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INFORME
Nº: 16
Principio activo: Clorhidrato Monohidratado de Sibutramina.
Especialidades: Reductil
Fecha de la última revisión: julio 2002
Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró AM, Zapater P.
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
• Reductil
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante (HGUA)
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA.
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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FICHA INFORMATIVA FICHA Nº: 16
SIBUTRAMINA (DCI); Reductil
Ultima Actualización: julio 2001
EFICACIA
La sibutramina logra una disminución significativa del peso o el sobrepeso [3.4 kg (8 semanas), 4- 9 kg (6 meses) y 4.1- 4.8 kg (1año)], formando parte de un programa de control basado en una dieta hipocalórica, incremento del ejercicio físico y cambios educacionales y conductuales. El mantenimiento de la pérdida ponderal (5-8 % del peso basal) es a los 6 meses del inicio del tratamiento significativamente superior a placebo (1-4 %). Se considera necesario realizar estudios que demuestren su eficacia en la reducción y mantenimiento del peso a largo plazo y su influencia en los índices de morbimortalidad asociados.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
Los acontecimientos adversos en los sujetos tratados con sibutramina que aparecieron con una incidencia significativamente mayor frente a placebo, fueron cefalea (30.3%), boca seca (17.2%), anorexia (13%), estreñimiento (11.5%), insomnio (10.7%), mareo (7.0%), nauseas (5.9%), dispepsia (5.0%), taquicardia (2.6%) y vasodilatación (2.4%). Los acontecimientos adversos cardiovasculares (taquicardia, aumento de P.A.) provocaron un 5% de los abandonos, observándose un incremento medio de la TA de 2-3 mmHg y de 3-7 l.p.m. en la FC en reposo. La sibutramina está contraindicada en sujetos con coronariopatía, antecedentes de cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes cerebrovasculares y en especial, en hipertensos no controlados.
COSTE / EFICACIA
No se han realizado estudios de coste/eficacia frente a otras alternativas terapéuticas.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 con factores de riesgo asociados como diabetes tipo 2 o dislipemia) y que presenten dificultad para conseguir o mantener una pérdida de peso >5% del basal en 3 meses con medidas estándar.
APORTACIONES PRINCIPALES
La sibutramina presenta una eficacia moderada a corto y medio plazo, en la reducción del peso en la obesidad o el sobrepeso. La ausencia de estudios a largo plazo que verifiquen el mantenimiento de la pérdida de peso inicial y su influencia en la reducción de la morbimortalidad asociada, junto con la todavía insuficiente información sobre los potenciales efectos adversos plantea dudas sobre el valor real de la la óptima relación beneficio-riesgo del fármaco.
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética La sibutramina (N-1-[1-(4-clorofenil)
ciclobutil]-3-metilbutil-N,N-dimetil-amina) es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de la ciclobutanametanamina. Su mecanismo de acción se ejerce a través de los metabolitos activos primarios (M1) y secundarios (M2), que inhiben a nivel central la recaptación de los neurotransmisores noradrenalina, serotonina y en menor grado, de la dopamina (McNeely W, Goa K, Drugs 1998; 56:1093-1124).
La sibutramina se absorbe bien por vía oral, presentando un intenso metabolismo hepático en primer paso a través del citocromo P4503A4, que da lugar a metabolitos activos desmetilados (M1 y M2) e inactivos (M5 y M6). Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 1,2 h (Tmax), con una vida media de 1,1 h. Sus metabolitos presentan una Tmax de 3 h y vidas medias de 14 y 16 h respectivamente. A dosis repetidas, las concentraciones (M1 y M2) alcanzan el estado de equilibrio en 4 días, con una acumulación cercana al doble de la dosis única. La sibutramina se excreta en un 3 % de forma inalterada y en un 85% en forma de M5, M6 por la orina, siendo M1 y M2 excretados preferentemente con las heces (O´Meara y cols, 2000). La farmacocinética de la sibutramina en obesos es similar a la de los sujetos con peso normal. En cambio en los hepatópatas se produce un incremento de los niveles plasmáticos (Ficha técnica, 2000).
Eficacia La sibutramina logra una disminución
significativa del peso [3.4 kg (8 semanas), 4- 9 kg (6 meses), 4.1- 4.8 kg (1año)], formando parte de un programa integral de dieta hipocalórica, incremento del ejercicio físico y una serie de cambios educacionales y conductuales. La pérdida ponderal (5-8 % del peso basal) es significativamente superior a placebo (1-4 %) a los 6 meses.
Seguridad En un seguimiento de 2068 sujetos
obesos tratados con sibutramina (10, 15 mg/día) frente a 884 que recibieron placebo, durante 12 meses, se vio que los principales efectos adversos que aparecieron en el grupo de la sibutramina (> 10%) fueron boca seca, anorexia, insomnio y estreñimiento. El índice de abandono de 9% (265/ 2952), frente a un 7% (62/884) del grupo placebo. Los eventos adversos más relevantes fueron los cardiovasculares, con un incremento significativo de la TA y la FC (O�Meara S y cols, NICE, 2000) frente a placebo, con un incremento medio de la TA de 1- 3 mm Hg y de
la FC de 4- 5 l.p.m. a dosis de 5- 20 mg/24h de sibutramina. En estudios precomercialización, la tasa total de abandonos, presenta una incidencia similar (0,4%) en ambos grupos debida a HTA (TAS/TAD> 160/95 mm Hg), siendo superior en el grupo con sibutramina la tasa de abandonos por taquicardia (FC> 100 l.p.m.) con un 0.4%, frente al 0.1% del grupo que recibía placebo. Por ello la sibutramina está contraindicada en sujetos con coronariopatía, cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes cerebrovasculares y en especial, en HTA no controladas.
Está contraindicado en mujeres gestantes o en período de lactancia, porque pese a que los estudios realizados en animales no han registrado teratogenia, ni paso a leche materna, no existen datos en humanos (Ficha técnica, 2000). Pauta terapéutica e indicaciones La sibutramina (10- 15 mg/día), se indica en sujetos que presenten obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC≥ 27 kg/m2) asociado a factores de riesgo (diabetes tipo 2 o dislipemia, entre otros) y que presenten dificultad para conseguir o mantener una pérdida de peso >5% del basal en 3 meses con medidas estándar. La seguridad y la eficacia de la sibutramina no se ha establecido en niños o adolescentes y tampoco en el uso durante más de un año. Coste del tratamiento
El coste mensual es de 82,30 � y el de 6 meses de 528,00 � 608,50 �. No existen estudios coste/eficacia comparativos con otros tratamienos antiobesidad. Lugar en la terapéutica
La sibutramina es el primer fármaco de una nueva generación, que ha demostrado presentar una eficacia moderada en la disminución del peso en sujetos obesos o con sobrepeso, en el contexto de una dieta hipocalórica, ejercicio físico y una serie de cambios conductuales. Por su capacidad de producir reacciones adversas, sobre todo a nivel cardiovascular, graves y potencialmente fatales, el clínico debe ser estricto en su prescripción. Además, se han observado casos de elevación de la PA y FC por lo que se debe monitorizar con frecuencia estas variables, especialmente en los primeros meses de inicio del tratamiento con sibutramina. Durante su autorización, la Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos requirió la realización de un ensayo clínico de morbimortalidad cardiovascular, a largo plazo, en pacientes de alto riesgo cardiovascular, que está comenzando (información del laboratorio).
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Informe Nº: 16
Fármaco: SIBUTRAMINA
Denominación química N-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-N,N-dimetil-amina Composición cuantitativa H 9.36% C 72.96% N 5.01% Cl 12.67% Fórmula empírica C17H26ClN Peso molecular 279,85 Código de Abstracts 106650-56-0
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Especialidades comercializadas en España que contienen SIBUTRAMINA:
Clase Código Nombre
ESPEC. 894477 REDUCTIL 10 MG 28 CAPSULAS
ESPEC. 894741 REDUCTIL 15 MG 28 CAPSULAS
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Coste de las especialidades de Sibutramina comercializadas en España:
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta
REDUCTIL 10 MG 28 CAPSULAS ABBOTT 82,30 � 01/04/2001
REDUCTIL 15 MG 28 CAPSULAS ABBOTT 94,65 � 01/04/2001
Dispensación R: RECETA MEDICA
Régimen de aportación EXO: EXCLUIDA OFERTA SEGURIDAD SOCIAL
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
INFORME Y EVALUACIÓN
Indicaciones autorizadas en España:
- Obesidad (IMC igual o > 30 kg/m2 o superior).
