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INFORME

Nº: 16

Principio activo: Clorhidrato Monohidratado de Sibutramina.

Especialidades: Reductil

Fecha de la última revisión: julio 2002

Revisores: Horga JF, Mas P, Peiró AM, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Reductil

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante (HGUA)

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA.


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FICHA INFORMATIVA FICHA Nº: 16

SIBUTRAMINA (DCI); Reductil

Ultima Actualización: julio 2001

EFICACIA

La sibutramina logra una disminución significativa del peso o el sobrepeso [3.4 kg (8 semanas), 4- 9 kg (6 meses) y 4.1- 4.8 kg (1año)], formando parte de un programa de control basado en una dieta hipocalórica, incremento del ejercicio físico y cambios educacionales y conductuales. El mantenimiento de la pérdida ponderal (5-8 % del peso basal) es a los 6 meses del inicio del tratamiento significativamente superior a placebo (1-4 %). Se considera necesario realizar estudios que demuestren su eficacia en la reducción y mantenimiento del peso a largo plazo y su influencia en los índices de morbimortalidad asociados.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE

Los acontecimientos adversos en los sujetos tratados con sibutramina que aparecieron con una incidencia significativamente mayor frente a placebo, fueron cefalea (30.3%), boca seca (17.2%), anorexia (13%), estreñimiento (11.5%), insomnio (10.7%), mareo (7.0%), nauseas (5.9%), dispepsia (5.0%), taquicardia (2.6%) y vasodilatación (2.4%). Los acontecimientos adversos cardiovasculares (taquicardia, aumento de P.A.) provocaron un 5% de los abandonos, observándose un incremento medio de la TA de 2-3 mmHg y de 3-7 l.p.m. en la FC en reposo. La sibutramina está contraindicada en sujetos con coronariopatía, antecedentes de cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes cerebrovasculares y en especial, en hipertensos no controlados.

COSTE / EFICACIA

No se han realizado estudios de coste/eficacia frente a otras alternativas terapéuticas.

INDICACIONES AUTORIZADAS

Obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 con factores de riesgo asociados como diabetes tipo 2 o dislipemia) y que presenten dificultad para conseguir o mantener una pérdida de peso >5% del basal en 3 meses con medidas estándar.

APORTACIONES PRINCIPALES

La sibutramina presenta una eficacia moderada a corto y medio plazo, en la reducción del peso en la obesidad o el sobrepeso. La ausencia de estudios a largo plazo que verifiquen el mantenimiento de la pérdida de peso inicial y su influencia en la reducción de la morbimortalidad asociada, junto con la todavía insuficiente información sobre los potenciales efectos adversos plantea dudas sobre el valor real de la la óptima relación beneficio-riesgo del fármaco.

Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA.


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Mecanismo de Acción y Farmacocinética La sibutramina (N-1-[1-(4-clorofenil)

ciclobutil]-3-metilbutil-N,N-dimetil-amina) es una mezcla racémica de los enantiómeros (+) y (-) de la ciclobutanametanamina. Su mecanismo de acción se ejerce a través de los metabolitos activos primarios (M1) y secundarios (M2), que inhiben a nivel central la recaptación de los neurotransmisores noradrenalina, serotonina y en menor grado, de la dopamina (McNeely W, Goa K, Drugs 1998; 56:1093-1124).

La sibutramina se absorbe bien por vía oral, presentando un intenso metabolismo hepático en primer paso a través del citocromo P4503A4, que da lugar a metabolitos activos desmetilados (M1 y M2) e inactivos (M5 y M6). Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 1,2 h (Tmax), con una vida media de 1,1 h. Sus metabolitos presentan una Tmax de 3 h y vidas medias de 14 y 16 h respectivamente. A dosis repetidas, las concentraciones (M1 y M2) alcanzan el estado de equilibrio en 4 días, con una acumulación cercana al doble de la dosis única. La sibutramina se excreta en un 3 % de forma inalterada y en un 85% en forma de M5, M6 por la orina, siendo M1 y M2 excretados preferentemente con las heces (O´Meara y cols, 2000). La farmacocinética de la sibutramina en obesos es similar a la de los sujetos con peso normal. En cambio en los hepatópatas se produce un incremento de los niveles plasmáticos (Ficha técnica, 2000).

Eficacia La sibutramina logra una disminución

significativa del peso [3.4 kg (8 semanas), 4- 9 kg (6 meses), 4.1- 4.8 kg (1año)], formando parte de un programa integral de dieta hipocalórica, incremento del ejercicio físico y una serie de cambios educacionales y conductuales. La pérdida ponderal (5-8 % del peso basal) es significativamente superior a placebo (1-4 %) a los 6 meses.

Seguridad En un seguimiento de 2068 sujetos

obesos tratados con sibutramina (10, 15 mg/día) frente a 884 que recibieron placebo, durante 12 meses, se vio que los principales efectos adversos que aparecieron en el grupo de la sibutramina (> 10%) fueron boca seca, anorexia, insomnio y estreñimiento. El índice de abandono de 9% (265/ 2952), frente a un 7% (62/884) del grupo placebo. Los eventos adversos más relevantes fueron los cardiovasculares, con un incremento significativo de la TA y la FC (O�Meara S y cols, NICE, 2000) frente a placebo, con un incremento medio de la TA de 1- 3 mm Hg y de

la FC de 4- 5 l.p.m. a dosis de 5- 20 mg/24h de sibutramina. En estudios precomercialización, la tasa total de abandonos, presenta una incidencia similar (0,4%) en ambos grupos debida a HTA (TAS/TAD> 160/95 mm Hg), siendo superior en el grupo con sibutramina la tasa de abandonos por taquicardia (FC> 100 l.p.m.) con un 0.4%, frente al 0.1% del grupo que recibía placebo. Por ello la sibutramina está contraindicada en sujetos con coronariopatía, cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes cerebrovasculares y en especial, en HTA no controladas.

Está contraindicado en mujeres gestantes o en período de lactancia, porque pese a que los estudios realizados en animales no han registrado teratogenia, ni paso a leche materna, no existen datos en humanos (Ficha técnica, 2000). Pauta terapéutica e indicaciones La sibutramina (10- 15 mg/día), se indica en sujetos que presenten obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC≥ 27 kg/m2) asociado a factores de riesgo (diabetes tipo 2 o dislipemia, entre otros) y que presenten dificultad para conseguir o mantener una pérdida de peso >5% del basal en 3 meses con medidas estándar. La seguridad y la eficacia de la sibutramina no se ha establecido en niños o adolescentes y tampoco en el uso durante más de un año. Coste del tratamiento

El coste mensual es de 82,30 � y el de 6 meses de 528,00 � 608,50 �. No existen estudios coste/eficacia comparativos con otros tratamienos antiobesidad. Lugar en la terapéutica

La sibutramina es el primer fármaco de una nueva generación, que ha demostrado presentar una eficacia moderada en la disminución del peso en sujetos obesos o con sobrepeso, en el contexto de una dieta hipocalórica, ejercicio físico y una serie de cambios conductuales. Por su capacidad de producir reacciones adversas, sobre todo a nivel cardiovascular, graves y potencialmente fatales, el clínico debe ser estricto en su prescripción. Además, se han observado casos de elevación de la PA y FC por lo que se debe monitorizar con frecuencia estas variables, especialmente en los primeros meses de inicio del tratamiento con sibutramina. Durante su autorización, la Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos requirió la realización de un ensayo clínico de morbimortalidad cardiovascular, a largo plazo, en pacientes de alto riesgo cardiovascular, que está comenzando (información del laboratorio).

Sibutramina. Unidad de Farmacología Clínica. HGUA. Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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Informe Nº: 16

Fármaco: SIBUTRAMINA

Denominación química N-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil-N,N-dimetil-amina Composición cuantitativa H 9.36% C 72.96% N 5.01% Cl 12.67% Fórmula empírica C17H26ClN Peso molecular 279,85 Código de Abstracts 106650-56-0

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Especialidades comercializadas en España que contienen SIBUTRAMINA:

Clase Código Nombre

ESPEC. 894477 REDUCTIL 10 MG 28 CAPSULAS

ESPEC. 894741 REDUCTIL 15 MG 28 CAPSULAS


Coste de las especialidades de Sibutramina comercializadas en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

REDUCTIL 10 MG 28 CAPSULAS ABBOTT 82,30 � 01/04/2001

REDUCTIL 15 MG 28 CAPSULAS ABBOTT 94,65 � 01/04/2001

Dispensación R: RECETA MEDICA

Régimen de aportación EXO: EXCLUIDA OFERTA SEGURIDAD SOCIAL


INFORME Y EVALUACIÓN

Indicaciones autorizadas en España:

- Obesidad (IMC igual o > 30 kg/m2 o superior).

