Neoadyuvancia en cáncer de mama
E. CiruelosServicio Oncología Médica
Hospital 12 de Octubre, Madrid
- Excelentes tasas de respuestas en CM localmente avanzado
e inflamatorio (tratamiento estándar) Chia S, JCO 2008; 26: 786
Tasa alta de respuesta clínica (60-70%)
Tasa baja de respuesta patológica (20%)
- Mayor tasa de cirugía conservadora (resultado estético)
- Supervivencia equivalente a la quimioterapia
adyuvante (SLE, SG)
Justificación
Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama
VENTAJAS• Inicio precoz del tto sistémico
• Downstaging (operabilidad, qx conservadora)
• Test in vivo del efecto antitumoral
• Valor pronóstico de pCR*
• Oportunidad de marcadores surrogados
• Desarrollo nuevos fármacos
Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama
DESVENTAJAS• Diagnóstico inicial según biopsia/cilindro
(no refleja heterogeneidad del tumor)
• No estadiaje histopatológico
• Riesgo de enfermedad multifocal residual
• Requiere Unidad Multidisciplinar
EBCTCG, Sept 2006Mieog JS, Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005002
Tipos de Marcadores Subrogadosdel Tratamiento Neoadyuvante
Diagnostico Neoadyuvancia Cirugía
Marcadores Tempranos
-Ki 67
-Imagen (RMN, PET)
-Otros
Marcadores Tardíos
-PEPI score
-RCp
-Enf Residual (RCB)
NSABP B-18
Operable breast cancer (n 1523)
Randomization
AC x 4 Surgery
SurgeryAC x 4
Fisher B, J Clin Oncol 1998; 16: 2672-2685Wolmark N, J Natl Cancer Inst 2001; 96-102
pCR 13%
NSABP B-18
Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.
16 años seguimiento
NSABP B-18
Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.
NSABP B-27
Operable breast cancer
Randomization
I II III
AC x 4 AC x 4 AC x 4
Surgery Docetaxel x 4 Surgery
Surgery Docetaxel x 4
n=784 n=777n=783
AC – 60/600/m2
Tam – 20mg/day x 5yrTaxotere –100mg/m2
Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.
NSABP B-27: pathological complete responses in breast
12.8%*
26.1%*
14.3%*
9.1
3.7 18.9
7.2
9.9
4.4
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Group I(n=764)
Group II(n=767)
Group III(n=775)
DCIS onlyNo tumor
Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.
NSABP B-27: OS, DFS, RFS
Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.
16 años seguimiento
Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.
NSABP B-27: overall survival –pCR vs non-pCR patients
Definiciones de pCR
• Ausencia de tumor invasivo en mama (NSABP)• Ausencia de tumor invasivo en mama y axila (MDA)• Ausencia de tumor invasivo y no invasivo
en mama y axila (GBG)• Symmans (MDA)• Residual Cancer Burden
CTNeoBC Selected Trials
– 12 neoadjuvant randomized controlled trials
– pCR clearly defined with all necessary data collected
– Long-term follow-up EFS and OS data collected
GBG: 7 trials 6243
NSABP: 2 trials 3171
EORTC: 1 trial 1856
ITA: 2 trials 685
Total # patients 11955
GBG, NSABP, AGO-B, EORTC, BIG, Fondazione Michelangelo, SweBCG, UNC, NCI, FDA
CTNeoBCFDA, SABCS 2012
Considerations FDA For Future Trials:
pCR Definition
A pCR definition that includes the assessment of the axillary nodes (ypT0ypN0 or ypT0/isypN0) should be used in future trials.
How residual tumor bed would be defined
Symmans W F et al. JCO 2007;25:4414-4422
Pathological completeresponse – pCR
ypT0, ypN0ypT0/is, ypN0
ypT0, any NypT0/is, any N
Residual Cancer Burden(RCB) allows for minimal invasive residuals
Definition of pCR
pCR=ypT0/is ypN0
HR=0.48, P* < 0.001 HR=0.36, P* < 0.001
* Nominal p-value
Association of pCR with EFS and OS
CTNeoFDA, SABCS 2012
Von Minckwitz, JCO 2012
Luminal ALuminal B HER2 - Luminal B HER2+
HER2+ RE-TN
pCR=ypT0/is ypN0
HR=0.49, P* < 0.001 HR=0.63, P* = 0.07 HR=0.27, P* < 0.001
* Nominal p-value
Association of pCR with EFS in HR+ HER2-SubtypeHR+ HER2-
Subtype
FDA, SABCS 2012
Association of pCR with EFS in Her2-positive Subtype
pCR=ypT0/is ypN0
HR=0.39, P* < 0.001 HR=0.58, P* = 0.001 HR=0.25, P* < 0.001
* Nominal p-value
CTNeoFDA, SABCS 2012
HR=0.24, P* < 0.001
pCR=ypT0/is ypN0 * Nominal p-value
Association of pCR with EFS in Triple Negative Subtype
FDA, SABCS 2012
Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum
Endocrine Dependent
Chemo Resistant
Endocrine Independent
Chemo Sensitive
Pathways
ER HER Family
SurvivalProlif’n ER SurvivalProlif’nHER Family
Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others
Hayes D J. Clin. Oncol. 2012 30; 1264-7
7
16
0
10
20
30
40
50
60
18
30 31
50
.