- Sobrepeso (IMC igual o >27 kg/m2), con factores de riesgo asociados como diabetes tipo 2o dislipemia
Fuente: ficha técnica del producto
Grupo Terapéutico:
A08AA: Antiobesidad de acción central
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INDICE
ABREVIATURAS ..................................................................................................................... 6
A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 7
CONCEPTOS GENERALES.......................................................................................................................7
CLASIFICACIÓN DEL SOBREPESO/ OBESIDAD ......................................................................................12
FARMACOLOGÍA DE LA SIBUTRAMINA ................................................................................................13
Estructura química. ........................................................................................................ 13
Farmacodinamia ............................................................................................................ 13 Mecanismo de acción............................................................................................................................... 13
Farmacocinética............................................................................................................. 14 Absorción ................................................................................................................................................ 14
Distribución ............................................................................................................................................. 15
Metabolismo y excreción......................................................................................................................... 15
Factores modificadores ............................................................................................................................ 16
B) ESTUDIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD ...................................................................... 17
ESTUDIOS DE EFICACIA CLÍNICA .........................................................................................................17
Tratamiento del sobrepeso/ obesidad ........................................................................... 17 Ensayos clínicos de eficacia de la sibutramina comparada con placebo .................................................. 17
Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad. Ensayos clínicos de eficacia comparada
con placebo .............................................................................................................................................. 21
ESTUDIOS DE SEGURIDAD ...................................................................................................................23
Descripciones generales................................................................................................ 23 Teratogénesis ........................................................................................................................................... 23
Mutagénesis ............................................................................................................................................. 24
Estudios de tolerabilidad.......................................................................................................................... 24
Efectos adversos ...................................................................................................................................... 26
Casos de intoxicación con la sibutramina ................................................................................................ 29
Contraindicaciones, advertencias y precauciones ........................................................ 30 Contraindicaciones .................................................................................................................................. 30
Precauciones ............................................................................................................................................ 31
Interacciones farmacológicas ........................................................................................ 31
C) INDICACIONES CLÍNICAS............................................................................................... 33
INDICACIONES CLÍNICAS. POSOLOGÍA. ...............................................................................................33
D) ESTUDIOS DE FARMACOECONOMÍA ........................................................................... 34
D) DISCUSIÓN....................................................................................................................... 35
E) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 35
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 36
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Abreviaturas
Alt: Alteración
Diabetes mellitus tipo 2: Diabetes Mellitus No Insulino
Dependiente
HTA: Hipertensión Arterial
HTP: Hipertensión Pulmonar
FC: Frecuencia Cardíaca
FDA: Food and Drug Administration
HDL: High Density Lipoprotein
HDL-C: High Density Lipoprotein Cholesterol
IAM: Infarto Agudo de Miocardio
ICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva
IMAO: Inhibidor de la Monoamino Amino Oxidasa
IMC: Indice de Masa Corporal
ISRS: Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina
ITU: Infección del Tracto Urinario
LDL: Low Density Lipoprotein
NHS: National Health Service
OMS: Organización Mundial de la Salud
TA: Presión Arterial
TAS: Presión Arterial Sistólica
TAD: Presión Arterial Diastólica
QALY: Quality Adjusted Life Year
RA: Reacción Adversa
Sd: Síndrome
SNA: Sistema Nervioso Autónomo
SNC: Sistema Nervioso Central
Vs: Versus
Tto: Tratamiento
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A) Introducción
Conceptos generales
En los últimos años la obesidad se ha convertido en un problema relevante
de salud pública, por ser una patología emergente, con un claro impacto social, que
influye directamente sobre el bienestar personal, asociando unos elevados índices
de morbimortalidad, sobre todo cardiovascular. Su etiología sigue sin estar clara,
considerándose que con frecuencia de diversos factores genéticos, endocrinos y
psicológicos que entre otros, propician su aparición cuando la ingesta calórica del
indivíduo supera el gasto energético diario. Uno de los aspectos más preocupantes
de la obesidad, es el alto número de procesos concomitantes que suele asociar
(Tabla1) como HTA, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemi, hipercolesterolemia y
diversa patología coronaria, cerebrovascular, respiratoria y oncológica (neoplasias
de endometrio, mama, próstata y colon) (McTigue y cols, 2002). Se conoce que en
el caso de la diabetes mellitus tipo 2, un buen control glucémico que incluye la
normalización ponderal, reduciría hasta en un 21% el riesgo de posibles
complicaciones (37% microvasculares y 14% IAM) (Gokcel y cols, 2001).
Tabla1. Incremento de riesgo de aparición de patología asociada a la obesidad.
↑Riesgo Patología asociada a la obesidad
↑90% Cálculos biliares
↑70% Hipertensión arterial
↑40% Cardiopatía: hipertrofia ventricular
izquierda (Kuperstein, 2001)
↑20%, Diabetes mellitus (Mokdad y cols, 2001).
Todo esto se acompaña de la estigmatización y discriminación social a la que
el sujeto obeso se ve sometido, sobre todo porque durante años se consideró que la
obesidad era un problema exclusivamente desadaptativo y su tratamiento estaba
basado en medidas dietéticas y conductuales a corto plazo poco eficaces, que se
sustentaban en una serie de fármacos (como las anfetaminas y sus derivados), que
poseían aparte de una alta capacidad de abuso, un pésimo cociente
beneficio/riesgo. Esta situación se mantuvo hasta el inicio de los años 90, momento
en que se empezó a considerar la obesidad como una enfermedad crónica y la
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terapéutica incorporó nuevos fármacos en un principio más eficaces
(dexfenfluramina (Dipondal), fenfluramina (Ponderal) y su combinación (Fen-
phen) o la fentermina) (Tabla 2). Se han realizado estudios comparativos entre
sibutramina (10 mg/24h) y dexfenfluramina (30 mg/24h) en los que tras 12 semanas
de tratamiento los sujetos que recibían sibutramina presentaban una pérdida media
de peso significativamente mayor que los del grupo tratado con dexfenfluramina (4,5
kg (46%) vs. 3,2 kg (34%), p<0.05) (Hanotin y cols; 1998). En un principio estos
fármacos fueron muy utilizados hasta que se les empezó a relacionar con una serie
de reacciones adversas graves, sobre todo a nivel cardiovascular (valvulopatías
cardíacas e hipertensión pulmonar con un riesgo 6,3 veces superior a los pacientes
no tratados) (Connolty y cols, 1997;ICF, 1997) de mecanismo desconocido pero
similar al de la vasoconstricción por hipoxia (Weir y cols, 1996), por lo que fueron
finalmente retirados del mercado.
Actualmente como fármacos antiobesidad, aparte de la sibutramina, también
se dispone del orlistat (Xenical) de los laboratorios Roche (Glazer, 2001), desde
1998 en el Reino Unido y desde abril 1999 en EEUU (Tabla 2). El orlistat inhibe las
lipasas (gástircas y pancreáticas) y la hidrólisis de los triglicéridos, por lo que
disminuye la absorción intestinal de los ácidos grasos libres. Las indicaciones son
similares a las de la sibutramina y está contraindicado en sujetos con Sd de
malabsorción, colestasis o embarazo y lactancia. Los efectos adversos más
frecuentes son diarrea, urgencia fecal, flatulencia, menor frecuencia de defecación,
dolor abdominal y rectal, cefalea, irregularidad menstrual, ansiedad y fatiga.
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Tabla 2: Diferencias farmacológicas con otros fármacos antiobesidad. Sibutramina Dexfenfluramina Orlistat
Mecanismo de
acción
Inhibe recaptación de --
serotonina
-noradrenalina
-dopamina (dudosa)
Agente liberador de
serotonina
Inhibe las lipasas
gástricas/ pancreáticas y
la hidrólisis de los
triglicéridos
Metabolitos
activos
Metabolitos M1 y M2 Dexnorfenfluramina --
Efectos adversos Boca seca, cefalea,
estreñimiento e insomio
Boca seca, cefalea,
diarrea, insominio,
depresión, debilidad
Diarrea, urgencia fecal,
flatulencia, dolor
abdomen/rectal y cefalea
Complicaciones Cardiovasculares Hipertensión pulmonar,
valvulopatía cardíaca
No referidas
Realmente los fármacos antiobesidad que han ido apareciendo han sido
numerosos y como se ha explicado anteriormente, muchos de ellos debieron ser
retirados del mercado (Tabla 3) por lo que actualmente, a pesar del amplio número
de ensayos clínicos realizados para el desarrollo de nuevas terapias, los fármacos
que han superado una fase III siguen siendo escasos y de eficacia moderada (Patel
y McGuire, 2001). Entre los fármacos de nueva generación está la sibutramina
(Reductil), comercializada por los laboratorios Abbott y aprobada por la FDA en
noviembre de 1997 y por la EMEA en marzo de 2001, siendo la fecha efectiva de
comercialización en España el 7 de Mayo de 2001.
Originariamente fue investigada como un antidepresivo, inhibidor de la
recaptación de serotonina y noradrenalina. Pero se evidenció que, pese a ser
ineficaz para ese efecto, los sujetos tratados perdían peso sin proponérselo, por lo
que se reorientó su utilidad como fármaco antiobesidad. Su mecanismo de acción
central, implica a neurotransmisores monoamínicos que controlan la sensación de
apetito y la saciedad y su indicación es efectiva si forma parte de un programa
estándar de control integral del peso. En estas condiciones, se han encontrado
reducciones de peso significativas de hasta un 8% del inicial, manteniéndose a los
6- 12 meses del inicio del tratamiento (Jones y cols,1995).
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Tabla 3. Fármacos antiobesidad que han sido utilizados en nuestro país.
Fármaco
Especialidad (Laboratorio)
Dosis
diaria total
Envase. Precio (�).
Coste (�) Tto/día
Anfepramona
Delgamer (Marion merrell)
75 mg
Comp 75 mg (env 15 o 30).
*
Anfetamina
Centramina (Miquel otsuka)
10 mg
Comp 10 mg (env 10 o 20).