- Sobrepeso (IMC igual o >27 kg/m2), con factores de riesgo asociados como diabetes tipo 2o dislipemia

Fuente: ficha técnica del producto

Grupo Terapéutico:

A08AA: Antiobesidad de acción central


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INDICE

ABREVIATURAS ..................................................................................................................... 6

A) INTRODUCCIÓN................................................................................................................. 7

CONCEPTOS GENERALES.......................................................................................................................7

CLASIFICACIÓN DEL SOBREPESO/ OBESIDAD ......................................................................................12

FARMACOLOGÍA DE LA SIBUTRAMINA ................................................................................................13

Estructura química. ........................................................................................................ 13

Farmacodinamia ............................................................................................................ 13 Mecanismo de acción............................................................................................................................... 13

Farmacocinética............................................................................................................. 14 Absorción ................................................................................................................................................ 14

Distribución ............................................................................................................................................. 15

Metabolismo y excreción......................................................................................................................... 15

Factores modificadores ............................................................................................................................ 16

B) ESTUDIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD ...................................................................... 17

ESTUDIOS DE EFICACIA CLÍNICA .........................................................................................................17

Tratamiento del sobrepeso/ obesidad ........................................................................... 17 Ensayos clínicos de eficacia de la sibutramina comparada con placebo .................................................. 17

Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad. Ensayos clínicos de eficacia comparada

con placebo .............................................................................................................................................. 21

ESTUDIOS DE SEGURIDAD ...................................................................................................................23

Descripciones generales................................................................................................ 23 Teratogénesis ........................................................................................................................................... 23

Mutagénesis ............................................................................................................................................. 24

Estudios de tolerabilidad.......................................................................................................................... 24

Efectos adversos ...................................................................................................................................... 26

Casos de intoxicación con la sibutramina ................................................................................................ 29

Contraindicaciones, advertencias y precauciones ........................................................ 30 Contraindicaciones .................................................................................................................................. 30

Precauciones ............................................................................................................................................ 31

Interacciones farmacológicas ........................................................................................ 31

C) INDICACIONES CLÍNICAS............................................................................................... 33

INDICACIONES CLÍNICAS. POSOLOGÍA. ...............................................................................................33

D) ESTUDIOS DE FARMACOECONOMÍA ........................................................................... 34

D) DISCUSIÓN....................................................................................................................... 35

E) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 35

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 36


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Abreviaturas

Alt: Alteración

Diabetes mellitus tipo 2: Diabetes Mellitus No Insulino

Dependiente

HTA: Hipertensión Arterial

HTP: Hipertensión Pulmonar

FC: Frecuencia Cardíaca

FDA: Food and Drug Administration

HDL: High Density Lipoprotein

HDL-C: High Density Lipoprotein Cholesterol

IAM: Infarto Agudo de Miocardio

ICC: Insuficiencia Cardíaca Congestiva

IMAO: Inhibidor de la Monoamino Amino Oxidasa

IMC: Indice de Masa Corporal

ISRS: Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina

ITU: Infección del Tracto Urinario

LDL: Low Density Lipoprotein

NHS: National Health Service

OMS: Organización Mundial de la Salud

TA: Presión Arterial

TAS: Presión Arterial Sistólica

TAD: Presión Arterial Diastólica

QALY: Quality Adjusted Life Year

RA: Reacción Adversa

Sd: Síndrome

SNA: Sistema Nervioso Autónomo

SNC: Sistema Nervioso Central

Vs: Versus

Tto: Tratamiento


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A) Introducción

Conceptos generales

En los últimos años la obesidad se ha convertido en un problema relevante

de salud pública, por ser una patología emergente, con un claro impacto social, que

influye directamente sobre el bienestar personal, asociando unos elevados índices

de morbimortalidad, sobre todo cardiovascular. Su etiología sigue sin estar clara,

considerándose que con frecuencia de diversos factores genéticos, endocrinos y

psicológicos que entre otros, propician su aparición cuando la ingesta calórica del

indivíduo supera el gasto energético diario. Uno de los aspectos más preocupantes

de la obesidad, es el alto número de procesos concomitantes que suele asociar

(Tabla1) como HTA, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemi, hipercolesterolemia y

diversa patología coronaria, cerebrovascular, respiratoria y oncológica (neoplasias

de endometrio, mama, próstata y colon) (McTigue y cols, 2002). Se conoce que en

el caso de la diabetes mellitus tipo 2, un buen control glucémico que incluye la

normalización ponderal, reduciría hasta en un 21% el riesgo de posibles

complicaciones (37% microvasculares y 14% IAM) (Gokcel y cols, 2001).

Tabla1. Incremento de riesgo de aparición de patología asociada a la obesidad.

↑Riesgo Patología asociada a la obesidad

↑90% Cálculos biliares

↑70% Hipertensión arterial

↑40% Cardiopatía: hipertrofia ventricular

izquierda (Kuperstein, 2001)

↑20%, Diabetes mellitus (Mokdad y cols, 2001).

Todo esto se acompaña de la estigmatización y discriminación social a la que

el sujeto obeso se ve sometido, sobre todo porque durante años se consideró que la

obesidad era un problema exclusivamente desadaptativo y su tratamiento estaba

basado en medidas dietéticas y conductuales a corto plazo poco eficaces, que se

sustentaban en una serie de fármacos (como las anfetaminas y sus derivados), que

poseían aparte de una alta capacidad de abuso, un pésimo cociente

beneficio/riesgo. Esta situación se mantuvo hasta el inicio de los años 90, momento

en que se empezó a considerar la obesidad como una enfermedad crónica y la


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terapéutica incorporó nuevos fármacos en un principio más eficaces

(dexfenfluramina (Dipondal), fenfluramina (Ponderal) y su combinación (Fen-

phen) o la fentermina) (Tabla 2). Se han realizado estudios comparativos entre

sibutramina (10 mg/24h) y dexfenfluramina (30 mg/24h) en los que tras 12 semanas

de tratamiento los sujetos que recibían sibutramina presentaban una pérdida media

de peso significativamente mayor que los del grupo tratado con dexfenfluramina (4,5

kg (46%) vs. 3,2 kg (34%), p<0.05) (Hanotin y cols; 1998). En un principio estos

fármacos fueron muy utilizados hasta que se les empezó a relacionar con una serie

de reacciones adversas graves, sobre todo a nivel cardiovascular (valvulopatías

cardíacas e hipertensión pulmonar con un riesgo 6,3 veces superior a los pacientes

no tratados) (Connolty y cols, 1997;ICF, 1997) de mecanismo desconocido pero

similar al de la vasoconstricción por hipoxia (Weir y cols, 1996), por lo que fueron

finalmente retirados del mercado.

Actualmente como fármacos antiobesidad, aparte de la sibutramina, también

se dispone del orlistat (Xenical) de los laboratorios Roche (Glazer, 2001), desde

1998 en el Reino Unido y desde abril 1999 en EEUU (Tabla 2). El orlistat inhibe las

lipasas (gástircas y pancreáticas) y la hidrólisis de los triglicéridos, por lo que

disminuye la absorción intestinal de los ácidos grasos libres. Las indicaciones son

similares a las de la sibutramina y está contraindicado en sujetos con Sd de

malabsorción, colestasis o embarazo y lactancia. Los efectos adversos más

frecuentes son diarrea, urgencia fecal, flatulencia, menor frecuencia de defecación,

dolor abdominal y rectal, cefalea, irregularidad menstrual, ansiedad y fatiga.


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Tabla 2: Diferencias farmacológicas con otros fármacos antiobesidad. Sibutramina Dexfenfluramina Orlistat

Mecanismo de

acción

Inhibe recaptación de --

serotonina

-noradrenalina

-dopamina (dudosa)

Agente liberador de

serotonina

Inhibe las lipasas

gástricas/ pancreáticas y

la hidrólisis de los

triglicéridos

Metabolitos

activos

Metabolitos M1 y M2 Dexnorfenfluramina --

Efectos adversos Boca seca, cefalea,

estreñimiento e insomio

Boca seca, cefalea,

diarrea, insominio,

depresión, debilidad

Diarrea, urgencia fecal,

flatulencia, dolor

abdomen/rectal y cefalea

Complicaciones Cardiovasculares Hipertensión pulmonar,

valvulopatía cardíaca

No referidas

Realmente los fármacos antiobesidad que han ido apareciendo han sido

numerosos y como se ha explicado anteriormente, muchos de ellos debieron ser

retirados del mercado (Tabla 3) por lo que actualmente, a pesar del amplio número

de ensayos clínicos realizados para el desarrollo de nuevas terapias, los fármacos

que han superado una fase III siguen siendo escasos y de eficacia moderada (Patel

y McGuire, 2001). Entre los fármacos de nueva generación está la sibutramina

(Reductil), comercializada por los laboratorios Abbott y aprobada por la FDA en

noviembre de 1997 y por la EMEA en marzo de 2001, siendo la fecha efectiva de

comercialización en España el 7 de Mayo de 2001.

Originariamente fue investigada como un antidepresivo, inhibidor de la

recaptación de serotonina y noradrenalina. Pero se evidenció que, pese a ser

ineficaz para ese efecto, los sujetos tratados perdían peso sin proponérselo, por lo

que se reorientó su utilidad como fármaco antiobesidad. Su mecanismo de acción

central, implica a neurotransmisores monoamínicos que controlan la sensación de

apetito y la saciedad y su indicación es efectiva si forma parte de un programa

estándar de control integral del peso. En estas condiciones, se han encontrado

reducciones de peso significativas de hasta un 8% del inicial, manteniéndose a los

6- 12 meses del inicio del tratamiento (Jones y cols,1995).


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Tabla 3. Fármacos antiobesidad que han sido utilizados en nuestro país.

Fármaco

Especialidad (Laboratorio)

Dosis

diaria total

Envase. Precio (�).

Coste (�) Tto/día

Anfepramona

Delgamer (Marion merrell)

75 mg

Comp 75 mg (env 15 o 30).

*

Anfetamina

Centramina (Miquel otsuka)

10 mg

Comp 10 mg (env 10 o 20).

