Insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada: Aspectos
epidemiológicos y fisiopatológicos
Javier Díez Martínez
Insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada: Aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos Dr. Javier Díez Martínez
Conflictos de interés
Ninguno
Insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica avanzada: Aspectos epidemiológicos y fisiopatológicos Dr. Javier Díez Martínez
Prevalencia de ERC en la IC
ICFE reducida
10
20
30
40
0
Paci
ente
s(%
)
MDRD
CKD-EPI
<15 15-29.9 30-44.9 45-59.9 60-89.9 ≥90
FGe (ml/min/1.73m2)
ICFE preservada
10
20
30
40
0
Paci
ente
s(%
)
<15 15-29.9 30-44.9 45-59.9 60-89.9 ≥90
FGe (ml/min/1.73m2)
MDRD
CKD-EPI
(McAlister FA et al, Circ Heart Fail 2012;5:309-314)
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Riesgo de IC en la ERC
(Waheed S et al, Am J Kidney Dis 2012;60:207-216)
FGe (ml/min/1.73 m2)
Riesgo de
insuficiencia cardíaca
(cociente de riesgo)
Albuminuria grado A3
Albuminuria grado A2
Albuminuria grado A1
16
8
4
2
- 1
- 2
-4
15 30 45 60 75 90 105 120
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Impacto de la ERC sobre la severidad de la IC
(House AA et al, Am J Kidney Dis 2018;72:284-295)
IC sin ERC
IC con ERC estadios 1-2
IC con ERC estadio 3
IC con ERC estadio 4
Meses de evolución
Pro
bab
ilid
ad
de
sup
erviv
enci
a1.0
0.8
0.6
0.4
0 6 12 18 24
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Tratamiento de la IC basado en la evidencia en pacientes con ERC avanzada *
Ensayos que
excluyen a
pacientes
con ERCA
Ensayos que
incluyen a
pacientes
con ERCA21%
79%
45
50
55
60
40
Ensayos que
excluyen a
pacientes
con ERCA
(%)
ICFEr ICFEp
65
(Konstantinidis I et al, JAMA Intern Med 2016;176:121-124)
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Coste de la coincidencia de IC y ERC *
Encarecimiento del tratamiento
(%)
+20
+40
+60
+80
+100
0
(Romero-González G et al, Nefrología 2020;40:223-236)(* Estadios 3-5)
ERC ERC +
IC IC
IC +
ERC
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Fisiopatología de la interrelación de la IC y la ERC. Enfoque narrativo
IC
Activación SRAA
Resistencia tubular a los PNs
Hiperactividad del simpático renal
Déficit de factores cardioprotectores
Exceso de factores cardioremodeladores
Inflamación y oxidación
Hipoperfusión arterial /isquemia
Congestión/hipertensión venosa
ERC
(Schefold JC et al, Nat Rev Nephrol 2016;12:610-623.
Damman K et al, Eur Heart J 2015;34:1437-1444.
Metra M et al, Eur Heart J 2012;33:2135-2142)
(Shah SJ et al, Circulation 2016;164:73-90.
Díez J et al, Eur J Heart Fail 2017;19:167-176.
Edmonston D et al, Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:454-467)
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La ERC como una condición pro-fibrótica
______________________________________________________________________
Mecanismos Factores representativos
______________________________________________________________Neuro-hormonal Noradrenalina
Angiotensina II y aldosterona
Inflamatorio Galectina-3
Interleuquinas -1β, -18, -6
Pro-oxidante Anión superóxido
Acido úrico
Endocrino-metabólico Fosfato
Exceso de PTH
Moléculas hiperproducidas en la ERCA Cistatina C
FGF-23
AGEs
Esteroides cardiotónicos endogenos
Inhibidores NO
TMAO
Solutos urémicos retenidos en la ERCA Indoxil sulfato
p-Cresol sulfato
β2-microglobulina
______________________________________________________________________
Mecanismos pro-fibróticos operativos en la ERC
(Romero-González G et al, Nephrol Dial Trasplant 2020, doi: 10.1093/ndt/gfaa284)
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Influencia de la ERC sobre la fibrosis miocárdica en la IC
Límite superior de
la normalidad
en pacientes
con IC sin ERC
Estadios de ERC
1 2 3 4 5
Cuantía de los
depósitos fibrosos(% de volumen miocárdico)
15
12
9
6
0
3
(López B et al, Kidney Int 2008;47(Suppl 111):S19-23)
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Sin ERCA Con ERCA
Patr
on
es m
ole
cula
res
de
fib
rosi
s(%
de
pac
ien
tes)
100
80
60
40
0
20
P<0.05
Colágeno tipo I no muy entrecruzado (no rígido)
Colágeno tipo I muy entrecruzado (rígido)
(Adaptado de López B et al, Hypertension 2009;53:236-242.
