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Dr. José Mª Negro AlvarezProfesor Asociado de AlergologíaH. U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España)
MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPOS I y IV
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HipersensibilidadClasificación de Gell y Coombs
Linfocitos sensibilizados
Hipersensibilidadretardada
IV
IgG IgMComplemento
InmunocomlejosAg-Ac
III
IgG IgMComplemento
Citotóxica inmediata
II
IgEHipersensibilidadinmediata
I
MecanismoReacciónTipo
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Hipersensibilidad Tipo I• Mecanismo: liberación de aminas
vasoactivas tras el puenteo por el antígeno de dos moléculas contiguas de IgE situadas en la superficie de mastocitos y basófilos.
• Enfermedades:– Rinitis alérgica.– Asma alérgico.– Reacciones anafilácticas.– Urticaria y/o angioedema alérgicos.
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Alergenos
Submucosa
BB
Sensibilización
CPA
MHC-II TCR
Vía aérea
Th2Th2IL-4
IL-13
MM
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Hipersensibilidad Tipo IFase de re-exposición
1. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento o puenteo de 2 moléculas de IgE en la membrana del mastocito.
2. Se produce la liberación de los mediadores químicos, responsables de la clínica: • Preformados (Histamina, Serotonina, Enzimas,
Citocinas, etc...• Sintetizados de novo, por metabolismo del Ácido
Araquidónico (Leucotrienos A4, B4, C4, D4, E4; Tromboxanos A2, B2; Prostaciclina, Prostaglandinas D2, E2,F2) y PAF.
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Alergenos
Submucosa
Re-exposición
Vía aérea
BB
CPA
MHC-II TCR
Th2Th2IL-4IL-13
Efectosclínicos
inmediatos
Mediadores
HistaminaPGs, LTs,PAF, etc
EfectosclínicostardíosIL-3,5GM-CSF
E
MM
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Hipersensibilidad Tipo IMediadores Preformados Liberados por el Mastocito
• Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación,Aumento permeabilidad vascular
• Triptasa Proteolísis
• Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema
• Citocinas IL1,2,3,4,5,6 Quimiotaxis de Eosinófilos y GM-CSF, TNFα neutrófilos
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Hipersensibilidad Tipo I• Leucotrienos B4 Quimiotaxis del
basófilo
• LeucotrienosC4, D4, E4 Los mismos efectos de la
Histamina pero 1000 veces más potente
• Prostaglandinas D2 Edema y dolor
• PAF Agregación plaquetaria: formación de microtrombos
Mediadores Sintetizados “de nuevo” por el Mastocito
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FcεR1 dimerizado e IgE unido al Alergeno
FcεR1 dimerizado e IgE unido al Alergeno
Región que fija el alergeno
CCLL
CCεε22
α2 α1
α β γ γ
IgE
CCεε33 CCεε44
VVHH VVLL
FcεRI
CCLL
CCεε22
α2α1
α βγ γ
IgE
CCεε33CCεε44
VVHHVVLL
FcεRI
ALERGENO
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YYReceptor de altaafinidad para IgE
(FcεRI)IgE
Antígeno
G?
PTK?
Fosfolipasa C
PIP2
DAG
IP3
PKC inactiva
PKC activaCa++
F o s fol i p
i do
s
Cadena ligera dela miosina-fosfatoGránulo
secretorio
E X O C I T O S I S
HistaminaEnzimas
CitocinasF. quimiotácticos
Ca++Ca++
Calcio-calmodulinakinasa
Cadena ligera dela miosina-fosfato
Fusógenos
Fosfolipasa A2
F o s f a t i d i l c o l i n a ( P C)
Liso-PC
Ácidoaraquidónico
Ciclo-oxigenasa 5-Lipoxigenasa
PGG2PGH2
5-HPETE
LTA4
LTB4
LTC4
Tromboxanos
Prostaciclina
Prostaglandinas
S E C R E C I Ó N
TxA2 PGI2 PGD2PGE2
PGF2α
LTC4 LTD4 LTE4
RETICULOENDOPLASMÁTICO
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Otros mecanismos de liberación de mediadoresAlergeno
Anti-IgE
Anti-idiotipo
IgE entrecruzada
Anti-receptor para Fc
Lectinas
Receptor AnafilotoxinasC3a, C5a
Otras sustancias que liberan Histamina:Sustancia P, VIP, Ionóforos del Calcio, Polimixina, Opiáceos, Contrastes iodados, Somatostatina, Detergentes, Factores físicos,Tubocurarina, Quimiotripsina, Fosfolipasa A2, etc...
MM
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Hipersensibilidad Tipo IV
RESPUESTA INMUNE MEDIADA POR
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS
Dermatitis de contacto (cromo, niquel, neomicina, penicilina, sulfamidas, prometazina, anestésicos locales, etc.).Fotodermatitis (dimetilclortetraciclina. sulfamidas, etc.).Erupciones fijas (pirazolonas, barbitúricos, sulfamidas, tetraciclinas, etc.).
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TCD8+
QUERATINOCITO(célula diana que expresa el antígeno en su superficieen el contexto de las moléculas de clase I y II del MHC)
Ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4+ y CD8+) pueden actuar comocitotóxicos en diferentes afectaciones cutáneas producidas por fármacos
TCD4 +
IL-2
IFN-γ
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T CD4+
J
APOPTOSIS CELULARMEDIADA POR PERFORINA
T CD8+
J
RESPUESTA T CITOTÓXICA
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Pichler WJ. Delayed Drug Hypersensitivity Reactions. Ann Int Med 2003; 139: 8: 683-693
TIPO IV a (TH1)IFNIFNγγ -- monocitomonocito
TIPO IV b (TH2)ILIL--5, IL5, IL--4 4 -- eosineosinóófilofilo
TIPO IV dILIL--8 8 -- PMNPMN
Th1 M
TIPO IV c (CTL)CD 4, CD 8
Th2 Eos
CTL
CTL
PMNCD8
Uniones covalentes y no covalentes
EczemasExantemas
RashS. Lyell
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Para completar conocimientos Para completar conocimientos consultar consultar ““InmunologInmunologíía Ba Báásicasica”” en:en:
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