*

Benfluorex

Modulator (Servier)

150 mg

Comp150 mg (env 60)

0.082

Clobenzorex

Finedal (Llorente)

30 mg

Comp 300 mg (env 30)

0,38

Dexfenfluramina

Dipontal (Servier)

15 mg

Comp 15 mg (env 60)

*

Fenfluramina

Danval (servier)

20 mg

Comp 20 mg (env 25) Grageas 60 mg (env 30)

*

Fenproporex

Antiobes retard (Novartis ) Dicel (Ipsen pharma) Falagal (Nattermann) Grasmin (Almirall prodesfarma) Tegisec (Roussel iberica)

20 mg 10 mg 25 mg 10 mg

10 mg

Comp 20 mg (env 30) Grageas 10 mg (env 20) Comp 25 mg (env 20) Comp 10 mg (env 30) Comp 10 mg (env 30)

Orlistat

Xenical (Roche Farma)

120 mg

Comp 120 mg (env 84)

3.3

Sibutramina

Reductil (Abbott)

10- 15 mg

Comp 10 mg (env 28) Comp 15 mg (env 28)

2.9 3.3

* Productos retirados del mercado farmacéutico por diversos motivos. Los precios considerados son los de especialidades de

referencia de los productos. La dosis elegida es la habitual en el adulto. Existen otras preparaciones de cada uno de los

fármacos que pueden tener distintos precios (PVP IVA incluido): http://www.cof.es/bot/farma.htm

El objetivo final es conseguir reducir la morbimortalidad asociada a la

obesidad, que parece estabilizarse cuando el IMC<30 kg/cm2. En un estudio de

seguimiento, Manson y cols (1995) atribuyeron un riesgo relativo de morbimortalidad

relacionado con el valor del IMC. Controlaron durante 16 años a 115.195 mujeres

obesas sin complicaciones, de edades entre 30 y 55 años. En total documentaron

4726 casos de fallecimientos, de los que 881 sucedieron por problemas

cardiovasculares, 2586 oncológicos, y 1259 a otras causas. El riesgo relativo

asignado osciló entre 1.0 (IMC< 19.0) 2.2, (IMC ≥ 32.0) (p < 0.001). La finalidad del

tratamiento del sobrepeso y la obesidad, aparte de conseguir una pérdida moderada

de peso, 5-10% del peso inicial, es la de mantenerla a largo plazo evitando lo que

los anglosajones denominan, el yo-yo dieting (Lee y cols, 1992; Jeffery 1996), una


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situación en donde la alternancia de etapas de sobrepeso con otras de

normalización ponderal, puede presuponer un riesgo adicional de morbimortalidad.

Epidemiología del sobrepeso/ obesidad

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha calificado a la obesidad como

"epidemia del siglo XXI", existiendo países como los EEUU en donde se ha

convertido en un gran problema sociosanitario. Desde hace unos años, en ese país

se están realizando múltiples análisis epidemiológicos, para intentar entender su

instauración y desarrollo en los que se ha observado la clara influencia de factores

epidemiológicos. Uno de ellos fue el estudio de cohorte realizado durante los años

1981- 1998 en el que se recogieron medidas antropométricas a una muestra de

9.179 norteamericanos(McTigue y cols, 2002), observándose que del grupo de 35-

37 años de edad, el 26% de los hombres y el 28% de las mujeres eran obesos,

siendo la raza o la etnia uno de los predictores significativos de obesidad, marcando

un inicio 2,1 veces más rápido en las mujeres negras y 1,5 veces más rápida en

hispanas. En el sexo masculino fue diferente, desarrollándose más rápidamente en

los hispanos y variando en función de la edad de inicio en el resto. Otra encuesta

realizada a 679 individuos de los que un 77.4% (526/679) padecían sobrepeso,

revelaba que hasta un 21% (110/526) considera su peso normal, al igual que un

25% (4/ 37) de los médicos encuestados, que no eran capaces de identificar los

problemas de sobrepeso en sus pacientes (Caccamese y cols, 2002).

Uno de los aspectos más preocupantes, en la evolución de la prevalencia de

la obesidad/sobrepeso, es que se ha observado un importante incremento entre

menores de edad. Se realizó un análisis de los datos de más de 8.000 niños de 4 a

12 años (1986- 1998), observándose que la presencia de obesidad era

inversamente proporcional al estatus socioeconómico, con una influencia de la

etnia. Alrededor del 22% de los niños negros e hispanos presentan sobrepeso

(incremento del 120%), frente al 12% de los blancos,(ascenso del 50%). Los datos

muestran que en EEUU más del 25% de los niños y adolescentes padecían

sobrepeso en 1994, cuando en 1974 era de un 15%.


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B: Bélgica, DK: Dinamarca, D: Alemania; EL:Grecia, E: España, F: Francia, IRL: Irlanda, I: Italia L:

Luxemburgo, NL: Paises Bajos, A: Austria, P: Portugal, FIND: Finlandia, S. Suiza, UK: Reino Unido

En nuestro medio la prevalencia de la obesidad, pese a que es menor, no es

desdeñable. Según los datos de la Oficina Europea de Estadística (EUROSTAT),

España, registra las tasas de sobrepeso más elevadas de la UE (Tabla 4). Los

datos aportados por la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO)

(Aranceta y cols, 2001), junto con la Sociedad Española de Endocrinología y

Nutrición (SEEN), son de una prevalencia en el 14,5% de la población, cuando en

1987 era de un 7,7%. Afectando al 53,5% de la población entre 25 y 60 años (sector

que abarca el 13,4% de los ciudadanos) y al 5% de los niños. Se señala que

Andalucía, Canarias y la Comunidad Valenciana son las áreas de mayor prevalencia

de obesidad, problema que en el 98% se atribuye a una vida sedentaria, y a la

práctica de malos hábitos dietéticos, como el consumo de alimentos hipercalóricos.

Tabla 4. Distribución de IMC por sexo en el año 1996 (Eurobarometer, 1996):

Clasificación del sobrepeso/ obesidad

Entre las diversas clasificaciones más utilizadas se encuentran las basadas

en el Indice de masa corporal (IMC= peso /altura2) y en la distribución de la grasa

corporal. A la primera, la OMS le asigna un riesgo basado en la aparición de

patología concomitante (Tabla 5).


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Tabla 5. Clasificaciones de la obesidad (O´Meara y cols, 2000): Tipo de obesidad Según IMC (kg/m2*) Riesgo de

comorbilidad - <18.5 Bajo peso - I: general (uniforme) 18.5- 24.9 0. normal Bajo II: androide (superior) 25-29.9 1:sobrepeso Promedio III: visceral (abdominal) ≥30 2: obesidad Incremento medio IV:ginecoide (gluteo-femoral) 30.0-34.9 Clase I Moderado 35.0-39.9 Clase II Severo ≥ 40 Clase III: mórbida Muy severo

* De acuerdo con la clasificación propuesta por la OMS

Farmacología de la sibutramina

Estructura química.

La sibutramina (clorhidrato de sibutramina monohidratado) es una mezcla

racémica de los enantiómeros (+) y (-) de la ciclobutanametanamina

correspondiendo químicamente a la 1-1-(4-clorofenil)ciclobutil-3-metilbutil-N,N-

dimetil-amina (Figura 1). Su composición cuantitativa es H 9.36% C 72.96% N

5.01% Cl 12.67%, contando con un peso molecular de 334,33. Presenta una

solubilidad de 2.5 mg/ml a un pH de 5.2.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Se basa en la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores

monoamínicos del SNC (noradrenalina, serotonina y en menor medida de la

dopamina) que intervienen en la regulación de la ingesta de alimentos (Figura 2),

tanto en modelos animales como humanos, en los que disminuye la cantidad y la

duración de éstas. También se postula la posible influencia sobre la producción de

calor corporal (termogénesis), estudiado en ratas a dosis de 10 mg/día (McNeely y

Goa, 1998), ya que es una vía que aumenta el gasto energético y facilita la pérdida

de peso. Este proceso puede estar mediado por vía central, a través del sistema

nervioso simpático, o periférica, con la activación de receptores adrenérgicos beta 3.

La acción directa de la sibutramina se ejerce a través de sus metabolitos

amínicos primarios y secundarios (M1 y M2) que presentan una potencia unas 100

veces mayor que la de la propia sibutramina, al inhibir la recaptación de


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noradrenalina y serotonina, y, en menor medida de la dopamina (este último

discutido por algunos autores) (Figura 2). Muestras plasmáticas obtenidas de

voluntarios tratados con sibutramina produjeron una inhibición significativa de la

recaptación de noradrenalina (73%) y serotonina (54%), sin inhibición significativa

de la recaptación de dopamina (16%) (Mc Neely y Goa, 1998; www.cof.es).

Figura 2. Inhibición de la recaptación de neurotransmisores en la sinapsis neuronal:

La sibutramina no parece presentar acción anticolinérgica o

antihistaminérgica. En diversos estudios tampoco parece que libere monoaminas, ni

inhiba a la monoamino-oxidasa (IMAO), in vitro o in vivo. Por otra parte, la

sibutramina y sus metabolitos (M1 y M2) no muestran afinidad por receptores de

neurotransmisores, entre ellos los serotoninérgicos (5-HT1 [5-HT1A, 5-HT1B], 5-

HT2-A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2, β3, α1, α2), dopaminérgicos (de tipo D1 y de

tipo D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos y de NMDA, por lo

que se le atribuye una acción selectiva.