*
Benfluorex
Modulator (Servier)
150 mg
Comp150 mg (env 60)
0.082
Clobenzorex
Finedal (Llorente)
30 mg
Comp 300 mg (env 30)
0,38
Dexfenfluramina
Dipontal (Servier)
15 mg
Comp 15 mg (env 60)
*
Fenfluramina
Danval (servier)
20 mg
Comp 20 mg (env 25) Grageas 60 mg (env 30)
*
Fenproporex
Antiobes retard (Novartis ) Dicel (Ipsen pharma) Falagal (Nattermann) Grasmin (Almirall prodesfarma) Tegisec (Roussel iberica)
20 mg 10 mg 25 mg 10 mg
10 mg
Comp 20 mg (env 30) Grageas 10 mg (env 20) Comp 25 mg (env 20) Comp 10 mg (env 30) Comp 10 mg (env 30)
Orlistat
Xenical (Roche Farma)
120 mg
Comp 120 mg (env 84)
3.3
Sibutramina
Reductil (Abbott)
10- 15 mg
Comp 10 mg (env 28) Comp 15 mg (env 28)
2.9 3.3
* Productos retirados del mercado farmacéutico por diversos motivos. Los precios considerados son los de especialidades de
referencia de los productos. La dosis elegida es la habitual en el adulto. Existen otras preparaciones de cada uno de los
fármacos que pueden tener distintos precios (PVP IVA incluido): http://www.cof.es/bot/farma.htm
El objetivo final es conseguir reducir la morbimortalidad asociada a la
obesidad, que parece estabilizarse cuando el IMC<30 kg/cm2. En un estudio de
seguimiento, Manson y cols (1995) atribuyeron un riesgo relativo de morbimortalidad
relacionado con el valor del IMC. Controlaron durante 16 años a 115.195 mujeres
obesas sin complicaciones, de edades entre 30 y 55 años. En total documentaron
4726 casos de fallecimientos, de los que 881 sucedieron por problemas
cardiovasculares, 2586 oncológicos, y 1259 a otras causas. El riesgo relativo
asignado osciló entre 1.0 (IMC< 19.0) 2.2, (IMC ≥ 32.0) (p < 0.001). La finalidad del
tratamiento del sobrepeso y la obesidad, aparte de conseguir una pérdida moderada
de peso, 5-10% del peso inicial, es la de mantenerla a largo plazo evitando lo que
los anglosajones denominan, el yo-yo dieting (Lee y cols, 1992; Jeffery 1996), una
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situación en donde la alternancia de etapas de sobrepeso con otras de
normalización ponderal, puede presuponer un riesgo adicional de morbimortalidad.
Epidemiología del sobrepeso/ obesidad
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha calificado a la obesidad como
"epidemia del siglo XXI", existiendo países como los EEUU en donde se ha
convertido en un gran problema sociosanitario. Desde hace unos años, en ese país
se están realizando múltiples análisis epidemiológicos, para intentar entender su
instauración y desarrollo en los que se ha observado la clara influencia de factores
epidemiológicos. Uno de ellos fue el estudio de cohorte realizado durante los años
1981- 1998 en el que se recogieron medidas antropométricas a una muestra de
9.179 norteamericanos(McTigue y cols, 2002), observándose que del grupo de 35-
37 años de edad, el 26% de los hombres y el 28% de las mujeres eran obesos,
siendo la raza o la etnia uno de los predictores significativos de obesidad, marcando
un inicio 2,1 veces más rápido en las mujeres negras y 1,5 veces más rápida en
hispanas. En el sexo masculino fue diferente, desarrollándose más rápidamente en
los hispanos y variando en función de la edad de inicio en el resto. Otra encuesta
realizada a 679 individuos de los que un 77.4% (526/679) padecían sobrepeso,
revelaba que hasta un 21% (110/526) considera su peso normal, al igual que un
25% (4/ 37) de los médicos encuestados, que no eran capaces de identificar los
problemas de sobrepeso en sus pacientes (Caccamese y cols, 2002).
Uno de los aspectos más preocupantes, en la evolución de la prevalencia de
la obesidad/sobrepeso, es que se ha observado un importante incremento entre
menores de edad. Se realizó un análisis de los datos de más de 8.000 niños de 4 a
12 años (1986- 1998), observándose que la presencia de obesidad era
inversamente proporcional al estatus socioeconómico, con una influencia de la
etnia. Alrededor del 22% de los niños negros e hispanos presentan sobrepeso
(incremento del 120%), frente al 12% de los blancos,(ascenso del 50%). Los datos
muestran que en EEUU más del 25% de los niños y adolescentes padecían
sobrepeso en 1994, cuando en 1974 era de un 15%.
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B: Bélgica, DK: Dinamarca, D: Alemania; EL:Grecia, E: España, F: Francia, IRL: Irlanda, I: Italia L:
Luxemburgo, NL: Paises Bajos, A: Austria, P: Portugal, FIND: Finlandia, S. Suiza, UK: Reino Unido
En nuestro medio la prevalencia de la obesidad, pese a que es menor, no es
desdeñable. Según los datos de la Oficina Europea de Estadística (EUROSTAT),
España, registra las tasas de sobrepeso más elevadas de la UE (Tabla 4). Los
datos aportados por la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO)
(Aranceta y cols, 2001), junto con la Sociedad Española de Endocrinología y
Nutrición (SEEN), son de una prevalencia en el 14,5% de la población, cuando en
1987 era de un 7,7%. Afectando al 53,5% de la población entre 25 y 60 años (sector
que abarca el 13,4% de los ciudadanos) y al 5% de los niños. Se señala que
Andalucía, Canarias y la Comunidad Valenciana son las áreas de mayor prevalencia
de obesidad, problema que en el 98% se atribuye a una vida sedentaria, y a la
práctica de malos hábitos dietéticos, como el consumo de alimentos hipercalóricos.
Tabla 4. Distribución de IMC por sexo en el año 1996 (Eurobarometer, 1996):
Clasificación del sobrepeso/ obesidad
Entre las diversas clasificaciones más utilizadas se encuentran las basadas
en el Indice de masa corporal (IMC= peso /altura2) y en la distribución de la grasa
corporal. A la primera, la OMS le asigna un riesgo basado en la aparición de
patología concomitante (Tabla 5).
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Tabla 5. Clasificaciones de la obesidad (O´Meara y cols, 2000): Tipo de obesidad Según IMC (kg/m2*) Riesgo de
comorbilidad - <18.5 Bajo peso - I: general (uniforme) 18.5- 24.9 0. normal Bajo II: androide (superior) 25-29.9 1:sobrepeso Promedio III: visceral (abdominal) ≥30 2: obesidad Incremento medio IV:ginecoide (gluteo-femoral) 30.0-34.9 Clase I Moderado 35.0-39.9 Clase II Severo ≥ 40 Clase III: mórbida Muy severo
* De acuerdo con la clasificación propuesta por la OMS
Farmacología de la sibutramina
Estructura química.
La sibutramina (clorhidrato de sibutramina monohidratado) es una mezcla
racémica de los enantiómeros (+) y (-) de la ciclobutanametanamina
correspondiendo químicamente a la 1-1-(4-clorofenil)ciclobutil-3-metilbutil-N,N-
dimetil-amina (Figura 1). Su composición cuantitativa es H 9.36% C 72.96% N
5.01% Cl 12.67%, contando con un peso molecular de 334,33. Presenta una
solubilidad de 2.5 mg/ml a un pH de 5.2.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
Se basa en la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores
monoamínicos del SNC (noradrenalina, serotonina y en menor medida de la
dopamina) que intervienen en la regulación de la ingesta de alimentos (Figura 2),
tanto en modelos animales como humanos, en los que disminuye la cantidad y la
duración de éstas. También se postula la posible influencia sobre la producción de
calor corporal (termogénesis), estudiado en ratas a dosis de 10 mg/día (McNeely y
Goa, 1998), ya que es una vía que aumenta el gasto energético y facilita la pérdida
de peso. Este proceso puede estar mediado por vía central, a través del sistema
nervioso simpático, o periférica, con la activación de receptores adrenérgicos beta 3.
La acción directa de la sibutramina se ejerce a través de sus metabolitos
amínicos primarios y secundarios (M1 y M2) que presentan una potencia unas 100
veces mayor que la de la propia sibutramina, al inhibir la recaptación de
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noradrenalina y serotonina, y, en menor medida de la dopamina (este último
discutido por algunos autores) (Figura 2). Muestras plasmáticas obtenidas de
voluntarios tratados con sibutramina produjeron una inhibición significativa de la
recaptación de noradrenalina (73%) y serotonina (54%), sin inhibición significativa
de la recaptación de dopamina (16%) (Mc Neely y Goa, 1998; www.cof.es).
Figura 2. Inhibición de la recaptación de neurotransmisores en la sinapsis neuronal:
La sibutramina no parece presentar acción anticolinérgica o
antihistaminérgica. En diversos estudios tampoco parece que libere monoaminas, ni
inhiba a la monoamino-oxidasa (IMAO), in vitro o in vivo. Por otra parte, la
sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no muestran afinidad por receptores de
neurotransmisores, entre ellos los serotoninérgicos (5-HT1 [5-HT1A, 5-HT1B], 5-
HT2-A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2, β3, α1, α2), dopaminérgicos (de tipo D1 y de
tipo D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos y de NMDA, por lo
que se le atribuye una acción selectiva.