López B et al, Hypertension 2012;60:677-683)
30%
51% 49%
70%
Influencia de la ERCA sobre la fibrosis miocárdica en la IC
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Impacto de la fibrosis sobre la rigidez miocárdica en la IC con ERCA *
108642
Constante de rigidez del VI
(mm Hg/mL)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
r = 0.495
P < 0.005
Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)
(López B et al, Hypertension 2009;53:236-242)(* Estadio 4)
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Impacto de la fibrosis sobre la función cardiaca en la IC con ERCA *
Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)
18141062
Coci
ente
E:e
’ p
rom
edio
25
20
15
10
5
r = 0.692
P < 0.001
Cuantía del depósito de colágeno tipo I (%)18141062
Fra
cció
n d
e ey
ecci
ón
(%
)
100
80
60
40
20
r = -0.393
P < 0.001
(* Estadio 4)
(Querejeta R et al, Circulation 2004;110:1263-1268.
Kasner M et al, J Am Coll Cardiol 2011;57:977-985)
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Fisiopatología de la interrelación de la IC y la ERC. Enfoque exploratorio
IC ERC
Mediante estudios “ómicos” identificar los mecanismos moleculares
específicos de los pacientes con IC + ERC, a partir de los cuales
desarrollar un panel de biomarcadores diagnósticos
e identificar nuevas dianas terapéuticas
Estudio “ómico” para la personalización del diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y enfermedad renal crónica
Medicina cardIoreNal pERsonalizada en NaVArra
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Aproximación al diseño del estudio MINERVA. I.
* Fase descubrimiento (N=100-125). Fase validación (N=250-350)
Pacientes
con ERC *
Pacientes con
IC + ERC *
Pacientes
con IC *
Identificación de moléculas
posibles dianas
In vitro: Células cardiacas
In vivo: Pez cebra
Identificación de moléculas
posibles biomarcadores
Desarrollo bioinfórmático
Desarrollo metodológico
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Resultados iniciales del estudio MINERVA. I.
Genes con modificaciones en el DNA
en la IC y en la ERC
40
Pacientes con
IC+ERC
Pacientes
con ERC
Pacientes
con IC
RiñónADHFE1
CEP164
MAML2
CorazónCCL11
HACD1
HLAA
IGHMBP2
NEIL3
SRA1
Corazón & RiñónALMS1
PECAM1
SELP El gen SELP codifica la proteína P-selectina
que funciona como una molécula de adhesión
celular en las células endoteliales activadas
y en las plaquetas activadas
El gen PECAM1 codifica la proteína de
adhesión celular endotelial y plaquetar
(PECAM) [también conocida como CD31]
que funciona como una molécula de adhesión
celular en las células endoteliales activadas,
en las plaquetas activadas y en las células
inmuno-inflamatorias
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Resultados iniciales del estudio MINERVA. II.