Farmacocinética

Absorción

La sibutramina se absorbe bien por la vía más común de administración, la

oral, absorbiéndose cerca de un 77% de la dosis administrada, que sufre un intenso

metabolismo de primer paso hepático. Alcanza unos niveles plasmáticos máximos

(Tmax) a las 1,2 horas siendo su vida media de eliminación de 1,1 horas (dosis

única de 20 mg vo). Los metabolitos con actividad farmacológica (M1 y M2) tienen

una Tmax de 3 horas y vidas medias de 14 y 16 horas respectivamente, siguiendo

una relación lineal con la dosis de sibutramina administrada. La relación de las


15

concentraciones (M2:M1) es aproximadamente de 2:1 para dosis de sibutramina en

el rango de 10 y 30 mg. Cuando se administran dosis repetidas, las concentraciones

en situación de equilibrio de M1 y M2, se alcanzan en 4 días, con una acumulación

de aproximadamente el doble que con la dosis única (O´Meara y cols, 2000).

Distribución

Se han realizado diversos estudios en animales que indican la presencia de

una rápida y extensa distribución a los tejidos tras la ingesta del fármaco. In vitro se

ha calculado que el grado de unión a las proteínas plasmáticas de la sibutramina,

M1 y M2 es del 94 %, 94 % y 94% respectivamente (Tabla 6). Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos de los metabolitos M1 y M2 tras la administración de 15 mg de

sibutramina a 30 pacientes pertenecientes a dos grupos poblacionales (obesos o hepatópatas) y de

la administración de 10mg, 20mg a voluntarios sanos:

Parámetros M1 M2

Sujetos Voluntarios sanos (n=20)

Obeso (n=18)

Hepatópata (n=12)

Voluntarios sanos (n=20)

Obeso (n=18)

Hepatópata (n=12)

Cmax (ng/ml) 2.2, 5.1 4.0 ± 0.42 2.2± 0.36 5.3, 10.2 6.4 ± 0.28 4.3 ± 0.37

t max (h) 3.5, 3.4 3.6 ± 0.28 3.3 ± 0.33 3.2, 3.5 3.5 ± 0.17 3.8 ± 0.34

AUC (ng/ml)*

27.6, 65.7 25.5 ± 0.63 18.7 ± 0.65 83.0, 175.0 92.1 ± 0.26 90.5 ± 0.27

t1/2 (h) 14.1, 14.3 --- --- 13.8, 15.0 17.2± 0.58 22.7 ± 0.30 Los valores son medias y se disponde de la información de ± DS en algunos grupos (McNeely y Goa,1998).

Metabolismo y excreción

La sibutramina se metaboliza principalmente en el hígado por el

citocromo P4503A4, a los metabolitos desmetilados (M1 y M2) con actividad

farmacológica. Estos metabolitos son mayoritariamente hidroxilados y conjugados a

M5 y M6 (metabolitos sin actividad farmacológica). Aproximadamente el 85% (rango

68-95%) se excreta con la orina en forma de M5, M6 y sibutramina inalterada (3%).

En cambio M1 y M2 se excretan preferentemente con las heces a través del


16

metabolismo hepático. Entre los efectos indeseados se incluye la posibilidad de

interacciones a través del sistema citocromo p450 y su isoenzima CYP3A4.

Factores modificadores

La obesidad no varía la farmacocinética de la sibutramina, pero la presencia de

hepatopatía de grado moderado podría modificar levemente los parámetros

farmacocinéticos. En el estudio en el que se administra 15 mg de sibutramina a

dosis única a 12 voluntarios hepatópatas (Child 5-9) frente a 20 voluntarios sanos

(dosis de 10 y 20mg de sibutramina), se observaron que los voluntarios sanos

presentaban valores del AUC (M1, M2) más elevados. Pese a que estos datos no

presentaron una relevancia clínica, se contraindica la administración de sibutramina

en pacientes con hepatopatías severas (McNeely y Goa,1998).

En los sujetos con insuficiencia renal no se afectó la biodisponibilidad

combinada de los metabolitos activos M1y M2. En un estudio de dosis única en

grupos paralelos, tres grupos de seis voluntarios con distinto grado de función renal

(función renal normal [ClCR 80ml/min], insuficiencia renal moderada [ClCR

30-60ml/min] e insuficiencia renal grave [ClCR 30ml/min] recibieron una dosis única

de 15mg de sibutramina. La biodisponibilidad combinada de los dos metabolitos

farmacológicamente activos M1 y M2 estuvo en el 20% en los sujetos normales y

las diferencias no fueron estadísticamente significativas; en cambio, como era de

prever, la eliminación de los metabolitos conjugados inactivos M5 y M6 aumentó con

el agravamiento de la insuficiencia renal (información del laboratorio Abbott).

También se observó la influencia de la ingesta simultánea de la sibutramina

con la comida que no se vió afectada globalmente, se apreció un retraso (de unas 3

horas) en la velocidad de absorción del fármaco. En un estudio, 20 individuos sanos

recibieron 20 mg de sibutramina en ayunas o junto con la comida. Los valores de

Cmax y Tmax tendieron a ser menores en la ingesta simultánea, pese a lo cual los

valores de la AUC no fueron significativamente diferentes (Ficha técnica, 2000;

FDA, 2000). Se estudió si existían diferencias significativas entre ancianos y jóvenes

en la farmacocinética. En un estudio en el que se administró 15 mg de sibutramina a

12 voluntarios sanos con una edad media de 24 años frente a 12 con una edad

media de 70 años, sólo se apreciaron diferencias menores en los metabolitos

inactivos M5 y M6, sin relevancia clínica (Ficha técnica, 2000).


17

B) Estudios de eficacia y seguridad

Estudios de eficacia clínica

Tratamiento del sobrepeso/ obesidad

La sibutramina forma parte de la batería farmacológica utilizada para el

control del peso. La mayor parte de los estudios existentes evidencian un descenso

significativo de las variables principales (descenso de peso) y secundarias (control

de la comorbilidad) en la administración de sibutramina frente a placebo. Pero en

ellos también se observó una rápida recuperación del peso perdido de forma

progresiva al poco de abandonar el tratamiento, sobre todo a partir del tercer mes.

Por lo que se precisan más estudios, sobre todo a largo plazo, que es cuando la

reducción de peso es beneficiosa, o en grupos de menor edad que es donde se ha

apreciado el mayor ascenso en la prevalencia de la obesidad.

Ensayos clínicos de eficacia de la sibutramina comparada con placebo

El Sistema Nacional de Salud británico (O´Meara y cols, 2000) hace

referencia a un total de 16 ensayos clínicos controlados con placebo con más de

5000 pacientes obesas tratadas. Los pacientes mayoritariamente eran mujeres

(78%) caucásicas (94%), a las que se les administraba sibutramina en un intervalo

de dosis entre 5-30 mg/día, (rango de mayor efectividad entre 10- 15 mg/día). La

media de la pérdida ponderal fue de unos 3 kg (8 semanas) y entre 4 y 9 kg (24

semanas), manteniendo la proporción entre 4- 5 kg al año. El mantenimiento de la

pérdida de peso fue mayor en el grupo de la sibutramina que en el grupo placebo,

sin diferencias significativas en la raza o el sexo. Al revisar los estudios realizados

con la sibutramina deben tenerse en cuenta una serie de limitaciones como que la

mayor parte de los pacientes obesos seleccionados, padecían en mayor medida

una obesidad de grado I moderado (IMC entre 30.0- 34.9 kg/m2) y en menor

proporción de grado II severo (IMC entre 35.0-39.9 kg/m2) estando excluídos, en la

mayor parte de los estudios revisados, los sujetos con diabetes mellitus y/o

hipertensión, unas patologías que se suelen analizar de forma independiente en los

estudios de obesidad.


18

En un estudio controlado sobre un total de 605 adultos obesos que recibieron

sibutramina a dosis de 10 mg/día vía oral durante 6 meses, de los que 467/605

perdieron un 5% de su peso inicial, tras lo que fueron aleatorizados para seguir un

tratamiento de continuación con sibutramina o placebo durante 18 meses. Aunque

la mayor parte de obesos recuperó parte del peso perdido en ambos grupos, los

autores exponen que hasta un 25% de los tratados con sibutramina mantuvieron la

pérdida significativa durante los 2 años siguientes. En algunos pacientes (52%) se

requirió incrementar la sibutramina a 20 mg/día. Un 5% abandonaron el estudio por

los efectos adversos (James y cols, 2000). En otro estudio (Simth y cols, 2001) en el

que se realizó un seguimiento a 12 meses de 485 pacientes con obesidad,

encontrándose diferencias significativas en la pérdida ponderal con sibutramina a

dosis de 10 y 15 mg/día frente a placebo (p<0.001), presentando a esas dosis un

buen perfil de seguridad y tolerancia. En otro estudio (Lean, 1997) controlado se vio

que la pérdida de peso con sibutramina fue de 3-5 kg mayor que con placebo a las

24 semanas, manteniéndose a las 52 semanas con dosis de 10 y 15 mg. A los 6

meses un 69% de pacientes tratados con dosis de 15 mg mantuvieron un 5% de

pérdida. Comparado con dexfenfluramina, a las 12 semanas la pérdida fue mayor

(4.5 kg vs 3.2 kg).

Como se ha citado con anterioridad, no existen estudios que asocien esa

pérdida ponderal, mayor en los sujetos obesos que son tratados con sibutramina

frente a placebo, a una reducción significativa de la morbimortalidad asociada a la

obesidad. Además, autores como McNelly y Goa (1998), observaron una rápida

recuperación ponderal tras el abandono del tratamiento con sibutramina,

administrado durante un largo período de tiempo y en algunos casos, en mayor

proporción que los pacientes que recibían placebo (Anónimo, 2001).