Grade 1-2 Grade 3
HR+
No Tras Yes Tras
HER2+ HR+
No Tras Yes Tras
HER2+ HR- TRIPLE NEG
34
pCR Rates by Tumor Subtypes
FDA, SABCS 2012
Higher OncotypeDX Recurrence Score Associated with Higher Likelihood of pCR
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Recurrence Score
Prob
ab
ility
of p
CR
Low risk Int. risk High risk
Gianni L et al., JCO 2005
HER2+
MDA
Operable breast cancer HER2+, n 282
2007-2011
T x 12 > FEC+ Trastuzumab/s
SurgerySurgery
FEC > Taxol x 12 + Trastu
pCR breast 56% 54%
pCRbreast+nodes
48% 46%
pCR si ER- 72% 76%
Buzdar AU, Lancet Oncol 2013
CMFq4w x 3 cycles
NOAH study design
IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m2), paclitaxel (150 mg/m2); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m2); q4w, every 4 weeksaHormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen
HER2-positive LABC(IHC 3+ or FISH+)
ATq3w x 3 cycles
Tq3w x 4 cycles
H + ATq3w x 3 cycles
H + T q3w x 4 cycles
H q3w x 4 cycles+ CMF q4w x 3 cycles
H continued q3wto week 52
(n=115) (n=113) AT
q3w x 3 cycles
Tq3w x 4 cycles
CMFq4w x 3 cycles
HER2-negative LABC(IHC 0/1+)
Surgery followed byradiotherapya
(n=99)
Surgery followed byradiotherapya
Surgery followed byradiotherapya
19 crossed over to H
Patients (%)
43%(38%)
22%(19%) 16%
0
10
20
30
40
50
With H Without H HER2 negative
HER2 positive
pCR
p=0.002
p=0.43
pCR breast (+ nodes) rates in the NOAH trial
Gianni, Lancet 2010
Increase in pCR by trastuzumab correlates with better prognosis(NOAH – trial)
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014; Lancet 2010
HER2+: Doble bloqueo
• Trastuzumab + lapatinib
• Trastuzumab + pertuzumab
NeoAltto
5 FU 600 mg/m2
Epi 75 mg/m2
CTX 600 mg/m2Paclitaxel 80 mg/m2 Trastuzumab 2 mg/kg
RANDOMIZATION Lapatinib 1000 mg CDD
Lapatinib 1500 mg continuous daily dose (CDD)
CORE
BIOPSY
SURGERY
♥
♥ ♥
♥ ♥
♥
♥A
B
C
♥ LVEF
CHERLOB trial
NeoSphere: study design
THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab
HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab
TP (n=96)docetaxel + pertuzumab
S
U
R
G
E
R
Y
docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21
Study dosing: q3w x 4
TH (n=107)docetaxel + trastuzumab
Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC
Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417)
BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
3
NeoAltto Neosphere
Pac-L Pac-H Pac-HL
Doc-H Doc-HP
HP Doc-P
pCRbreast
24,7% 29,5% 51,3% 29% 45,8% 16,8% 24%
pCRBreast + nodes
20% 27,6% 46,9% 21,5% 39,3% 11,2% 17,7%
pCRRE neg
33,8% 36,5% 61,3% 36,8% 63,2% 29,1% 30%
Baselga J, SABCS 2010Gianni L, SABCS 2010
0
10
20
30
40
50
60
70