Farmacocinética
Absorción
La sibutramina se absorbe bien por la vía más común de administración, la
oral, absorbiéndose cerca de un 77% de la dosis administrada, que sufre un intenso
metabolismo de primer paso hepático. Alcanza unos niveles plasmáticos máximos
(Tmax) a las 1,2 horas siendo su vida media de eliminación de 1,1 horas (dosis
única de 20 mg vo). Los metabolitos con actividad farmacológica (M1 y M2) tienen
una Tmax de 3 horas y vidas medias de 14 y 16 horas respectivamente, siguiendo
una relación lineal con la dosis de sibutramina administrada. La relación de las
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
15
concentraciones (M2:M1) es aproximadamente de 2:1 para dosis de sibutramina en
el rango de 10 y 30 mg. Cuando se administran dosis repetidas, las concentraciones
en situación de equilibrio de M1 y M2, se alcanzan en 4 días, con una acumulación
de aproximadamente el doble que con la dosis única (O´Meara y cols, 2000).
Distribución
Se han realizado diversos estudios en animales que indican la presencia de
una rápida y extensa distribución a los tejidos tras la ingesta del fármaco. In vitro se
ha calculado que el grado de unión a las proteínas plasmáticas de la sibutramina,
M1 y M2 es del 94 %, 94 % y 94% respectivamente (Tabla 6). Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos de los metabolitos M1 y M2 tras la administración de 15 mg de
sibutramina a 30 pacientes pertenecientes a dos grupos poblacionales (obesos o hepatópatas) y de
la administración de 10mg, 20mg a voluntarios sanos:
Parámetros M1 M2
Sujetos Voluntarios sanos (n=20)
Obeso (n=18)
Hepatópata (n=12)
Voluntarios sanos (n=20)
Obeso (n=18)
Hepatópata (n=12)
Cmax (ng/ml) 2.2, 5.1 4.0 ± 0.42 2.2± 0.36 5.3, 10.2 6.4 ± 0.28 4.3 ± 0.37
t max (h) 3.5, 3.4 3.6 ± 0.28 3.3 ± 0.33 3.2, 3.5 3.5 ± 0.17 3.8 ± 0.34
AUC (ng/ml)*
27.6, 65.7 25.5 ± 0.63 18.7 ± 0.65 83.0, 175.0 92.1 ± 0.26 90.5 ± 0.27
t1/2 (h) 14.1, 14.3 --- --- 13.8, 15.0 17.2± 0.58 22.7 ± 0.30 Los valores son medias y se disponde de la información de ± DS en algunos grupos (McNeely y Goa,1998).
Metabolismo y excreción
La sibutramina se metaboliza principalmente en el hígado por el
citocromo P4503A4, a los metabolitos desmetilados (M1 y M2) con actividad
farmacológica. Estos metabolitos son mayoritariamente hidroxilados y conjugados a
M5 y M6 (metabolitos sin actividad farmacológica). Aproximadamente el 85% (rango
68-95%) se excreta con la orina en forma de M5, M6 y sibutramina inalterada (3%).
En cambio M1 y M2 se excretan preferentemente con las heces a través del
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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metabolismo hepático. Entre los efectos indeseados se incluye la posibilidad de
interacciones a través del sistema citocromo p450 y su isoenzima CYP3A4.
Factores modificadores
La obesidad no varía la farmacocinética de la sibutramina, pero la presencia de
hepatopatía de grado moderado podría modificar levemente los parámetros
farmacocinéticos. En el estudio en el que se administra 15 mg de sibutramina a
dosis única a 12 voluntarios hepatópatas (Child 5-9) frente a 20 voluntarios sanos
(dosis de 10 y 20mg de sibutramina), se observaron que los voluntarios sanos
presentaban valores del AUC (M1, M2) más elevados. Pese a que estos datos no
presentaron una relevancia clínica, se contraindica la administración de sibutramina
en pacientes con hepatopatías severas (McNeely y Goa,1998).
En los sujetos con insuficiencia renal no se afectó la biodisponibilidad
combinada de los metabolitos activos M1y M2. En un estudio de dosis única en
grupos paralelos, tres grupos de seis voluntarios con distinto grado de función renal
(función renal normal [ClCR 80ml/min], insuficiencia renal moderada [ClCR
30-60ml/min] e insuficiencia renal grave [ClCR 30ml/min] recibieron una dosis única
de 15mg de sibutramina. La biodisponibilidad combinada de los dos metabolitos
farmacológicamente activos M1 y M2 estuvo en el 20% en los sujetos normales y
las diferencias no fueron estadísticamente significativas; en cambio, como era de
prever, la eliminación de los metabolitos conjugados inactivos M5 y M6 aumentó con
el agravamiento de la insuficiencia renal (información del laboratorio Abbott).
También se observó la influencia de la ingesta simultánea de la sibutramina
con la comida que no se vió afectada globalmente, se apreció un retraso (de unas 3
horas) en la velocidad de absorción del fármaco. En un estudio, 20 individuos sanos
recibieron 20 mg de sibutramina en ayunas o junto con la comida. Los valores de
Cmax y Tmax tendieron a ser menores en la ingesta simultánea, pese a lo cual los
valores de la AUC no fueron significativamente diferentes (Ficha técnica, 2000;
FDA, 2000). Se estudió si existían diferencias significativas entre ancianos y jóvenes
en la farmacocinética. En un estudio en el que se administró 15 mg de sibutramina a
12 voluntarios sanos con una edad media de 24 años frente a 12 con una edad
media de 70 años, sólo se apreciaron diferencias menores en los metabolitos
inactivos M5 y M6, sin relevancia clínica (Ficha técnica, 2000).
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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B) Estudios de eficacia y seguridad
Estudios de eficacia clínica
Tratamiento del sobrepeso/ obesidad
La sibutramina forma parte de la batería farmacológica utilizada para el
control del peso. La mayor parte de los estudios existentes evidencian un descenso
significativo de las variables principales (descenso de peso) y secundarias (control
de la comorbilidad) en la administración de sibutramina frente a placebo. Pero en
ellos también se observó una rápida recuperación del peso perdido de forma
progresiva al poco de abandonar el tratamiento, sobre todo a partir del tercer mes.
Por lo que se precisan más estudios, sobre todo a largo plazo, que es cuando la
reducción de peso es beneficiosa, o en grupos de menor edad que es donde se ha
apreciado el mayor ascenso en la prevalencia de la obesidad.
Ensayos clínicos de eficacia de la sibutramina comparada con placebo
El Sistema Nacional de Salud británico (O´Meara y cols, 2000) hace
referencia a un total de 16 ensayos clínicos controlados con placebo con más de
5000 pacientes obesas tratadas. Los pacientes mayoritariamente eran mujeres
(78%) caucásicas (94%), a las que se les administraba sibutramina en un intervalo
de dosis entre 5-30 mg/día, (rango de mayor efectividad entre 10- 15 mg/día). La
media de la pérdida ponderal fue de unos 3 kg (8 semanas) y entre 4 y 9 kg (24
semanas), manteniendo la proporción entre 4- 5 kg al año. El mantenimiento de la
pérdida de peso fue mayor en el grupo de la sibutramina que en el grupo placebo,
sin diferencias significativas en la raza o el sexo. Al revisar los estudios realizados
con la sibutramina deben tenerse en cuenta una serie de limitaciones como que la
mayor parte de los pacientes obesos seleccionados, padecían en mayor medida
una obesidad de grado I moderado (IMC entre 30.0- 34.9 kg/m2) y en menor
proporción de grado II severo (IMC entre 35.0-39.9 kg/m2) estando excluídos, en la
mayor parte de los estudios revisados, los sujetos con diabetes mellitus y/o
hipertensión, unas patologías que se suelen analizar de forma independiente en los
estudios de obesidad.
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
18
En un estudio controlado sobre un total de 605 adultos obesos que recibieron
sibutramina a dosis de 10 mg/día vía oral durante 6 meses, de los que 467/605
perdieron un 5% de su peso inicial, tras lo que fueron aleatorizados para seguir un
tratamiento de continuación con sibutramina o placebo durante 18 meses. Aunque
la mayor parte de obesos recuperó parte del peso perdido en ambos grupos, los
autores exponen que hasta un 25% de los tratados con sibutramina mantuvieron la
pérdida significativa durante los 2 años siguientes. En algunos pacientes (52%) se
requirió incrementar la sibutramina a 20 mg/día. Un 5% abandonaron el estudio por
los efectos adversos (James y cols, 2000). En otro estudio (Simth y cols, 2001) en el
que se realizó un seguimiento a 12 meses de 485 pacientes con obesidad,
encontrándose diferencias significativas en la pérdida ponderal con sibutramina a
dosis de 10 y 15 mg/día frente a placebo (p<0.001), presentando a esas dosis un
buen perfil de seguridad y tolerancia. En otro estudio (Lean, 1997) controlado se vio
que la pérdida de peso con sibutramina fue de 3-5 kg mayor que con placebo a las
24 semanas, manteniéndose a las 52 semanas con dosis de 10 y 15 mg. A los 6
meses un 69% de pacientes tratados con dosis de 15 mg mantuvieron un 5% de
pérdida. Comparado con dexfenfluramina, a las 12 semanas la pérdida fue mayor
(4.5 kg vs 3.2 kg).
Como se ha citado con anterioridad, no existen estudios que asocien esa
pérdida ponderal, mayor en los sujetos obesos que son tratados con sibutramina
frente a placebo, a una reducción significativa de la morbimortalidad asociada a la
obesidad. Además, autores como McNelly y Goa (1998), observaron una rápida
recuperación ponderal tras el abandono del tratamiento con sibutramina,
administrado durante un largo período de tiempo y en algunos casos, en mayor
proporción que los pacientes que recibían placebo (Anónimo, 2001).