A continuación se presentan los estudios publicados sobre la eficacia de la

sibutramina más relevantes (Tabla 7), haciendo referencia a la pérdida ponderal

como indicador principal de su eficacia clínica y ampliando la información de parte

de ellos (Tabla 8) con más datos acerca de las características de la población a

estudio, de las medidas dietéticas y de los abandonos del estudio.


19

Tabla 7: Ensayos clínicos comparados con placebo (McNeely y Goa, 1998; NICE, 2001; O´Meara y

cols, 2000):

Estudio Tto N Duración Pérdida peso Kg (%) Comentarios Apfelbaum y cols, 1994 S10

P 60 48

4 sem 6.1 (6.4%)* +0.2 (0.2%)*

*p<0.05

Hansen y cols, 1999 S15 P

14 18

8 sem 2.6** +0.4

Incremento FC* y TAD**. 2 abandonos (cefalea, resfriado)

Seagle y cols, 1998 S10 S30 P

16 16 17

8 sem 7.5 [93%, 28%]* 7.1 [80%, 33%]* 3.3 [27%, 0%]

Anorexia, nausea, rinitis excitación, vértido, boca seca, insomnio,

Weintraub y cols, 1991 S5 S20 P

19 21 20

8 sem 2.9*(3.0 %)* 5.0 (5.1 %)*� 1.4 (1.3 %)

� p<0.05 vs S5

Smith y cols, 2001 S10 S15 P

161 161 163

12 sem 4.4* [39%]** 6.2 [57%]** 1.6 [20%]

Drouin y cols, 1994 S5 S10 S15 P

56 59 62 59

12 sem 2.4 5.1** 4.9 ** 1.4

Finer y cols, 2000 S15 P

44 47

12 sem 2.4 (19%)** 0.1 (0%)

Sujetos diabetes tipo 2 Incremento FC*

Walsh y cols, 1999 S15 P

10 9

12 sem 14.2* 6.3

*p=0.04

Jones y cols, 1994 S1 S10 S20 P

99 12 sem 4.1 (4.7 %) 6.9 (8.1 %)** 7.6 (9.4 %)** 3.5 (4.3 %)

Bray y cols, 1996 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P

149 151 150 152 146 151 148

6 meses 6.4 (6.6 %)� 6.9 (6.4 %)� 7.3 (7.7 %)$ 7.6 (7.3 %)�$ 9.3 (9.4 %)�$ 12.2 (12.2 %)$

0.24 (0.17 %)

Kaiser y cols, 1994 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P

1047 6 meses 1.8 3.1* 4.4 * 5.5 * 5.8 * 6.5 * 0.9

*p<0.05

Fanghael y cols, 2000 S10 P

55 54

6 meses 8.61 [85%, 45%]* 4.03 [48%, 9%]

*p<0.05. 2S y 1P abandono por RA

Apfelbaum y cols, 1999 S10 P

78 82

1 año 5.2 [86%, 54%]* +0.5 [55%, 23%]

Mantiene el ↓25% peso: 96%S vs 83%P**

[>5, 10% del peso basal]; P: placebo, S: sibutramina; p< 0.01; **p<0.001 vs P � p< o igual 0.001 vs basal; $p <o igual 0.001vs P

y basal


20

Tabla 8: Ensayos clínicos comparados con placebo (O´Meara y cols, 2000):

Estudio Pauta Tto

N Edad media

Obesidad media Kg (IMC:kg/m2)

Tto higiénico -dietético

Nº de abandonos general

Hansen y cols, 1999 S15 P

14 18

40.4 36.9

98.0 (33.6) 103.4 (34.3)

NO 6/32 (18.7%): 2/6 AE (migraña, resfriado)

Seagle y cols, 1998 S10 S30 P

16 16 17

34.2 34.6 34.5

88.3 (32.7) 89.5 (33.1) 86.7 (33.1)

Dieta: 1200kcal/día Ejercicio: general

5/49 (10%)

Weintraub y cols, 1991 S5 S20 P

19 21 20

47.6 45.4 46.6

*

Dieta: 22-25 kcal/kg/día Ejercicio: general

1/19(5.2%) :1/1AE 3/21(14.2%): 3/3AE 1/20 (5.0%): 1/1 AE

Smith y cols, 2001 S10 S15 P

161 161 163

* IMC: entre 27-44

Dieta hipocalórica

79/161(49.0%):18/79 AE 67/161 (41.6%):20/67 AE83/163 (50.9%):24/83 AEAnálisis ITT

Finer y cols, 2000 S15 P

44 47

53.7 54.1

84.6 (30.6) 82.5 (31.0)

Dieta: para DM, déficit energético 500kcal/día

4/44 (9.0%): 2/4 AE 4/47 (8.5%): 3/4AE

Walsh y cols, 1999 S15 P

10 9

48.3 44.1

93.9 (34.4) 85.2 (34.5)

Dieta: déficit energético 600kcal/día

Todos completaron el estudio, no AE significativos

Bray y cols, 1996 S1 S5 S10 S15 S20 S30 P

149 151 150 152 146 151 148

44.5 43.4 43.3 44.2 42.9 43.4 43.7

94.6 (34.0) 95.7 (34.8) 94.0 (34.2) 93.7 (34.3) 96.1 (34.6) 95.8 (34.9) 97.1 (34.9)

Dieta: 1200-1300 kcal/día. Ejercicio: caminar20-30 min/día.

54/149 (36%) 44/151 (29%) 51/150 (34%) 54/152 (36%) 50/146 (33%) 50/151 (35%) 61/148 (41%)

Fanghael y cols, 2000 S10 P

55 54

38.09 39.48

87.53 (36.1) 86.41 (35.5)

Dieta hipocalórica

15/55 (19%): 1/15 AE 10/45 (22%): 2/10 AE Análisis ITT

Apfelbaum y cols, 1999 S10 P

78 82

36.3 39.1

103.4 (35.1) 105.1(35.9)

Dieta hipocalórica

28/82 (34.1%): 5/28 AE 33/78 (42.3%):2/33AE Análisis ITT

P: placebo, S: sibutramina, AE: efecto adverso, ITT: intención de tratar


21

Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad. Ensayos clínicos de eficacia comparada con placebo

Se considera que el control de la obesidad con el descenso de peso

correspondiente, reporta un beneficio secundario mejorando parámetros que suelen

coexistir con esta patología, como la dislipemia, diabetes mellitus tipo 2 y la HTA

(Tabla 9). En algunos estudios de eficacia estos parámetros de comorbilidad.

Tabla 9. Efecto de la sibutramina en la patología asociada a la obesidad (Mc Nelly y Goa, 1998).

Patología Estudios N Dosis (mg/d) Pérdida peso (Kg)

DM tipo 2 Serano-Ríos, 2002 Finner y cols, 2000 Fujioka y cols, 2000 Griffiths y cols, 1995 Vargas y cols, 1994

134 91 165 91 18

S15 P S15 P S5-20 P S15 P S30-20 P

4.5** 0.5 2.4** 0.1 4.3* 0.3 2.4** 0.1 2.7b 0.5b

Dislipemia

Anon 78 84

S10 P

9.2** 6.3

Hipertensión Sramek y cols, 2002 McMahon y cols,2002 McMahon y cols,2000 Hazenberg y cols, 2000 Hazenberg y cols, 1996

110 220 224 127 54 59

S20 P S20 P S P S10 P S10 P

4.5** 0.3 4.5** 0.4 13.4%$ 4.3%$ 4.7** 2.3 4.4* 2.2

p< 0.01; **p<0.001 vs P, $ %pacientes con pérdida >10% del peso basal

a:S30por 5 días y S20 durante 11 sem, b: sin dieta

Hiperglucemia. Diabetes mellitus. Los pacientes obesos con DM tipo 2, suelen tratados exclusivamente con

medidas dietéticas y antidiabéticos orales (Fujioka y cols, 2000), suelen estar mal

controlados. En los siguientes estudios, además de realizarse un seguimiento

ponderal, se registra las cifras de las glucemias y el descenso de la hemoglobina

glicosilada (HbA1C).

En un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico sobre una 170 obesos

durante 24 semanas, administrándoles sibutramina (5- 20 mg/día) o placebo, más


22

medidas dietéticas. Se comprobó que la pérdida ponderal era de 4.3 kg (4.5%)

frente a 0.4 kg (0.5%) del placebo, hallando glucemias estables en los que habían

perdido un 5 - 10% de su peso, correspondiendo a un descenso de la hemoglobina

glicosilada de un 0.53% y 1.65% respectivamente, con un descenso de 1.4 y 3.8

mmol/l (p<0.05) de la glucemia. El tratamiento fue bien tolerado. El evento adverso

más frecuente fue el incremento de la TA y de la FC (p<0.004).

En otro grupo de 60 mujeres obesas (Gokcel y cols, 2001) con diabetes

mellitus tipo 2 y un pobre control glucémico se administró sibutramina (10 mg/12h)

durante 6 meses, comparado los cambios en los parámetros metabólicos, frente a

placebo. Se observó que la pérdida ponderal fue mayor de forma significativa en el

grupo de la sibutramina con un descenso en kg (IMC) de 9.61 (3.92) frente al 0.9

(0.36) del grupo placebo (p>0.001). Este hecho repercutió en una mejora de los

valores analíticos con una variación del % de HbA1C frente al basal de 2.73% frente

al menor descenso del 0.53% del grupo que recibía placebo (p>0.001). Con un

abandono de un sujeto del grupo activo 1/30 (3.3%) por aparición de HTA.

