INMUNOLOGIA
¿Qué es el sistema inmune?• - Un sistema de reconocimiento molecular• - Mantiene la identidad bioquímica del organismo
OBJETIVO DEL SISTEMA INMUNE• Distinguir propio-extraño-perdida de lo propio• Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.• Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos
Macromoléculas extrañas, Oncoproteínas mutadas
Respuestas Innatas:- Mecanismos existentes antes de que se desarrolle una infección.- Son respuestas muy rápidas- Reaccionan siempre de la misma manera ante diferentes agentes infecciosos- No existe especificidad antigénica- Se encargan de estás defensas innatas: las barreras físicas y químicas (epitelios y sustancias antimicrobianas), Células fagocíticas, granulocitos y NK; Sistema del complemento, Proteínas de fase aguda y interferones.
Las bacterias “activan” las respuestas no-específicas muyrápidamente
Respuestas adaptativas:- Respuestas proporcionales y secundarias a la experiencia antigénica- Son mecanismos que se desarrollan tras la exposición a los diferentes agentes infecciosos- Son respuestas de una gran intensidad defensiva.- Son lentas: Necesitan Innatas + Memoria Antigénica- Memoria Antigénica: Reiterada exposición antigénica genera memoria- Son específicas: Diferencian distintos microorganismos y macromoléculas Respuesta Primaria
– Se desarrolla en 1 - 2 semanas– Incluye respuesta celular y de anticuerpos– El anticuerpo predominante es de isotipo IgM– Los niveles de anticuerpo declinan rápidamenteRespuesta Secundaria (“memoria”)– Se desarrolla mucho más rápido– Incluye respuesta celular y de anticuerpos– El anticuerpo predominante es de isotipo IgG– Los niveles permanecen altos por largos periodos
Ontogenia de linfocitos• Linfocitos son las únicas
células del cuerpo con una alta diversidad de receptores, capaces de reconocer a una amplia variedad de antígenos
• Diversidad generada durante el desarrollo
• Responden frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia.
Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de finos mecanismos de regulación del desarrollo de los linfocitos?
• –Asegurarse de contar con el repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza
• –Asegurarse que el sistema inmune reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA)
• –Asegurarse que los linfocitos migren hacia la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños
Ontogenia de linfocitos
¿Cuál es la razón de la existencia de mecanismos finos de regulación del desarrollo de los linfocitos?
• –Asegurarse que el receptor antigénico (BCR, TCR) sean útiles (selección positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (selección negativa)
• –Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las células accesorias (aquellos que no lo hacen sufren muerte por negligencia).
Ontogenia de linfocitos
Elementos que participan
–Célula progenitora pluripotencial
–Mediadores solubles
–Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente.
Células hematopoyéticas(HSC):• –Se alojan en la médula ósea• –Fenotipicamente son
reconocidas por expresar CD34
• –Actividad de la telomerasa y autorenovación
Ontogenia de los linfocitos
Ontogenia de los linfocitos
Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursor
• El primer evento es ubicarse en estadio precursor linfoide común (CLP), dará origen a: T, B, NK y células dendríticas de origen linfoide (plasmocitoides)
• Destinados a originar células B permanecen en la MO
• Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo
• IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B
• Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK
Ontogenia de los linfocitos
• El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos:
• –Migración y proliferación• –Diferenciación: adquisición de fenotipos
maduros• –Selección del repertorio: células
específicas a los antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC)
Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia: Generación del receptor antigénico funcional en linfocitos B
(BCR) Y T (TCR)
Ontogenia de linfocitos B
• Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8va-9nasemana y luego continúa en la médula ósea.
• El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR).
• Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa.