A continuación se presentan los estudios publicados sobre la eficacia de la
sibutramina más relevantes (Tabla 7), haciendo referencia a la pérdida ponderal
como indicador principal de su eficacia clínica y ampliando la información de parte
de ellos (Tabla 8) con más datos acerca de las características de la población a
estudio, de las medidas dietéticas y de los abandonos del estudio.
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
19
Tabla 7: Ensayos clínicos comparados con placebo (McNeely y Goa, 1998; NICE, 2001; O´Meara y
cols, 2000):
Estudio Tto N Duración Pérdida peso Kg (%) Comentarios Apfelbaum y cols, 1994 S10
P 60 48
4 sem 6.1 (6.4%)* +0.2 (0.2%)*
*p<0.05
Hansen y cols, 1999 S15 P
14 18
8 sem 2.6** +0.4
Incremento FC* y TAD**. 2 abandonos (cefalea, resfriado)
Seagle y cols, 1998 S10 S30 P
16 16 17
8 sem 7.5 [93%, 28%]* 7.1 [80%, 33%]* 3.3 [27%, 0%]
Anorexia, nausea, rinitis excitación, vértido, boca seca, insomnio,
Weintraub y cols, 1991 S5 S20 P
19 21 20
8 sem 2.9*(3.0 %)* 5.0 (5.1 %)*� 1.4 (1.3 %)
� p<0.05 vs S5
Smith y cols, 2001 S10 S15 P
161 161 163
12 sem 4.4* [39%]** 6.2 [57%]** 1.6 [20%]
Drouin y cols, 1994 S5 S10 S15 P
56 59 62 59
12 sem 2.4 5.1** 4.9 ** 1.4
Finer y cols, 2000 S15 P
44 47
12 sem 2.4 (19%)** 0.1 (0%)
Sujetos diabetes tipo 2 Incremento FC*
Walsh y cols, 1999 S15 P
10 9
12 sem 14.2* 6.3
*p=0.04
Jones y cols, 1994 S1 S10 S20 P
99 12 sem 4.1 (4.7 %) 6.9 (8.1 %)** 7.6 (9.4 %)** 3.5 (4.3 %)
Bray y cols, 1996 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P
149 151 150 152 146 151 148
6 meses 6.4 (6.6 %)� 6.9 (6.4 %)� 7.3 (7.7 %)$ 7.6 (7.3 %)�$ 9.3 (9.4 %)�$ 12.2 (12.2 %)$
0.24 (0.17 %)
Kaiser y cols, 1994 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P
1047 6 meses 1.8 3.1* 4.4 * 5.5 * 5.8 * 6.5 * 0.9
*p<0.05
Fanghael y cols, 2000 S10 P
55 54
6 meses 8.61 [85%, 45%]* 4.03 [48%, 9%]
*p<0.05. 2S y 1P abandono por RA
Apfelbaum y cols, 1999 S10 P
78 82
1 año 5.2 [86%, 54%]* +0.5 [55%, 23%]
Mantiene el ↓25% peso: 96%S vs 83%P**
[>5, 10% del peso basal]; P: placebo, S: sibutramina; p< 0.01; **p<0.001 vs P � p< o igual 0.001 vs basal; $p <o igual 0.001vs P
y basal
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
20
Tabla 8: Ensayos clínicos comparados con placebo (O´Meara y cols, 2000):
Estudio Pauta Tto
N Edad media
Obesidad media Kg (IMC:kg/m2)
Tto higiénico -dietético
Nº de abandonos general
Hansen y cols, 1999 S15 P
14 18
40.4 36.9
98.0 (33.6) 103.4 (34.3)
NO 6/32 (18.7%): 2/6 AE (migraña, resfriado)
Seagle y cols, 1998 S10 S30 P
16 16 17
34.2 34.6 34.5
88.3 (32.7) 89.5 (33.1) 86.7 (33.1)
Dieta: 1200kcal/día Ejercicio: general
5/49 (10%)
Weintraub y cols, 1991 S5 S20 P
19 21 20
47.6 45.4 46.6
*
Dieta: 22-25 kcal/kg/día Ejercicio: general
1/19(5.2%) :1/1AE 3/21(14.2%): 3/3AE 1/20 (5.0%): 1/1 AE
Smith y cols, 2001 S10 S15 P
161 161 163
* IMC: entre 27-44
Dieta hipocalórica
79/161(49.0%):18/79 AE 67/161 (41.6%):20/67 AE83/163 (50.9%):24/83 AEAnálisis ITT
Finer y cols, 2000 S15 P
44 47
53.7 54.1
84.6 (30.6) 82.5 (31.0)
Dieta: para DM, déficit energético 500kcal/día
4/44 (9.0%): 2/4 AE 4/47 (8.5%): 3/4AE
Walsh y cols, 1999 S15 P
10 9
48.3 44.1
93.9 (34.4) 85.2 (34.5)
Dieta: déficit energético 600kcal/día
Todos completaron el estudio, no AE significativos
Bray y cols, 1996 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P
149 151 150 152 146 151 148
44.5 43.4 43.3 44.2 42.9 43.4 43.7
94.6 (34.0) 95.7 (34.8) 94.0 (34.2) 93.7 (34.3) 96.1 (34.6) 95.8 (34.9) 97.1 (34.9)
Dieta: 1200-1300 kcal/día. Ejercicio: caminar20-30 min/día.
54/149 (36%) 44/151 (29%) 51/150 (34%) 54/152 (36%) 50/146 (33%) 50/151 (35%) 61/148 (41%)
Fanghael y cols, 2000 S10 P
55 54
38.09 39.48
87.53 (36.1) 86.41 (35.5)
Dieta hipocalórica
15/55 (19%): 1/15 AE 10/45 (22%): 2/10 AE Análisis ITT
Apfelbaum y cols, 1999 S10 P
78 82
36.3 39.1
103.4 (35.1) 105.1(35.9)
Dieta hipocalórica
28/82 (34.1%): 5/28 AE 33/78 (42.3%):2/33AE Análisis ITT
P: placebo, S: sibutramina, AE: efecto adverso, ITT: intención de tratar
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
21
Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad. Ensayos clínicos de eficacia comparada con placebo
Se considera que el control de la obesidad con el descenso de peso
correspondiente, reporta un beneficio secundario mejorando parámetros que suelen
coexistir con esta patología, como la dislipemia, diabetes mellitus tipo 2 y la HTA
(Tabla 9). En algunos estudios de eficacia estos parámetros de comorbilidad.
Tabla 9. Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad (Mc Nelly y Goa, 1998).
Patología Estudios N Dosis (mg/d) Pérdida peso (Kg)
DM tipo 2 Serano-Ríos, 2002 Finner y cols, 2000 Fujioka y cols, 2000 Griffiths y cols, 1995 Vargas y cols, 1994
134 91 165 91 18
S15 P S15 P S5-20 P S15 P S30-20 P
4.5** 0.5 2.4** 0.1 4.3* 0.3 2.4** 0.1 2.7b 0.5b
Dislipemia
Anon 78 84
S10 P
9.2** 6.3
Hipertensión Sramek y cols, 2002 McMahon y cols,2002 McMahon y cols,2000 Hazenberg y cols, 2000 Hazenberg y cols, 1996
110 220 224 127 54 59
S20 P S20 P S P S10 P S10 P
4.5** 0.3 4.5** 0.4 13.4%$ 4.3%$ 4.7** 2.3 4.4* 2.2
p< 0.01; **p<0.001 vs P, $ %pacientes con pérdida >10% del peso basal
a:S30por 5 días y S20 durante 11 sem, b: sin dieta
Hiperglucemia. Diabetes mellitus. Los pacientes obesos con DM tipo 2, suelen tratados exclusivamente con
medidas dietéticas y antidiabéticos orales (Fujioka y cols, 2000), suelen estar mal
controlados. En los siguientes estudios, además de realizarse un seguimiento
ponderal, se registra las cifras de las glucemias y el descenso de la hemoglobina
glicosilada (HbA1C).
En un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico sobre una 170 obesos
durante 24 semanas, administrándoles sibutramina (5- 20 mg/día) o placebo, más
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
22
medidas dietéticas. Se comprobó que la pérdida ponderal era de 4.3 kg (4.5%)
frente a 0.4 kg (0.5%) del placebo, hallando glucemias estables en los que habían
perdido un 5 - 10% de su peso, correspondiendo a un descenso de la hemoglobina
glicosilada de un 0.53% y 1.65% respectivamente, con un descenso de 1.4 y 3.8
mmol/l (p<0.05) de la glucemia. El tratamiento fue bien tolerado. El evento adverso
más frecuente fue el incremento de la TA y de la FC (p<0.004).
En otro grupo de 60 mujeres obesas (Gokcel y cols, 2001) con diabetes
mellitus tipo 2 y un pobre control glucémico se administró sibutramina (10 mg/12h)
durante 6 meses, comparado los cambios en los parámetros metabólicos, frente a
placebo. Se observó que la pérdida ponderal fue mayor de forma significativa en el
grupo de la sibutramina con un descenso en kg (IMC) de 9.61 (3.92) frente al 0.9
(0.36) del grupo placebo (p>0.001). Este hecho repercutió en una mejora de los
valores analíticos con una variación del % de HbA1C frente al basal de 2.73% frente
al menor descenso del 0.53% del grupo que recibía placebo (p>0.001). Con un
abandono de un sujeto del grupo activo 1/30 (3.3%) por aparición de HTA.