Dislipemia En otros estudios de administración de sibutramina además de la pérdida

ponderal, también se estudiaron los niveles de triglicéridos, HDL-C y LDL

plasmáticos. De todas formas las mejoras en el perfil lipídico parecen depender más

de la pérdida ponderal que del efecto directo del fármaco (Fitchet y cols, 1997).

En el estudio de Dujovne y cols (2001), un total de 322 pacientes obesos

siguieron una de las dos líneas terapéuticas, se les administró sibutramina (20

mg/día) oplacebo durante 24 semanas. La pérdida de peso fue significativamente

mayor en 42-12% de los sujetos con sibutramina (pérdidas de > 5%-10% del basal),

frente a al 8-3% con placebo (p<0.05). Pero otra variable analizada fue el descenso

de los niveles de triglicéridos, con una media de 33.4-72.3 mg/dl en el grupo de

sibutramina frente a un incremento de 31.7 mg/dl en el de placebo (p<0.05). La

HDL-C aumentó posteriormente en 4.9-6.7 mg/dl en el grupo de sibutramina frente a

un incremento de 1.7 mg/dl del grupo placebo. El efecto adverso más frecuente fue

la cefalea (en un 31.5% en el grupo sibutramina frente al 30.0% del placebo), siendo

la tasa de abandono del 29.6% en el grupo sibutramina y de un 33.8% del placebo.

En un estudio aleatorizado doble ciego, comparado con placebo (Lean, 1997) se

produjo un descenso de los triglicéridos, el colesterol total y de la fracción LDL, con


23

un incremento de la HDL, y mejora del control glucémico en pacientes diabéticos.

Los eventos adversos aparecieron en un 84% de los tratados con sibutramina frente

al 71% de los que recibían placebo. Posterioemente Lean y cols (1998) observaron

que los sujetos presentaron una reducción de la trigliceridemia de 15.4% en el grupo

con sibutramina vs 0% en el grupo placebo (p<0.05) y de LDL de 12.5% en el grupo

con sibutramina vs 6.7% placebo.

Hipertensión arterial El tratamiento con sibutramina no modifica el control de la TA en los

pacientes obesos. En cambio como se verá más adelante, la HTA puede ser uno de

los eventos adversos más graves que se han relacionado con la administración de

sibutramina.

Estudios de seguridad

Descripciones generales

Teratogénesis

La sibutramina está incluida en la categoría C de la FDA. Estudios sobre

animales gestantes (ratas), utilizando dosis hasta 20 veces las terapéuticas

humanas, no han demostrado riesgo fetal, pero no se pueden descartar al no existir

estudios controlados en mujeres gestantes. Los estudios de reproducción también

se han realizado en ratas y conejos. Un estudio en conejos, puso de manifiesto una

incidencia ligeramente superior de anomalías cardiovasculares fetales en los grupos

de tratamiento, en comparación con el grupo de control, mientras que otro estudio

reveló una incidencia menor que en los controles. Además, en el segundo estudio,

el grupo de tratamiento contenía algunos fetos más con dos anomalías importantes

(una diminuta conexión ósea filiforme entre los huesos maxilar superior y malar, y

mínimas diferencias en la separación de las raíces de algunas pequeñas arterias

procedentes del cayado aórtico) (www.cof.es).

Como se ha comentado se desconoce la relevancia de estos hallazgos en

humanos, pero en general, se considera inadecuado el uso de medicamentos para


24

reducir peso durante la gestación, por lo que las mujeres en edad fértil deben

emplear un método anticonceptivo adecuado durante el Tto con sibutramina.

También se desconoce con exactitud su excreción en la leche materna. Tanto en

niños como en ancianos. Todavía no se ha establecido su seguridad y eficacia en

niños menores de 18 años o en mayores de 65 años (se debe tener en cuenta un

ajuste de la dosis por la alta frecuencia del detrimento de la función hepática, renal o

cardíaca. En cualquier caso, se debe considerar la posibilidad de enfermedades

concurrentes.

Mutagénesis

La sibutramina no presentó efectos mutagénicos en el test de Ames, o

in vitro en estudios de mutación celular sobre Chinese hamster V79, in vitro o sobre

linfocitos humanos o en análisis micronucleares en ratones.

Estudios de tolerabilidad

La principal preocupación médica a la hora de utilizar la sibutramina,

es, además de la probable generación de una conducta de abuso y dependencia, la

capacidad de producir cambios cardiovasculares (taquicardia e hipertensión)

relevantes. Respecto a lo primero, también se ha detectado abuso y dependencia

en otros medicamentos de la misma familia farmacológica que parecen tener una

base farmacodinámica, al estar ligados directamente con la inhibición de la

recaptación de los neurotransmisores. Respecto su capacidad de producir graves

acontecimientos adversos se debe comentar que había sido el principal motivo de

imponer cierta restricción de su uso en países como EEUU, en Italia país en donde

se suspendió temporalmente (de marzo a agosto) la comercialización de las tres

especialidades farmacéuticas que contenían sibutramina y España, en donde la

AEM ha efectuado una nota informativa de la situación global, en la que pese a

ratificar el favorable perfil riesgo-beneficio insiste en que se debe prescribir de

acuerdo a lo establecido en la ficha técnica y bajo la supervisión de un médico

experto en el tratamiento de la obesidad (AEM, 2002).

La mayoría de las reacciones adversas de la sibutramina aparecen al inicio

del tratamiento con la sibutramina y su intensidad y frecuencia suele disminuir con el


25

tiempo. Un estudio realizado sobre 2952 pacientes (O�Meara S y cols, 2000)

aleatorizados, doble ciego, comparado con placebo, indican que los efectos

adversos de mayor incidencia (%) que acontecieron en el grupo de sibutramina,

fueron la cefalea (30.3%), boca seca (17.2%), anorexia (13%), insomnio (10.7%) y

estreñimiento (11.5%), que provocaron un índice de abandono del 9% (265/ 2952),

frente a un 7% (62/884) de los que recibían placebo. Se apreció un aumento medio

de la TA de 2-3 mmHg en los obesos (no hipertensos) que recibieron sibutramina 10

o 15 mg/día (12 meses) comparado con placebo (p< 0.01). También se apreció con

la sibutramina un incremento de la FC sobre los valores basales (de 4.5 a 25.8 lpm).

En estudios comparativos con dexfenfluramina los abandonos por los efectos

adversos fueron de un 5% para la sibutramina frente a un 10% para el otro fármaco.

Y paradójicamente, la sibutramina incrementó la FC (media de 3,4 l.p.m.) y la

dexfenfluramina lo disminuyó con una media de 1,3 l.p.m..

En el contexto de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, comparado con

placebo se administró sibutramina (1, 5, 10, 15, 20, 30 mg/día) a un total de 173

pacientes obesas (Bray y cols, 1996) (Tabla 7). La aparición de efectos adversos se

relacionó de forma directa con las dosis recibidas de la sibutramina en 27 (18%)

voluntarias, siendo las más frecuentes la presencia de HTA, palpitaciones,

taquicardia, insomnio y disnea. Los incrementos de los valores de los parámetros

cardiovasculares fueron significativamente mayores que en el grupo placebo,

apareciendo con más frecuencia incrementos de la FC a partir de la dosis de 10 mg,

en la TAD con 15 mg y en la TAS con 20 mg de sibutramina. Hasta un total de 44

(24%) pacientes que recibían 30 mg requirieron una reducción de la misma.

En otro estudio (Smith y cols, 2001) aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, se administró 10-15 mg/día de sibutramina (1 año) o placebo. Además de

la diferencia significativa en la pérdida ponderal (p< o igual 0.001) que alcanzó lo

4.4- 6.4 kg en el grupo con sibutramina vs 1.6 kg con placebo y que significó una

pérdida del 5% del peso en un 39-57% de sujetos frente a los 19% con placebo, en

este estudio la media de la TA no varió de forma significativa frente a la

administración de placebo. En el grupo placebo se produjeron un total de 24

eventos adversos con placebo frente a 20 y 18 (con sibutramina 10 y 15 mg/24h).


26

En un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo, sobre 2068

sujetos (Ficha Técnica, 2000) que recibieron sibutramina frente a 884 tratados con

placebo, la incidencia en el grupo de sibutramina de eventos adveros

cardiovasculares fue de 2.4 a 4 veces mayor que en el grupo placebo (hipertensión

2.1% vs 0.9%; palpitaciones 2.0% vs 0.8%; taquicardia 2.6% vs 0.6%,

respectivamente). Se han estudiado por separado grupos de sujetos obesos con

HTA o normotensos. En un estudio llevado a cabo sobre 176 obesos (FDA, 1998)

se apreció que la sibutramina (10 mg/24h) incrementaba la TA una media de 1,6

mmHg, en cambio con dosis mayores (15 mg/24h) se incrementaba más la FC con

una media de 3,5 l.p.m. frente a las 0.1 registradas con placebo (p =0.007). En el

estudio de Apfelmaun y cols (1999), a 60 obesos se les administró 10 mg de

sibutramina o placebo registrándose un incremento medio de TA de 1,5 vs 1,9

mmHg y de FC de 7,7 vs 1.4 l.p.m, respectivamente.