Ontogenia de Linfocitos B
Ontogenia de linfocitos B
Ontogenia de linfocitos B:
Cadena Pesada y Rearreglo VDJ
Loop de DNA durante el rearreglo de genes
Cadena Liviana
• Dos loci separados – kappa () y lambda () en 2 cromosomas diferentes
• Expresan cadenas livianas kappa y lambda • Tienen segmentos génicos V y J (no segmentos D) • Si el rearreglo de la cadena pesada es exitoso, ocurre el
rearreglo de cadena kappa ()• Si el rearreglo de kappa es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas kappa ()• Si el rearreglo de kappa no es exitoso, el gen lambda se
rearregla• Si el rearreglo de lambda es exitoso, la célula B expresa
IgM con cadenas livianas lambda ()
REARREGLOS DE GENES kAPPA
Coexpresión de IgM e IgD -Splicing Alternativo
Mecanismos de Diversidad
Cada individuo puede producir células B y T con 1015 a 1018
diferentes especificidades. Tenemos anticuerpos y receptores LT (TCR) que
reaccionan prácticamente con cualquier compuesto incluyendo aquellos que son sintéticos y que nunca existirían en la naturaleza.
La mayoría de esta diversidad es generada durante el rearreglo V(D)J, lo cual ocurre previo a la exposición a antígeno.
La diversidad de células By T producidas se llama REPERTORIO. De este repertorio, una fracción pequeña (<5%) responderá contra un determinado antígeno.
Mecanismos de Diversidad de Anticuerpos
• Disponibilidad de múltiples segmentos génicos V.
• Diversidad combinatorial: diferentes combinaciones VDJ y VJ
• Agrupación de cadenas pesadas con 2 tipos de cadenas livianas.
• Exclusión alélica
• Hipermutaciones somáticas
Hipermutaciones Somáticas
• Mutaciones en regiones variables de cadenas pesadas y livianas ~10,000 veces más frecuentes que lo basal después de la activación de la célula B.
• Ocurre después de la estimulación antigénica.
• Genera la maduración de afinidad: seleción de mutantes que poseen una afinidad por el antígeno en respuestas secundarias.
Switch Isotípico
• Definición : Cambio en el isotipo de cadena pesada por una determinada células B. células B ‘naive’ sólo expresan IgM e IgD.
• Switch isotípico es estimulado por la exposición a Ag + citoquinas producidas por linfocitos T.
• Especificidad por la unión a antígeno no cambia.
Mecanismo de deleción de DNA en región constante
Estadíos del Desarrollo de Linfocitos B
Ontogenia de Linfocitos T
Ontogenia de Linfocitos T
Ontogenia de Linfocitos T
Microambiente tímico
CORTEZA
CÉLULAS EPIT CORTICALES
REGIÓN CORTICOMEDULAR
CÉLULAS EPIT MEDULARE
CÉLULAS DENDRÍTICAS
MÉDULA
Reordenamiento de los genes que codifican para la cadena βDos alelos: el reordenamiento exitoso de uno de ellos inhibe el
reordenamiento del otro: EXCLUSIÓNALÉLICA
Ontogenia de Linfocitos T
preTCR:•Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCR•Favorece reordenamiento de la cadena α•Proliferación y da paso a timocitos Doble Positivos (co-expresión de CD4 y CD8)preTCR:
Ontogenia de linfocitos
• Mecanismos involucrados en la generación de la diversidad
• Familias de genes V, D y J• Combinaciones entre las
cadenas β y α(en el caso de linfocitos T) o pesadas y livianas (en el caso de linfocitos B)
DN
V D J C
Configuración germinal
V DJ C
fusión D-J
DN
DN
*Región C en splicing con fusión VDJ y cadena producidaen citoplasma*No TCR en la membrana
V DJ C
fusión V-DJ
Rearreglo cadena alfa TCR
Germline TcR
J CV
V-J rearrangedTcR 1° transcript
Spliced TcR mRNA
Selección positiva y negativaSelección positiva
(rescate de la apoptosis):
• TCR tenga baja afinidad por los Agpropios
• Células epiteliales tímicas
Selección negativa:
• TCR con alta afinidad por el Agpropio o incapaz de interactuar con MHC (I y II)
• Corteza profunda, unión córtico-medular y médula
• Células interdigitantes
Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:
• Reordenamiento del TCR
• Escoger entre TCRγδ o TCRαβ
• Selección positiva y negativa
• Escoger entre CD4 o CD8
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