TH THP HP TP
ER or PR posER and PR neg
NeoSphere: pCR and hormone receptors status
20.026.0
17.4
36.8
29.1 30.0
63.2
5.9
pCR
, % ±
95%
CI
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel7
HER2+: Doble bloqueo Opción sin antraciclinas
Tryphaena
HER2-positive EBC
centrally confirmed(n = 225)
FEC
Trastuzumabto complete
1 year
Surgery
• All 3 arms were experimental
• Study dosing q3w:− FEC: 500 mg/m2, 100 mg/m2, 600 mg/m2
− Carboplatin: AUC 6− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2 (escalating to 100 mg/m2 if tolerated, in Arms A and B only)
Docetaxel
Cycles 1‒3 4‒6
Pertuzumab+ trastuzumab
Pertuzumab + trastuzumab
FECDocetaxel
Carboplatin
DocetaxelPertuzumab + trastuzumabC
B
A
Schneeweiss, SABCS 2011
Tryphaena: Pathologic complete response by hormone receptor status
ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab
Path
olog
ic c
ompl
ete
resp
onse
(%)
ER- and PR-negative ER- and/or PR-positive
79.4
65.0
46.2 48.6
83.8
50.0
ypT0/is
FEC+H+P x3→ T+H+P x3
(n = 73)
FEC x3→ T+H+P x3
(n = 75)
TCH+P x6(n = 77)
Neoadyuvancia en HER2+
• Doble bloqueo HER2 + QT (indicación condicionada P + T por FDA y EMA)
• Antraciclinas excepto en casos seleccionados(Tryphaena)
• Reexplorar la combinación antiHER2 + HT- no todos los HER2+ son iguales / subtipos
• Relevancia de pCR como marcador surrogado?
Neoaltto: no diferencias en DFS y OS
Piccart M, SABCS 2013
NeoSphere: diferencias en DFS
Gianni L, ASCO 2015
• PFS (ITT): 5y-PFS81% (TD)86% (PTD)73% (PT)73% (PD)
No significativas
Estudio no diseñado para estas comparaciones
Fenotipo Triple Negativo
7
16
0
10
20
30
40
50
60
18
30 31
50
.
Grade 1-2 Grade 3
HR+
No Tras Yes Tras
HER2+ HR+
No Tras Yes Tras
HER2+ HR- TRIPLE NEG
34
pCR Rates by Tumor Subtypes
FDA, SABCS 2012
Basal-like 1: cell cycle, DNA repair and proliferation genes
Basal-like 2: Growth factorsignaling (EGFR, MET, Wnt,IGF1R)
IM: immune cellprocesses (medullary breast cancer)
M: Cell motility and differentiation, EMTprocesses
MSL: similar to M butgrowth factor signaling, lowlevels of proliferation genes(metaplastic cancers)
LAR: Androgen receptor and downstream genes, luminal features
Lehmann, Bauer, Chen, et al.,J Clin Invest doi:10.1172/JCI45014.
Identification of Human TNBC Subtypes
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto
Beva si TN
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto
ypT0 ypN0
Von Minckwitz, Lancet Oncol 2014
N 315
Discontinuaciones portoxicidad: 49% (Cb) vs36%
von Minckwitz G, et al. SABCS 2015. Abstract S2-04.
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603
Estadíos II-IIINo inflamatorioRE & RP < 10%HER2 neg.