En otro estudio controlado con placebo la sibutramina (5 -20 mg/24h) se

produjo un incremento medio de los valores basales de la TA de 1- 3 mm Hg y de la

FC de 4- 5 l.p.m. superior a los registrado con placebo, así como en estudios

precomercialización se registraron un total de un 0.4% abandonos (TAS/TAD>

160/95 mmHg) de en el grupo tratado con sibutramina frente a un 0.4% con placebo

y por aparición de taquicardia (FC> 100 l.p.m.) de un 0.4% con sibutramina frente a

un 0.1% con placebo (O´Meara y cols, 2000).

En la actualidad no se recomienda el uso de sibutramina en sujetos con

coronariopatía, antecedentes de cardiopatía isquémica, ICC, arritmias o accidentes

cerebrovasculares, en especial en hipertensos no controlados.

Efectos adversos

Como se ha comentado los más relevantes son los que implican al aparato

cardiovascular sin que por ello sean los más frecuentes (Tabla 9, Tabla10):

Tabla 9: Reacciones adversas descritas para la sibutramina (Ficha técnica, 2000).


27

Gastrointestinales:

Muy frecuentes (>10%): pérdida del apetito, estreñimiento

Frecuentes (1%- 10%): náuseas, empeoramiento de las hemorroides

Dermatológica y alérgicas:

Frecuentes (1%- 10%):sudoración.

Sistema nervioso central:

Muy frecuente (>10%): Insomnio, sequedad de boca.

Frecuentes (1%- 10%): Aturdimiento, Parestesia, Cefalea, Ansiedad.

Cardiovasculares:

Frecuentes (1%- 10%): taquicardia, palpitaciones, aumento de la PA (hipertensión), vasodilatación

(sofocos).

Organos de los sentidos:

Frecuentes (1%- 10%): alteraciones del gusto

Se han tenido constancia de casos aislados de: crisis convulsivas y trombocitopenia. Se ha

registrado la existencia de un brote psicótico agudo después del tratamiento en un paciente con un

trastorno esquizoafectivo que probablemente padecía desde antes del tratamiento. En la vigilancia

postcomercialización se han descrito algunos casos de visión borrosa.

Es importante considerar que muchos de los efectos adversos asociados a la

sibutramina no se han observado con la misma frecuencia en todos los estudios

revisados, pero se expone la información proporcionada por un estudio de

seguimiento de cerca de 3000 sujetos proporcionados por NICE (2001) y los que

aporta la Ficha Técnica del producto aprobada por la FDA (2000).

Hasta la fecha no se han comunicado reacciones de hipersensibilidad generalizada,

pero no pueden ser descartadas a la vista de la experiencia clínica.


28

Tabla 10: Resumen por sistemas de las reacciones adversas mas frecuentes en los ensayos clínicos

con sibutramina (Ficha técnica, 2000; NICE, 2001):

Sistema

Reacción adversa

% Incidencia del número de

reacciones adversas

Sibutramina (n=2068)

Placebo (n=884)

GENERALES

Cefalea Lumbalgia Sd gripal Accidente Astenia

30.3 8.2 8.2 5.9 5.9

18.6 5.5 5.8 4.1 5.3

CARDIOVASCULAR

Taquicardia Vasodilatación Migraña

2.6 2.4 2.1

0.6 0.9 2.0

DIGESTIVAS

Anorexia Estreñimiento Orexígeno Nausea Dispepsia

13 11.5 8.7 5.9 5.0

3.5 6.0 2.7 2.6 1.2

METABOLICAS

Sed Edema generalizado

1.7 1.2

0.9 0.8

MUSCULO-ESQUELÉTICAS

Artralgia Mialgia Tenosinovitis

5.9 1.9 1.2

5.0 1.1 0.5

NERVIOSO

Boca seca Insomnio Temblor

17.2 10.7 7.0

4.2 4.5 3.4

RESPIRATORIO

Rinitis Faringitis Sinusitis

10.2 10.0 5.0

7.1 8.4 2.6

PIEL

Rash Sudoración Herpes simple

3.8 2.5 1.3

2.5 0.9 1.0

Org de los SENTIDOS

Perversión gusto Alteraciones de la audición Dolor oído

2.2 1.7 1.1

0.8 0.9 0.7

SIST UROGENITAL

Dismenorrea ITU Moniliasis vaginal

3.5 2.3 1.2

1.4 2.0 0.5


29

Casos de intoxicación con la sibutramina

Se han registrado algunos episodios de sobredosificación en humanos, que

suelen ser accidentales, teniéndose constancia de una administración de 500 mg de

sibutramina. Uno de los efectos más evidentes fue la taquicardia con una FC de

hasta 160 l.p.m. El único caso de fallecimiento atribuido a una sobredosis fue en

una ingesta combinada con alcohol, por lo que no se le puede atribuir

exclusivamente a la sibutramina. El tratamiento que se dispone es sintomático

puesto que no conoce ningún antídoto específico. La administración precoz de

carbón activado puede retrasar la absorción de la sibutramina, resultando útil el

lavado gástrico El uso con precaución de beta-bloqueantes puede estar indicado en

TA o FC elevadas (Ficha técnica, 2000).

El medicamento se autorizó en España en abril de 2001, estimándose que

desde la fecha pueden haber sido tratados unos 50.000 sujetos. Dentro de la UE,

Alemania es el principal consumidor, seguida de Italia, Francia, España y Portugal.

Según la compañía farmacéutica, han sido tratados un total de 9 millones de

personas en 70 países, pero la posible aparición de reacciones adversas como la

hipertensión arterial y las arritmias cardíacas potencialmente fatales (Ficha Técnica,

2000) ha suscitado polémica. En algunos países, como en EEUU, la organización

de defensa de los consumidores (Public Citizen), ha solicitado a la FDA la retirada

de la sibutramina (Meridia®), por ser un fármaco inaceptablemente peligroso al

asociar cerca de 400 notificaciones de acontecimientos adversos de diversa

consideración. El 14 de marzo de 2002, desde la AEM se hizo una Nota informativa

de comunicación sobre riesgos de medicamentos (Ref: 2002/02), en referencia a la

suspensión cautelar de su comercialización en Italia (Wooltorton, 2002), como una

medida de precaución tras la comunicación de sospechas de reacciones adversas

graves entre las que se encontraban casos de hipertensión y arritmias, de las cuales

dos resultaron ser fatales. La AEM expuso que su indicación debe ajustarse

estrictamente a lo dispuesto en la ficha técnica y que esta, debe realizarse bajo la

supervisión de un médico experto en obesidad (AEM, 2002).


30

Contraindicaciones, advertencias y precauciones

Contraindicaciones

-Hipersensibilidad conocida a la sibutramina o a alguno de sus componentes.

-Causas orgánicas del sobrepeso/ obesidad obesidad.

-Trastornos psiquiátricos de la alimentación como la anorexia y/o bulimia nerviosa.

-Trastornos psiquiátricos afectivos como la manía o los trastornos bipolares: por la

posible actividad antidepresiva

-Síndrome de Gilles de la Tourette.

-Tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO),

fármacos de acción central (antidepresivos, antipsicóticos) en el Tto psiquiátrico o la

administración de triptófano para el tratamiento de trastornos del sueño.

-Antecedentes de enfermedad cardiovascular como cardiopatía isquémica,

insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, taquicardia, enfermedad oclusiva arterial

periférica, o enfermedad cerebrovascular (ictus o AIT). También la hipertensión no

controlada adecuadamente (> 145/90 mmHg).

-Antecedentes de otra patología intercurrente grave como el hipertiroidismo, el

feocromocitoma, la insuficiencia hepática o renal. La hiperplasia prostática benigna

con retención urinaria. Y el glaucoma de ángulo estrecho que puede dar midriasis.

-Antecedentes de conductas de abuso o dependencia a otras sustancias (alcohol,

opiáceos, cocaína, etc.) o fármacos.

-Embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil que no deseen someterse a utilizar

métodos anticonceptivos.

-No se dispone de suficiente información, por lo que se debe ser precavido en

edades extremas (<18 años o >65 años).

(Ficha técnica, 2000)


31

Precauciones

-Hipertensión: se ha inducido aumentos significativos de la TA y de la FC. Debe ser

monitorizada de forma estrecha sobre todo al inicio del tratamiento y de forma

trimestral, a partir del 6º mes. Se aconseja suspender el fármaco si aparece un

incremento de la FC (10 lpm en reposo) o de la TA (10 mmHg) y en pacientes

hipertensos, previamente bien controlados, si la TAS/ TAD > 145/90 mm Hg en dos

medidas consecutivas.

-Interacciones farmacológicas más frecuentes: son con los descongestionantes,

supresores del apetito, antidepresivos, dihidroergotamina, sumatriptan o fármacos

relacionados. Se debe realizar un exhaustivo interrogatorio médico.

-Hipertensión pulmonar primaria: dada la posibilidad de que los agentes que actúan

sobre terminales serotonérgicas centrales, produzcan este efecto adverso se debe

descartar síntomas tales como disnea progresiva, dolor torácico y edema periférico.

Hasta el momento no se han encontrado casos en las revisiones efectuadas.

-Epilepsia: se han notificado un 0.1% de convulsiones asociadas.

Colelitiasis: podría precipitarse por la pérdida de peso.

-Insuficiencia hepática y/o renal: por el probable aumento de los niveles

plasmáticos.

-Pacientes con antecedentes de tics motores o verbales.