MicroRNAs diferencialmente expresados
en la IC y en la ERC
Pacientes con
IC+ERC
17
Pacientes
con ERC
Pacientes
con IC
miR-205-5p
miR-4433b-5p
miR-19b-3p
miR-139-3p
let-7i-3p
miR-203a
miR-93-5p
miR-197-5p
mi-107
miR-3940-3p
R-1226-3p
miR-181a-3p
miR-6786-3p
miR-326
miR-99b-3p
miR-6780a-5p
miR-744-5p
* Senescencia celular, inflamación, remodelado
miR
-181
a-3
p *
(T
MM
S)
IC ERC IC + ERC
P=0.0001
0
12
24
36
48
60
P=0.0001
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Resultados iniciales del estudio MINERVA. III.
Proteínas diferencialmemnte expresadas
en la IC y en la ERC
Pacientes con
IC+ERC
62
Pacientes
con ERC
Pacientes
con IC
0
50
100
150
200
250
300
350
400
PR
CP
CA
1
ICA
M1
CH
L1
TG
FB
I
EN
G
PL
TP
CR
2
FC
GR
3B
CD
H1
CC
L5
CC
L1
4
GN
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CS
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PC
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C1
PR
SS
2
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GR
2A
NR
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TIE
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TH
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4
GP
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3
DE
FA
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CD
59
OS
MR
LIL
RB
2
CC
L1
8
C1Q
TN
F1
AO
C3
IGL
C2
PL
A2G
7
TN
XB
MF
AP
5
C2
IC o ERC
IC + ERC
59 expresadas en exceso
3 expresadas en defecto
<PLTP(metabolismo)
>CD46(inmuno-
inflamación)
>GP1BA(activación
plaquetar)
<CCL5(inmuno-
inflamación)
>SAA4(inmuno-inflamación?
metabolismo?)
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“Impresiones” preliminares del estudio MINERVA
- Molecularmente, la IC+ERC se comporta de forma distinta a como lo hacen la IC aislada y a la ERC aislada
- Se han identificado 119 genes/RNAms/proteínas exclusivamente alteradas en los pacientes con IC+ERC
- Las moléculas más frecuentemente alteradas en la IC+ERC tienen actividad inmuno-inflamatoria y/o fibrótica
- Se prevee una gran diversidad de fenotipos moleculares (gen/RNAm/proteína) en los pacientes con IC+ERC
- Dicha diversidad sólo pude aproximarse empleando la inteligencia artificial (“big data machine learning”)
- El fenotipado molecular resultante identificará subgrupos de pacientes con perfiles clínicos diferenciables
- Dicho fenotipado requerirá protocolizar el diagnóstico y el tratamiento de manera personalizada (“precisión”)
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Consideración emergente
Plataforma de trabajo para
la formación, la asistencia y la investigación
en medicina cardiorenal
La asociación IC+ERC
constituye una necesidad médica no cubierta
que requiere iniciativas institucionales
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Agradecimientos
Programa de ECV
A. González
B. López
S. Ravassa
M.U. Moreno
G. San José
J. Beaumont
M. González
S. Martínez
L. Martínez
A. Igea
J. Orbe
C. Roncal
G. Sáenz de Pipaon
L. Montori
Servicio de Cardiología
M. Basurte
AC. Abecia
V. Arrieta
I. Roy
E. Nasarre
A. Zambrana
Servicio de Nefrología
J. Manrique
MF. Slon
N. Gómez
B. Thomas
Biobanco Navarabiomed
I. Gil
M. Cañas
Departamento de Cardiología
A. Díaz
JJ. Gavira
N. Salterain
Departamento de Nefrología
N. García
J. Lavilla
P.Martín
G. Romero
Departamento de Medicina Interna
Ó. Beloqui
I. Colina
Departamento de Bioquímica Clínica
N. Varo
Departamento de Hematología
F. Prosper
Genómica Avanzada
P. San Martín
A. Vilas
Citometría
B. Paiva
Bioinformática
E. Guruceaga
V. Segura
Biobanco UNAV
MA.Fortuño
Gestión de Proyectos
JM. SáezDepartamento de Genética
JL. Vizmanos
Citometría
D. Alingnani
Departamento de Genética
R. Díez
I. Lamberto
E. Ojer
Servicio de Cardiología
A. Bayés-Genís
J. Lupón
G. Cediel
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