La presentación liposomal es la que ha demostrado claramente la reducción de RAMs relacionadas
con la infusión
Anfotericina B
EFECTOS ADVERSOS
Nefrotoxicidad
Precoz depende de la dosis
Tardía depende de la dosis acumulada
Reversible / Secuelas / Irreversible
HIDRATACIÓN previa a la infusión
Seguridad
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Anfotericina B
EFECTOS ADVERSOS
Nefrotoxicidad
Barret JP et al. Clin Ther 2003; 25(5):1295-320
Seguridad
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CANDINAS
EFECTOS ADVERSOS
Seguro y bien tolerado (RAMs leves a moderadas)
RAMs más frecuentes (≥1/100 a ≤1/10)
• Convulsiones, cefalea• Náuseas, vómitos, diarrea (3,1%)• Erupción (1,5%), prurito (2,3%)• Hipokalemia (3,1%)• Rubor, sofocos (2,3%)• Elevación enzimas hepáticas (1,5%)• Aumento creatinina
Otros (≥1/1000 a <1/100) dolor abdominal, urticaria, hiperglucemia, hipertensión, dolor en el punto de inyección, colestasis
Relacionadas con la infusión rubor, sofocos, prurito, erupción, urticaria
ANIDULAFUNGINA
Seguridad
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CANDINAS
EFECTOS ADVERSOS
Seguro y bien tolerado (3-4% abandonos por RAMs)
RAMs más frecuentes
• Fiebre, cefalea, dolor abdominal• Náuseas, vómitos, diarrea• Flebitis, rubor, escalofríos• Taquicardia• Disnea• Anemia
RAMs relacionadas con la infusión (3%) dolor, prurito, eritema
Elevación enzimas hepáticas (especialmente a ↑dosis + CsA)
Alteraciones electrolíticas hipomagnesiemia, hipocalcemia, hipokaliemia, hiponatremia
CASPOFUNGINA
Seguridad
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CANDINAS
EFECTOS ADVERSOS
Seguro y bien tolerado
RAMs más frecuentes
• Fiebre, cefalea• Náuseas, vómitos, diarrea• Flebitis en lugar de inyección• Leucopenia, trombocitopenia
Síntomas mediados por histamina: erupción cutánea, prurito, vasodilatación, edema facial. Casos aislados de hemólisis y anafilaxia
Elevación enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia
Warning en ficha técnica sobre desarrollo de tumores hepatocelulares en modelos animales tras tratamientos prolongados
Mayor incidencia de algunas RAMs en pacientes pediátricos
MICAFUNGINA
Seguridad
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AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
FLUCONAZOL
Seguro y bien tolerado (1-2% abandonos por RAMs)
Molestias GI (nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal)
Cefalea
Exantema cutáneo
Elevación transitoria enzimas hepáticas (excepcionalmente hepatitis)
Alopecia (tratamientos prolongados y ↑ dosis)
Seguridad
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Efectos adversos escasos y leves, incluso a dosis altas
AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
ITRACONAZOL
Seguro (<5% abandonos por RAMs) Molestias GI, cefalea, prurito, vértigo
> Incidencia con solución oral
Elevación transitoria enzimas hepáticas (excepcionalmente hepatitis)
Hepatotoxicidad
Girois SB et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:119-130
Seguridad
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AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
VORICONAZOL
RAMs más frecuentes (>1/10)
• Fiebre, cefalea, dolor abdominal
• Náuseas, vómitos, diarrea
• Edema periférico
• Alteración de la visión (20-45%)
• Elevación pruebas función hepática (10-20%)
• RAMs dermatológicas (19%)
- Percepción alterada de la luz, fotopsia, cromatopsia, fotofobia- Comienzo rápido: ±30 min- Reversibles (duración corta: 15-30 min)- Mecanismo desconocido- Tienden a desaparecer con el tiempo
- Rash cutáneo. Leve, no precisa suspensión tto.- Casos de reacciones graves (síndrome Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica, eritema multiforme)- Casos de fotosensibilidad de mecanismo desconocido (especialmente en ttos. prolongados)
Seguridad
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AZOLES
EFECTOS ADVERSOS
POSACONAZOL Buena tolerancia (RAMs graves <1% en voluntarios sanos)
En general, RAMs leves, transitorias y reversibles
RAMs más frecuentes (≥1/100 y <1/10)
• Trastornos GI (vómitos, náuseas, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia)• Cefalea, mareo, somnolencia• Alteraciones pruebas de función hepática (ALT, AST, bilirrubuna, fosfatasa alcalina, GGT)• Neutropenia• Desequilibrios electrolíticos (hipokalemia)• Anorexia, astenia, fatiga• Parestesias• Fiebre• Rash
Otras RAMs: prolongación intervalo QT, daño hepático, insuf. adrenal...