-Las mujeres en edad fértil deberán utilizar medidas anticonceptivas

-Valvulopatía: observación, pese a que no parece que la incidencia aumente

-Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: puede alterar la

capacidad de decisión, el pensamiento o la función motora.

(Ficha técnica, 2000; www.cof.es (2002))

Interacciones farmacológicas

La sibutramina y sus metabolitos activos se eliminan mediante metabolismo

hepático a través del CYP3A4, el CYP2C9 y el CYP1A2, por lo que es posible que

induzca la aparición de interacciones farmacológicas, por ejemplo con:


32

-Fármacos con acción central, como los agonistas serotonérgicos: El uso simultáneo

de medicamentos que aumenten las concentraciones de serotonina en el cerebro

(como la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, entre otras)

puede ocasionar interacciones graves, como el denominado síndrome

serotoninérgico y puede aparecer en raras ocasiones cuando se administra un

inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) junto con determinados

antimigrañosos (como sumatriptán, dihidroergotamina) o con algunos opiáceos

(como pentazocina, petidina, fentanilo, dextrometorfano), o cuando se usan

simultáneamente dos ISRS. Se debe tener en cuenta si se presentan uno o varios

de los siguientes síntomas en los pacientes tratados con sibutramina: excitación,

hipertermia,hipomanía, pérdida de conciencia, confusión, desorientación, ansiedad,

agitación, debilidad motora, mioclonías, temblor, hemibalismo, hiperreflexia, ataxia,

disartria, incoordinación, confusion, desorientation, ansiedad, agitation, dilatación

pupilar, diaforesis, emesis y taquicardia, entre otros, por el riesgo vital que

conllevan.

-Inhibidores enzimáticos: Debe utilizarse con precaución cuando se administre al

mismo tiempo que otros medicamentos que afecten la actividad de la enzima

CYP3A4, tales como ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina, la claritromicina, la

troleandomicina y la ciclosporina porque puede producirse un aumento del nivel

plasmático de la sibutramina, con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad

La administración concomitante de ketoconazol con la sibutramina (20 mg/día)

durante 7 días en 12 voluntarios obesos y sanos, aumentó el AUC en un 58% y la

Cmax en un 36% para sibutramina. También se incrementó la Cmax de M1 y M2 en

un 20% y 19%, respectivamente. Y las concentraciones plasmáticas (AUC) de los

metabolitos activos (23% y 10% respectivamente). Con la eritromicina (500 mg/12h)

se produjo un aumento del AUC (14%) y variaciones en torno al 11% para la Cmax,

disminuyendo M1 y aumentando M2.

-Inductores enzimáticos: La rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina, el

fenobarbital y la dexametasona son inductores de la enzima CYP3A4 y podrían

acelerar el metabolismo de la sibutramina, según los datos preliminares.

-Cimetidina: A dosis de ( 400 mg/12h) y sibutramina (15 mg/24h) durante 7 días en

12 voluntarios sanos produjeron un incremento plasmático sin relevancia clínica de

los metabolitos activos de la sibutramina (M1 y M2) de Cmax (3.4%) y AUC (7.3%).


33

-Simpaticomiméticos: No se ha evaluado de forma sistemática el uso concomitante

con otros fármacos que pueden aumentar la TA o la FC, pero se recomienda

precaución cuando se prescriben estos medicamentos, porque además suelen

formar parte de la composición de algunos antitusígenos, anticatarrales,

antialérgicos (por ej. efedrina, pseudoefedrina), y algunos descongestivos (por ej.

xilometazolina).

-Alcohol: La administración de dosis únicas de sibutramina (20 mg) junto con etanol

(0.5 mL/kg) no produce alteraciones de la función cognitiva o psicomotora. Pese a

que se ha descrito el fallecimiento de un sujeto alcohólico por sobredosis de

sibutramina. Sin embargo, como norma general, el consumo de alcohol resulta

incompatible con las medidas dietéticas recomendadas.

-Orlistat: No existen datos sobre el uso concomitante con orlistat.

-IMAO: Uso concomitante contraindicado. Deben transcurrir 2 semanas entre la

interrupción de la sibutramina y el inicio del tratamiento con IMAO.

-Anticonceptivos orales: parece que la administración de la sibutramina no interfiere

en la supresión de la ovulación realizada por los anticonceptivos. Se realizó un

estudio cruzado de administración de sibutramina (15 mg) en 12 voluntarias

comparada con placebo durante 8 semanas, sin que se produjese alguna

interacción clínica o se requiriesen medidas anticonceptivas suplementarias.

C) INDICACIONES CLÍNICAS

Indicaciones clínicas. Posología.

Adultos, oral:

-Obesidad (IMC ≥ 30 kg/ m2) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 con factores de riesgo

asociados como diabetes tipo 2 o dislipemia): dosis inicial de 10 mg/día. Dosis

máxima de 15 mg/día. Si no responden de manera adecuada y han tolerado la dosis

de 10 mg, se puede incrementar a 15 mg/día. Si no hay repuesta adecuada, se

aconseja el cese del tratamiento por el elevado riesgo de aparición de RA. La

correcta administración, es por la mañana, con o sin alimentos.

-Monitorización de la TA y de la FC: se debe abandonar el tratamiento con

sibutramina si los valores de la TA son iguales o superiores a 140/90.


34

-Duración del tratamiento: la sibutramina debe retirarse en los casos en que la

pérdida de peso se estabilice en < 5% de su peso inicial o en los sujetos que

pierdan < 5% del peso inicial después de 3 meses de Tto. Tampoco debería

continuarse el tratamiento con sibutramina en los que recuperen ≥3 kg del máximo

peso perdido. En sujetos con enfermedades asociadas, se recomienda mantener el

tratamiento si se demuestra que la pérdida de peso se acompaña de efectos

clínicos beneficiosos. Aún se dispone de pocos datos sobre su uso durante más de

1 año

D) ESTUDIOS DE FARMACOECONOMÍA

Hasta la fecha son escasos los estudios farmacoeconómico de la

sibutramina. Los estudios más comunes son modelizaciones realizadas a partir de

los datos obtenidos de estudios controlados con placebo en los que el fármaco se

administra en un programa que combina dieta y ejercicio. Según el precio estipulado

(www.cof.es), un tratamiento de 6 meses de duración con las posologías indicadas

en un adulto (10-15 mg/día) sería de:

- Reductil 10 mg 28 cápsulas: 82.10 � 528.00 �

- Reductil 15 mg 28 cápsulas: 94.65 � 608.50 �

En relación coste efectividad, el Sistema Nacional de Salud británico (NHS,

2001) calculó el coste por calidad ajustada por año de vida (QALY) en 21.750 -

43.500 � aproximadamente, aunque este cálculo dependía más de escalas de

satisfacción personal que por la disminución de la comorbilidad asociada (Tabla 11).

Tabla 11: coste de las variaciones de peso por las diferentes prescripciones (Glazer , 2000): Prescripción Pérdida vs

placebo %/ kg

Coste �

mes/año

Coste �

1% pérdida

Coste �

de 1 kg

Sibutramina (Meridia) 15 mg/día 5.0/4.3 109/1308 251 303

Orlistat (Xenical) 120 mg/8h 3.4/3.4 111/1342 407 407


35

D) DISCUSIÓN

La obesidad, al igual que muchas otras enfermedades crónicas, requiere un

Tto a largo plazo basado en una serie de cambios higiénicos-dietéticos y las

propiamente farmacológicas que deben ser considerada como una medida

coadyuvante, ya que la mayoría de los sujetos que pierden peso utilizando

exclusivamente fármacos vuelven a recuperarlo cuando estos se suspenden. Por

tanto pese a que la sibutramina, como primer fármaco de una nueva generación, ha

demostrado una moderada eficacia en la disminución del peso a corto y medio plazo

en sujetos obesos, hoy en día se considera necesarios nuevos estudios sobre sy

cociente beneficio-riesto, la eficacia a largo plazo en el control del peso y su

influencia en la morbimortalidad asociada a la obesidad (Caixas, 2000).

E) CONCLUSIONES

1-Sobre la base de los datos disponibles hasta la fecha, la indicación de la

sibutramina como primer fármaco de su grupo comercializado en España para el

control de la obesidad/ sobrepeso, se contempla moderadamente efectiva a corto y

medio plazo, siempre en el contexto de una dieta hipocalórica, ejercicio físico y una

reeducación conductual. Deben tenerse presente las posibles interacciones

farmacológicas y reacciones adversas, sobre todo a nivel cardiovascular por la

gravedad que pueden conllevar, por lo que la TA y la FC deben ser monitorizados.

2-Tras las últimas reacciones adversas asociadas a la sibutramina, la AEM

basándose en los datos del Sistema Español de Farmacovigilancia y del Comité de

Especialidades Farmacéuticas, órgano científico de asesoramiento a la Agencia

Europea para la Evaluación de Medicamentos, considera que no existe una

desviación del perfil de seguridad respecto al descrito en la ficha técnica,

aconsejando una estricta prescripción y monitorización del mismo.

3-Por tanto se considera necesario responder a las dudas planteadas sobre

la relación beneficio- riesgo de la sibutramina con nuevos estudios que determinen

el mantenimiento de la pérdida de peso tras suspender la sibutramina, su influencia

a largo plazo en la morbimortalidad asociada y poder determinar así, el impacto real

y el lugar de la sibutramina en el tratamiento de la obesidad ampliamente

cuestionado en los últimos años.


36

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