Dislipemia En otros estudios de administración de sibutramina además de la pérdida
ponderal, también se estudiaron los niveles de triglicéridos, HDL-C y LDL
plasmáticos. De todas formas las mejoras en el perfil lipídico parecen depender más
de la pérdida ponderal que del efecto directo del fármaco (Fitchet y cols, 1997).
En el estudio de Dujovne y cols (2001), un total de 322 pacientes obesos
siguieron una de las dos líneas terapéuticas, se les administró sibutramina (20
mg/día) oplacebo durante 24 semanas. La pérdida de peso fue significativamente
mayor en 42-12% de los sujetos con sibutramina (pérdidas de > 5%-10% del basal),
frente a al 8-3% con placebo (p<0.05). Pero otra variable analizada fue el descenso
de los niveles de triglicéridos, con una media de 33.4-72.3 mg/dl en el grupo de
sibutramina frente a un incremento de 31.7 mg/dl en el de placebo (p<0.05). La
HDL-C aumentó posteriormente en 4.9-6.7 mg/dl en el grupo de sibutramina frente a
un incremento de 1.7 mg/dl del grupo placebo. El efecto adverso más frecuente fue
la cefalea (en un 31.5% en el grupo sibutramina frente al 30.0% del placebo), siendo
la tasa de abandono del 29.6% en el grupo sibutramina y de un 33.8% del placebo.
En un estudio aleatorizado doble ciego, comparado con placebo (Lean, 1997) se
produjo un descenso de los triglicéridos, el colesterol total y de la fracción LDL, con
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
23
un incremento de la HDL, y mejora del control glucémico en pacientes diabéticos.
Los eventos adversos aparecieron en un 84% de los tratados con sibutramina frente
al 71% de los que recibían placebo. Posterioemente Lean y cols (1998) observaron
que los sujetos presentaron una reducción de la trigliceridemia de 15.4% en el grupo
con sibutramina vs 0% en el grupo placebo (p<0.05) y de LDL de 12.5% en el grupo
con sibutramina vs 6.7% placebo.
Hipertensión arterial El tratamiento con sibutramina no modifica el control de la TA en los
pacientes obesos. En cambio como se verá más adelante, la HTA puede ser uno de
los eventos adversos más graves que se han relacionado con la administración de
sibutramina.
Estudios de seguridad
Descripciones generales
Teratogénesis
La sibutramina está incluida en la categoría C de la FDA. Estudios sobre
animales gestantes (ratas), utilizando dosis hasta 20 veces las terapéuticas
humanas, no han demostrado riesgo fetal, pero no se pueden descartar al no existir
estudios controlados en mujeres gestantes. Los estudios de reproducción también
se han realizado en ratas y conejos. Un estudio en conejos, puso de manifiesto una
incidencia ligeramente superior de anomalías cardiovasculares fetales en los grupos
de tratamiento, en comparación con el grupo de control, mientras que otro estudio
reveló una incidencia menor que en los controles. Además, en el segundo estudio,
el grupo de tratamiento contenía algunos fetos más con dos anomalías importantes
(una diminuta conexión ósea filiforme entre los huesos maxilar superior y malar, y
mínimas diferencias en la separación de las raíces de algunas pequeñas arterias
procedentes del cayado aórtico) (www.cof.es).
Como se ha comentado se desconoce la relevancia de estos hallazgos en
humanos, pero en general, se considera inadecuado el uso de medicamentos para
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
24
reducir peso durante la gestación, por lo que las mujeres en edad fértil deben
emplear un método anticonceptivo adecuado durante el Tto con sibutramina.
También se desconoce con exactitud su excreción en la leche materna. Tanto en
niños como en ancianos. Todavía no se ha establecido su seguridad y eficacia en
niños menores de 18 años o en mayores de 65 años (se debe tener en cuenta un
ajuste de la dosis por la alta frecuencia del detrimento de la función hepática, renal o
cardíaca. En cualquier caso, se debe considerar la posibilidad de enfermedades
concurrentes.
Mutagénesis
La sibutramina no presentó efectos mutagénicos en el test de Ames, o
in vitro en estudios de mutación celular sobre Chinese hamster V79, in vitro o sobre
linfocitos humanos o en análisis micronucleares en ratones.
Estudios de tolerabilidad
La principal preocupación médica a la hora de utilizar la sibutramina,
es, además de la probable generación de una conducta de abuso y dependencia, la
capacidad de producir cambios cardiovasculares (taquicardia e hipertensión)
relevantes. Respecto a lo primero, también se ha detectado abuso y dependencia
en otros medicamentos de la misma familia farmacológica que parecen tener una
base farmacodinámica, al estar ligados directamente con la inhibición de la
recaptación de los neurotransmisores. Respecto su capacidad de producir graves
acontecimientos adversos se debe comentar que había sido el principal motivo de
imponer cierta restricción de su uso en países como EEUU, en Italia país en donde
se suspendió temporalmente (de marzo a agosto) la comercialización de las tres
especialidades farmacéuticas que contenían sibutramina y España, en donde la
AEM ha efectuado una nota informativa de la situación global, en la que pese a
ratificar el favorable perfil riesgo-beneficio insiste en que se debe prescribir de
acuerdo a lo establecido en la ficha técnica y bajo la supervisión de un médico
experto en el tratamiento de la obesidad (AEM, 2002).
La mayoría de las reacciones adversas de la sibutramina aparecen al inicio
del tratamiento con la sibutramina y su intensidad y frecuencia suele disminuir con el
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25
tiempo. Un estudio realizado sobre 2952 pacientes (O�Meara S y cols, 2000)
aleatorizados, doble ciego, comparado con placebo, indican que los efectos
adversos de mayor incidencia (%) que acontecieron en el grupo de sibutramina,
fueron la cefalea (30.3%), boca seca (17.2%), anorexia (13%), insomnio (10.7%) y
estreñimiento (11.5%), que provocaron un índice de abandono del 9% (265/ 2952),
frente a un 7% (62/884) de los que recibían placebo. Se apreció un aumento medio
de la TA de 2-3 mmHg en los obesos (no hipertensos) que recibieron sibutramina 10
o 15 mg/día (12 meses) comparado con placebo (p< 0.01). También se apreció con
la sibutramina un incremento de la FC sobre los valores basales (de 4.5 a 25.8 lpm).
En estudios comparativos con dexfenfluramina los abandonos por los efectos
adversos fueron de un 5% para la sibutramina frente a un 10% para el otro fármaco.
Y paradójicamente, la sibutramina incrementó la FC (media de 3,4 l.p.m.) y la
dexfenfluramina lo disminuyó con una media de 1,3 l.p.m..
En el contexto de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, comparado con
placebo se administró sibutramina (1, 5, 10, 15, 20, 30 mg/día) a un total de 173
pacientes obesas (Bray y cols, 1996) (Tabla 7). La aparición de efectos adversos se
relacionó de forma directa con las dosis recibidas de la sibutramina en 27 (18%)
voluntarias, siendo las más frecuentes la presencia de HTA, palpitaciones,
taquicardia, insomnio y disnea. Los incrementos de los valores de los parámetros
cardiovasculares fueron significativamente mayores que en el grupo placebo,
apareciendo con más frecuencia incrementos de la FC a partir de la dosis de 10 mg,
en la TAD con 15 mg y en la TAS con 20 mg de sibutramina. Hasta un total de 44
(24%) pacientes que recibían 30 mg requirieron una reducción de la misma.
En otro estudio (Smith y cols, 2001) aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, se administró 10-15 mg/día de sibutramina (1 año) o placebo. Además de
la diferencia significativa en la pérdida ponderal (p< o igual 0.001) que alcanzó lo
4.4- 6.4 kg en el grupo con sibutramina vs 1.6 kg con placebo y que significó una
pérdida del 5% del peso en un 39-57% de sujetos frente a los 19% con placebo, en
este estudio la media de la TA no varió de forma significativa frente a la
administración de placebo. En el grupo placebo se produjeron un total de 24
eventos adversos con placebo frente a 20 y 18 (con sibutramina 10 y 15 mg/24h).
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En un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo, sobre 2068
sujetos (Ficha Técnica, 2000) que recibieron sibutramina frente a 884 tratados con
placebo, la incidencia en el grupo de sibutramina de eventos adveros
cardiovasculares fue de 2.4 a 4 veces mayor que en el grupo placebo (hipertensión
2.1% vs 0.9%; palpitaciones 2.0% vs 0.8%; taquicardia 2.6% vs 0.6%,
respectivamente). Se han estudiado por separado grupos de sujetos obesos con
HTA o normotensos. En un estudio llevado a cabo sobre 176 obesos (FDA, 1998)
se apreció que la sibutramina (10 mg/24h) incrementaba la TA una media de 1,6
mmHg, en cambio con dosis mayores (15 mg/24h) se incrementaba más la FC con
una media de 3,5 l.p.m. frente a las 0.1 registradas con placebo (p =0.007). En el
estudio de Apfelmaun y cols (1999), a 60 obesos se les administró 10 mg de
sibutramina o placebo registrándose un incremento medio de TA de 1,5 vs 1,9
mmHg y de FC de 7,7 vs 1.4 l.p.m, respectivamente.