Seguridad a largo plazo
No asociación clara
Seguridad
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INTERACCIONES Seguridad
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Gran número de interacciones
Antifúngico con…
- Fármacos- Productos naturales- Alimentos
PK / PD
Significación clínica variable y, a menudo, difícil de determinar
Informaciones a veces contradictorias o intuitivas
Amplia variabilidad PK inter/intraindividual
Anfotericina B
INTERACCIONES Seguridad
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CANDINAS
INTERACCIONES
ANIDULAFUNGINA
NO SUSTRATO, INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450
No interacciones a nivel de citP450
No requiere ajuste de dosis con CsA, tacrolimus, voriconazol, anfoB o rifamp.
POBRE SUSTRATO, NO INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450
No interacciones a nivel de citP450
CsA ↑ AUCCAS (35%) ¿↓ captación de CAS por el hígado?↑ transitorio y reversible transaminasas (x3) controles analíticos
Tacrolimus ↓CminTAC (26%), ↓CmaxTAC (16%), ↓AUCTAC (20%)
monitorizar TAC y ajustar dosis
CASPOFUNGINA
Seguridad
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TDM
CANDINAS
INTERACCIONES
CASPOFUNGINA
Rifampicina Inhibición/Inducción disposición de CAS
↑ inicial AUCCAS (60%) y CminCAS (170%)↓ gradual↓ CminCAS (30%) a las 2 semanas
Inductores enzimáticos (EFV, NVP, dexametasona, FNT, CBZ...) pueden ↓ AUCCAS
AmB, ICZ, MMF, NFV No interacción
Considerar ↑ dosis de CAS (70mg)
Considerar ↑dosis de CAS (70mg)
Seguridad
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CANDINAS
INTERACCIONES
MICAFUNGINA
SUSTRATO Y DÉBIL INHIBIDOR DE CitP450
MIC ↑ un 21% el AUC de sirolimus
Valorar toxicidad y necesidad de ↓ dosis de SIR (TDM)
MIC ↑ un 18% el AUC y un 43% la Cmax de nifedipina
Valorar toxicidad y necesidad de ↓ dosis de nifedipina
MIC inhibe débilmente el metabolismo de ciclosporina
Posible necesidad de ↓ dosis de CsA (TDM)
Seguridad
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INTERACCIONES
AZOLES
CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19
Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato
FCZ √ √
ICZ √ √ √
VCZ √ √ √ √ √ √
PCZ √
Interacciones a nivel de CYP450
Seguridad
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INTERACCIONES
AZOLES
Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en hongos que en mamíferos)
(-) Metabolismo hepático de otros fármacos ↑ Cp
• Anticoagulantes (acenocumarol, warfarina)• ADTC• Antidiabéticos orales• Terfenadina, astemizol• BZD• Celecoxib
Rifampicina (+) metabolismo FCZ ↓ CpFCZ (25%)
• Ciclosporina• Fenitoína• Losartan• Tacrolimus• Teofilina• Zidovudina
FLUCONAZOL
Seguridad
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
INTERACCIONES
AZOLES
ITRACONAZOL
Numerosas interacciones
(-) Metabolismo hepático de otros fármacos ↑ Cp
• Anticoagulantes (acenocumarol, warfarina)• Cisaprida• Antidiabéticos orales• Terfenadina, astemizol• BZD• Antagonistas del Ca
(+) Metabolismo hepático de rifampicina
Rifampicina, rifabutina, isoniacida, fenitoína, CBZ, FNB, cisaprida…
(+) metabolismo ICZ ↓ CpICZ
Antiácidos, anti-H2, IBP ↓ absorción ICZ (cáps.)