N 443
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603
443 ptsT2: 66%N0: 42%Grado III: 76%RE y/o RP 1-10% : 6 y 4%
Sikov W, et al. SABCS 2015
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603
Opciones en neoadyuvancia TN
• Platinum salts
- Biomarkers for response
Telli ML. ASCO 2013
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PreCOG 0105 Gemcitabine + Carboplatin +
Iniparib
Von Minckwitz G, SABCS 2015
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto
Von Minckwitz G, SABCS 2015
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto
HR deficiency characterizesbreast cancers in BRCA 1/2 mutation carriers
• Due to loss of heterozygosity at BRCA1 orBRCA2
HR deficiency implicated in sporadic TNBC
• Methylation• Somatic mutation• Other epigenetic
mechanisms
Identifies non-BRCA 1/2 carrierswith “BRCA-like cancers whomay benefit from DNA repair-targeted strategies
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: HR score
(nº LOH regions of intermediate size > 1Mb and < wholechromosome in the tumor genome)
Telli ML. ASCO 2013
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PrECOG 0105 y HR score
Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto y HR score
Otras opciones en neoadyuvancia TN
• Optimizing Taxanes– Nab-paclitaxel
Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: GeparSepto
Untch, SABCS 2014
TN 275 pts (23%)
Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: GeparSepto
Untch, SABCS 2014
TN 275 pts (23%)
OR 2,69
Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: Adapt
Gluz O, Harbeck N, ASCO 2015
cT1c-cT4cRE<1%cN0/+
N 336N0: 81 y 72%Grado 3: 93%
pCR (ypT0N0): 25 vs 49,2%
Lee SJ, SABCS 2015
298 pts (33%) TN
Lee SJ, SABCS 2015
Opciones en neoadyuvancia TN
• Bevacizumab
pCR with or without Bevacizumab(no invasive/non-invasive residual in breast & nodes
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
EC-Doc EC-Doc + Bev
P=0.003
27.9%39.3%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
EC-Doc EC-Doc + Bev
P=0.042
14.9% 18.4%
All patients (N=1925) TNBC (N=663)
von Minckwitz G et al., NEJM 2012 Gerber B et al. Ann Oncol 2013
Disease-free and overall survival after neoadjuvant anthracycline-taxane based chemo ± bevacizumab
median follow up of 3.8 years; 397 relapses & 234 deaths, 115 relapses & 75 deaths occurred in the non-responding cohort
DFS OAS
von Minckwitz G et al: Ann Oncol. 2014;25:2363
B-40 – Effect of Adding Bevacizumab on pCR
Bear et al, NEJM 2012
B-40 - Effect of Adding Neoadjuvant and Adjuvant Bevacizumab – DFS and OS
Bev marginally increased DFS (HR=0.80, p=0.06)
Bev significantly increased OS (HR=0.65, p=0.004)
Bear HD et al, Lancet Oncol. 2015; 16(9):1037-48
Fenotipo Triple Negativo
• Subtipos intrínsecos (basal / non-basal): Heterogeneidad
• Quimioterapia convencional basadaen antraciclinas y taxanos
• Posible papel para platinos e inhibidores de PARP (selección: BRCA, HRD)
• Nab-paclitaxel
• Bevacizumab controvertido
• Adyuvancia con capecitabina si no pCR?
Tratamiento hormonal neoadyuvante
- pCR poco habitual en fenotipo luminal A
- Respuestas clínicas frecuentes, más cirugía conservadora
- Duración indeterminada (>16 semanas; respuestas 12-24m)
- Cualquier inhibidor de aromatasa
- Descenso de Ki67: marcador pronóstico a largo plazo
(estudio IMPACT, Dowsett M, J Natl Cancer Inst 2007; 99: 167-170)
- Postmenopausia
- Individualizar tto adyuvante posterior (QT+HT vs HT)
Tratamiento endocrinoneoadyuvante cáncer de mama (CM)
ACOSOG Z-1031
Ellis M, SABCS 2010
Ellis MJ, et al. JNCI 2008
Preoperative Endocrine Prognostic Index
Basado en pT, N, ER score, y Ki-67 tras 3-4 meses de Tto
Hormonoterapia NeoadyuvanteInformación Pronóstica
PEPI Score
Aspectos regulatorios
ACCELERATEDAPPROVAL
NEOADJUVANTTRIAL
PATHOLOGICAL COMPLETE RESPONSE
pCR
EFSOS
REGULARAPPROVAL
META-ANALISIS EN JUNIO 2012
RESULTADOS MA EN DIC 2012
GUIA DISEÑO EC APROB ACELERADA
FDA: Aprobación Acelerada en base a RCp
(pertuzumab)
Conclusiones (I)• El tratamiento neoadyuvante sistémico reduce la tasa de cirugías
radicales• La supervivencia a largo plazo en general es similar al tratamiento
adyuvante• Es necesario trabajar en un equipo Multidisciplinar
Conclusiones (II)• Los pacientes que alcanzan pCR (pT0N0) tienen un mejor
pronóstico en general• A pesar de ello no todos los pacientes pCR permanecen libres de
recaída, ni todos los no-pCR recaen – estudiar el tumor residual• La mejor correlación entre pCR y pronóstico se observa en HER2+
y en TN • Es necesario un mejor diseño de los eecc para correlacionar pCR
con pronóstico (selección homogénea de la población, control del tratamiento adyuvante)
• pCR no es un buen objetivo primario en pacientes con tumores de tipo luminal
• El tratamiento neoadyuvante ofrece una posibilidad de conocimiento („que nunca se equivoca“) que permite ahorrarcostes / esfuerzo / pacientes de estudios adyuvantes o en enf. avanzada – Aprobación acelerada
• Oportunidad estudios biomarcadores (estudios preoperatorios)
Top Related