En otro estudio controlado con placebo la sibutramina (5 -20 mg/24h) se
produjo un incremento medio de los valores basales de la TA de 1- 3 mm Hg y de la
FC de 4- 5 l.p.m. superior a los registrado con placebo, así como en estudios
precomercialización se registraron un total de un 0.4% abandonos (TAS/TAD>
160/95 mmHg) de en el grupo tratado con sibutramina frente a un 0.4% con placebo
y por aparición de taquicardia (FC> 100 l.p.m.) de un 0.4% con sibutramina frente a
un 0.1% con placebo (O´Meara y cols, 2000).
En la actualidad no se recomienda el uso de sibutramina en sujetos con
coronariopatía, antecedentes de cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes
cerebrovasculares, en especial en hipertensos no controlados.
Efectos adversos
Como se ha comentado los más relevantes son los que implican al aparato
cardiovascular sin que por ello sean los más frecuentes (Tabla 9, Tabla10):
Tabla 9: Reacciones adversas descritas para la sibutramina (Ficha técnica, 2000).
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Gastrointestinales:
Muy frecuentes (>10%): pérdida del apetito, estreñimiento
Frecuentes (1%- 10%): náuseas, empeoramiento de las hemorroides
Dermatológica y alérgicas:
Frecuentes (1%- 10%):sudoración.
Sistema nervioso central:
Muy frecuente (>10%): Insomnio, sequedad de boca.
Frecuentes (1%- 10%): Aturdimiento, Parestesia, Cefalea, Ansiedad.
Cardiovasculares:
Frecuentes (1%- 10%): taquicardia, palpitaciones, aumento de la PA (hipertensión), vasodilatación
(sofocos).
Organos de los sentidos:
Frecuentes (1%- 10%): alteraciones del gusto
Se han tenido constancia de casos aislados de: crisis convulsivas y trombocitopenia. Se ha
registrado la existencia de un brote psicótico agudo después del tratamiento en un paciente con un
trastorno esquizoafectivo que probablemente padecía desde antes del tratamiento. En la vigilancia
postcomercialización se han descrito algunos casos de visión borrosa.
Es importante considerar que muchos de los efectos adversos asociados a la
sibutramina no se han observado con la misma frecuencia en todos los estudios
revisados, pero se expone la información proporcionada por un estudio de
seguimiento de cerca de 3000 sujetos proporcionados por NICE (2001) y los que
aporta la Ficha Técnica del producto aprobada por la FDA (2000).
Hasta la fecha no se han comunicado reacciones de hipersensibilidad generalizada,
pero no pueden ser descartadas a la vista de la experiencia clínica.
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Tabla 10: Resumen por sistemas de las reacciones adversas mas frecuentes en los ensayos clínicos
con sibutramina (Ficha técnica, 2000; NICE, 2001):
Sistema
Reacción adversa
% Incidencia del número de
reacciones adversas
Sibutramina (n=2068)
Placebo (n=884)
GENERALES
Cefalea Lumbalgia Sd gripal Accidente Astenia
30.3 8.2 8.2 5.9 5.9
18.6 5.5 5.8 4.1 5.3
CARDIOVASCULAR
Taquicardia Vasodilatación Migraña
2.6 2.4 2.1
0.6 0.9 2.0
DIGESTIVAS
Anorexia Estreñimiento Orexígeno Nausea Dispepsia
13 11.5 8.7 5.9 5.0
3.5 6.0 2.7 2.6 1.2
METABOLICAS
Sed Edema generalizado
1.7 1.2
0.9 0.8
MUSCULO-ESQUELÉTICAS
Artralgia Mialgia Tenosinovitis
5.9 1.9 1.2
5.0 1.1 0.5
NERVIOSO
Boca seca Insomnio Temblor
17.2 10.7 7.0
4.2 4.5 3.4
RESPIRATORIO
Rinitis Faringitis Sinusitis
10.2 10.0 5.0
7.1 8.4 2.6
PIEL
Rash Sudoración Herpes simple
3.8 2.5 1.3
2.5 0.9 1.0
Org de los SENTIDOS
Perversión gusto Alteraciones de la audición Dolor oído
2.2 1.7 1.1
0.8 0.9 0.7
SIST UROGENITAL
Dismenorrea ITU Moniliasis vaginal
3.5 2.3 1.2
1.4 2.0 0.5
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Casos de intoxicación con la sibutramina
Se han registrado algunos episodios de sobredosificación en humanos, que
suelen ser accidentales, teniéndose constancia de una administración de 500 mg de
sibutramina. Uno de los efectos más evidentes fue la taquicardia con una FC de
hasta 160 l.p.m. El único caso de fallecimiento atribuido a una sobredosis fue en
una ingesta combinada con alcohol, por lo que no se le puede atribuir
exclusivamente a la sibutramina. El tratamiento que se dispone es sintomático
puesto que no conoce ningún antídoto específico. La administración precoz de
carbón activado puede retrasar la absorción de la sibutramina, resultando útil el
lavado gástrico El uso con precaución de beta-bloqueantes puede estar indicado en
TA o FC elevadas (Ficha técnica, 2000).
El medicamento se autorizó en España en abril de 2001, estimándose que
desde la fecha pueden haber sido tratados unos 50.000 sujetos. Dentro de la UE,
Alemania es el principal consumidor, seguida de Italia, Francia, España y Portugal.
Según la compañía farmacéutica, han sido tratados un total de 9 millones de
personas en 70 países, pero la posible aparición de reacciones adversas como la
hipertensión arterial y las arritmias cardíacas potencialmente fatales (Ficha Técnica,
2000) ha suscitado polémica. En algunos países, como en EEUU, la organización
de defensa de los consumidores (Public Citizen), ha solicitado a la FDA la retirada
de la sibutramina (Meridia®), por ser un fármaco inaceptablemente peligroso al
asociar cerca de 400 notificaciones de acontecimientos adversos de diversa
consideración. El 14 de marzo de 2002, desde la AEM se hizo una Nota informativa
de comunicación sobre riesgos de medicamentos (Ref: 2002/02), en referencia a la
suspensión cautelar de su comercialización en Italia (Wooltorton, 2002), como una
medida de precaución tras la comunicación de sospechas de reacciones adversas
graves entre las que se encontraban casos de hipertensión y arritmias, de las cuales
dos resultaron ser fatales. La AEM expuso que su indicación debe ajustarse
estrictamente a lo dispuesto en la ficha técnica y que esta, debe realizarse bajo la
supervisión de un médico experto en obesidad (AEM, 2002).
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Contraindicaciones, advertencias y precauciones
Contraindicaciones
-Hipersensibilidad conocida a la sibutramina o a alguno de sus componentes.
-Causas orgánicas del sobrepeso/ obesidad obesidad.
-Trastornos psiquiátricos de la alimentación como la anorexia y/o bulimia nerviosa.
-Trastornos psiquiátricos afectivos como la manía o los trastornos bipolares: por la
posible actividad antidepresiva
-Síndrome de Gilles de la Tourette.
-Tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO),
fármacos de acción central (antidepresivos, antipsicóticos) en el Tto psiquiátrico o la
administración de triptófano para el tratamiento de trastornos del sueño.
-Antecedentes de enfermedad cardiovascular como cardiopatía isquémica,
insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial
periférica, o enfermedad cerebrovascular (ictus o AIT). También la hipertensión no
controlada adecuadamente (> 145/90 mmHg).
-Antecedentes de otra patología intercurrente grave como el hipertiroidismo, el
feocromocitoma, la insuficiencia hepática o renal. La hiperplasia prostática benigna
con retención urinaria. Y el glaucoma de ángulo estrecho que puede dar midriasis.
-Antecedentes de conductas de abuso o dependencia a otras sustancias (alcohol,
opiáceos, cocaína, etc.) o fármacos.
-Embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil que no deseen someterse a utilizar
métodos anticonceptivos.
-No se dispone de suficiente información, por lo que se debe ser precavido en
edades extremas (<18 años o >65 años).
(Ficha técnica, 2000)
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Precauciones
-Hipertensión: se ha inducido aumentos significativos de la TA y de la FC. Debe ser
monitorizada de forma estrecha sobre todo al inicio del tratamiento y de forma
trimestral, a partir del 6º mes. Se aconseja suspender el fármaco si aparece un
incremento de la FC (10 lpm en reposo) o de la TA (10 mmHg) y en pacientes
hipertensos, previamente bien controlados, si la TAS/ TAD > 145/90 mm Hg en dos
medidas consecutivas.
-Interacciones farmacológicas más frecuentes: son con los descongestionantes,
supresores del apetito, antidepresivos, dihidroergotamina, sumatriptan o fármacos
relacionados. Se debe realizar un exhaustivo interrogatorio médico.
-Hipertensión pulmonar primaria: dada la posibilidad de que los agentes que actúan
sobre terminales serotonérgicas centrales, produzcan este efecto adverso se debe
descartar síntomas tales como disnea progresiva, dolor torácico y edema periférico.
Hasta el momento no se han encontrado casos en las revisiones efectuadas.
-Epilepsia: se han notificado un 0.1% de convulsiones asociadas.
Colelitiasis: podría precipitarse por la pérdida de peso.
-Insuficiencia hepática y/o renal: por el probable aumento de los niveles
plasmáticos.
-Pacientes con antecedentes de tics motores o verbales.