• Ciclosporina• Digoxina• Quinidina• Tacrolimus• IP• Alcaloides de la vinca
Seguridad
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INTERACCIONES
AZOLES
VORICONAZOL
Numerosas interacciones
Efecto de otros fármacos sobre VCZ
Mdto Mecanismo Efecto (Cmax-AUC) Recomendación
Rifampicina (+) CYP450 significativa Contraindicado
Ritonavir (+) CYP450 significativa Contraindicado
CBZ, FB (+) CYP450 significativa Contraindicado
Cimetidina (-) CYP450 moderado No ajuste dosis
Eritromicina (-) CYP450 No significativo No ajuste dosis
Seguridad
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INTERACCIONES
AZOLES
VORICONAZOL
↓½ + TDM
↓⅓ + TDM
Efecto de VCZ sobre otros fármacos (1/2)
Seguridad
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INTERACCIONES
AZOLES
VORICONAZOL Efecto de VCZ sobre otros fármacos (2/2)
Seguridad
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
INTERACCIONES
AZOLES
POSACONAZOL
No interacciona con antiácidos (AlOH/MgOH)
Cimetidina → ↓absorción de PCZ (↓Cmax y AUC 39%) → no asociar
No estudios con otros antiH2 ni con IBP → precaución (evitar)
Sustrato de UDP-glucuroniltransferasa y de glicoproteina-P
→ Precaución con inhibidores (ej. verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina...)
→ Precaución con inductores (ej. rifampicina, rifabutina, FNT, CBZ, FNB...)
No es sustrato de CYP450 no afectado por inhibidores ni inductores
Inhibidor de CYP3A4 ↑Cp de fármacos metabolizados por CYP3A4
Seguridad
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
INTERACCIONES
AZOLES
POSACONAZOL
CsA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp TDM
Tacrolimus ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp TDM
Sirolimus Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis TDM
Benzodiazepinas Monitorizar RAMs BZD y ajustar dosisTerfenadina, astemizol,
pimozida, cisaprida, quinidina
Contraindicados (potencial prolongación intervalo QT)
Alcaloides ergotamínicos Contraindicados (potencial prolongación intervalo QT)Alcaloides de la vinca
(vincristina, vinblastina) Monitorizar neurotoxicidad; considerar ↓ dosis alcaloides
Inhibidores HMG-CoAreductasa
Considerar ↓ dosis estatinas para reducir riesgo de rabdomiolisis
Antagonistas del calcio (diltiazem, verapamilo, nifedipino, nisoldipino)
Monitorizar TA (posible hipotensión) y considerar ↓ dosis
Seguridad
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
Seguridad
¿TDM para antifúngicos?
• Sospecha de incumplimiento• Problemas de absorción (riesgo de ineficacia)• Riesgo de toxicidad• Riesgo de interacciones
Los antifúngicos presentan diferencias farmacológicas importantes
Cual elegir……….. DEPENDE!!
• Tipo de tratamiento (profilaxis, anticipado, empírico, dirigido)• Epidemiología local• Exposición a tratamientos previos con azoles• Situación clínica (sepsis, sepsis grave, shock séptico)• Disfunciones orgánicas (renal, hepática…)• Presencia de neutropenia• Tratamientos concomitantes
Es importante conocer y explotar las características PK/PD de los antifúngicos disponibles en la actualidad para optimizar su utilización
Las propiedades PK de los antifúngicos pueden verse alteradas por multitud de cambios fisiopatológicos seguimiento estrecho
Es recomendable un abordaje multidisciplinar (intensivo, infeccioso, microbiológico y farmacológico) de la infección fúngica
¿Papel de las COMBINACIONES?Farmacología comparada de los antifúngicosE. Monte – Junio 2010
Consideraciones finales
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