-Las mujeres en edad fértil deberán utilizar medidas anticonceptivas
-Valvulopatía: observación, pese a que no parece que la incidencia aumente
-Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: puede alterar la
capacidad de decisión, el pensamiento o la función motora.
(Ficha técnica, 2000; www.cof.es (2002))
Interacciones farmacológicas
La sibutramina y sus metabolitos activos se eliminan mediante metabolismo
hepático a través del CYP3A4, el CYP2C9 y el CYP1A2, por lo que es posible que
induzca la aparición de interacciones farmacológicas, por ejemplo con:
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-Fármacos con acción central, como los agonistas serotonérgicos: El uso simultáneo
de medicamentos que aumenten las concentraciones de serotonina en el cerebro
(como la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, entre otras)
puede ocasionar interacciones graves, como el denominado síndrome
serotoninérgico y puede aparecer en raras ocasiones cuando se administra un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) junto con determinados
antimigrañosos (como sumatriptán, dihidroergotamina) o con algunos opiáceos
(como pentazocina, petidina, fentanilo, dextrometorfano), o cuando se usan
simultáneamente dos ISRS. Se debe tener en cuenta si se presentan uno o varios
de los siguientes síntomas en los pacientes tratados con sibutramina: excitación,
hipertermia,hipomanía, pérdida de conciencia, confusión, desorientación, ansiedad,
agitación, debilidad motora, mioclonías, temblor, hemibalismo, hiperreflexia, ataxia,
disartria, incoordinación, confusion, desorientation, ansiedad, agitation, dilatación
pupilar, diaforesis, emesis y taquicardia, entre otros, por el riesgo vital que
conllevan.
-Inhibidores enzimáticos: Debe utilizarse con precaución cuando se administre al
mismo tiempo que otros medicamentos que afecten la actividad de la enzima
CYP3A4, tales como ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina, la claritromicina, la
troleandomicina y la ciclosporina porque puede producirse un aumento del nivel
plasmático de la sibutramina, con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad
La administración concomitante de ketoconazol con la sibutramina (20 mg/día)
durante 7 días en 12 voluntarios obesos y sanos, aumentó el AUC en un 58% y la
Cmax en un 36% para sibutramina. También se incrementó la Cmax de M1 y M2 en
un 20% y 19%, respectivamente. Y las concentraciones plasmáticas (AUC) de los
metabolitos activos (23% y 10% respectivamente). Con la eritromicina (500 mg/12h)
se produjo un aumento del AUC (14%) y variaciones en torno al 11% para la Cmax,
disminuyendo M1 y aumentando M2.
-Inductores enzimáticos: La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina, el
fenobarbital y la dexametasona son inductores de la enzima CYP3A4 y podrían
acelerar el metabolismo de la sibutramina, según los datos preliminares.
-Cimetidina: A dosis de ( 400 mg/12h) y sibutramina (15 mg/24h) durante 7 días en
12 voluntarios sanos produjeron un incremento plasmático sin relevancia clínica de
los metabolitos activos de la sibutramina (M1 y M2) de Cmax (3.4%) y AUC (7.3%).
Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica
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-Simpaticomiméticos: No se ha evaluado de forma sistemática el uso concomitante
con otros fármacos que pueden aumentar la TA o la FC, pero se recomienda
precaución cuando se prescriben estos medicamentos, porque además suelen
formar parte de la composición de algunos antitusígenos, anticatarrales,
antialérgicos (por ej. efedrina, pseudoefedrina), y algunos descongestivos (por ej.
xilometazolina).
-Alcohol: La administración de dosis únicas de sibutramina (20 mg) junto con etanol
(0.5 mL/kg) no produce alteraciones de la función cognitiva o psicomotora. Pese a
que se ha descrito el fallecimiento de un sujeto alcohólico por sobredosis de
sibutramina. Sin embargo, como norma general, el consumo de alcohol resulta
incompatible con las medidas dietéticas recomendadas.
-Orlistat: No existen datos sobre el uso concomitante con orlistat.
-IMAO: Uso concomitante contraindicado. Deben transcurrir 2 semanas entre la
interrupción de la sibutramina y el inicio del tratamiento con IMAO.
-Anticonceptivos orales: parece que la administración de la sibutramina no interfiere
en la supresión de la ovulación realizada por los anticonceptivos. Se realizó un
estudio cruzado de administración de sibutramina (15 mg) en 12 voluntarias
comparada con placebo durante 8 semanas, sin que se produjese alguna
interacción clínica o se requiriesen medidas anticonceptivas suplementarias.
C) INDICACIONES CLÍNICAS
Indicaciones clínicas. Posología.
Adultos, oral:
-Obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 con factores de riesgo
asociados como diabetes tipo 2 o dislipemia): dosis inicial de 10 mg/día. Dosis
máxima de 15 mg/día. Si no responden de manera adecuada y han tolerado la dosis
de 10 mg, se puede incrementar a 15 mg/día. Si no hay repuesta adecuada, se
aconseja el cese del tratamiento por el elevado riesgo de aparición de RA. La
correcta administración, es por la mañana, con o sin alimentos.
-Monitorización de la TA y de la FC: se debe abandonar el tratamiento con
sibutramina si los valores de la TA son iguales o superiores a 140/90.
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-Duración del tratamiento: la sibutramina debe retirarse en los casos en que la
pérdida de peso se estabilice en < 5% de su peso inicial o en los sujetos que
pierdan < 5% del peso inicial después de 3 meses de Tto. Tampoco debería
continuarse el tratamiento con sibutramina en los que recuperen ≥3 kg del máximo
peso perdido. En sujetos con enfermedades asociadas, se recomienda mantener el
tratamiento si se demuestra que la pérdida de peso se acompaña de efectos
clínicos beneficiosos. Aún se dispone de pocos datos sobre su uso durante más de
1 año
D) ESTUDIOS DE FARMACOECONOMÍA
Hasta la fecha son escasos los estudios farmacoeconómico de la
sibutramina. Los estudios más comunes son modelizaciones realizadas a partir de
los datos obtenidos de estudios controlados con placebo en los que el fármaco se
administra en un programa que combina dieta y ejercicio. Según el precio estipulado
(www.cof.es), un tratamiento de 6 meses de duración con las posologías indicadas
en un adulto (10-15 mg/día) sería de:
- Reductil 10 mg 28 cápsulas: 82.10 � 528.00 �
- Reductil 15 mg 28 cápsulas: 94.65 � 608.50 �
En relación coste efectividad, el Sistema Nacional de Salud británico (NHS,
2001) calculó el coste por calidad ajustada por año de vida (QALY) en 21.750 -
43.500 � aproximadamente, aunque este cálculo dependía más de escalas de
satisfacción personal que por la disminución de la comorbilidad asociada (Tabla 11).
Tabla 11: coste de las variaciones de peso por las diferentes prescripciones (Glazer , 2000): Prescripción Pérdida vs
placebo %/ kg
Coste �
mes/año
Coste �
1% pérdida
Coste �
de 1 kg
Sibutramina (Meridia) 15 mg/día 5.0/4.3 109/1308 251 303
Orlistat (Xenical) 120 mg/8h 3.4/3.4 111/1342 407 407
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D) DISCUSIÓN
La obesidad, al igual que muchas otras enfermedades crónicas, requiere un
Tto a largo plazo basado en una serie de cambios higiénicos-dietéticos y las
propiamente farmacológicas que deben ser considerada como una medida
coadyuvante, ya que la mayoría de los sujetos que pierden peso utilizando
exclusivamente fármacos vuelven a recuperarlo cuando estos se suspenden. Por
tanto pese a que la sibutramina, como primer fármaco de una nueva generación, ha
demostrado una moderada eficacia en la disminución del peso a corto y medio plazo
en sujetos obesos, hoy en día se considera necesarios nuevos estudios sobre sy
cociente beneficio-riesto, la eficacia a largo plazo en el control del peso y su
influencia en la morbimortalidad asociada a la obesidad (Caixas, 2000).
E) CONCLUSIONES
1-Sobre la base de los datos disponibles hasta la fecha, la indicación de la
sibutramina como primer fármaco de su grupo comercializado en España para el
control de la obesidad/ sobrepeso, se contempla moderadamente efectiva a corto y
medio plazo, siempre en el contexto de una dieta hipocalórica, ejercicio físico y una
reeducación conductual. Deben tenerse presente las posibles interacciones
farmacológicas y reacciones adversas, sobre todo a nivel cardiovascular por la
gravedad que pueden conllevar, por lo que la TA y la FC deben ser monitorizados.
2-Tras las últimas reacciones adversas asociadas a la sibutramina, la AEM
basándose en los datos del Sistema Español de Farmacovigilancia y del Comité de
Especialidades Farmacéuticas, órgano científico de asesoramiento a la Agencia
Europea para la Evaluación de Medicamentos, considera que no existe una
desviación del perfil de seguridad respecto al descrito en la ficha técnica,
aconsejando una estricta prescripción y monitorización del mismo.
3-Por tanto se considera necesario responder a las dudas planteadas sobre
la relación beneficio- riesgo de la sibutramina con nuevos estudios que determinen
el mantenimiento de la pérdida de peso tras suspender la sibutramina, su influencia
a largo plazo en la morbimortalidad asociada y poder determinar así, el impacto real
y el lugar de la sibutramina en el tratamiento de la obesidad ampliamente
cuestionado en los últimos años.
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