MICROGNATIA Mandíbula pequeña
Microgna3a leve: no es un hallazgo cardinal para el diagnos3co
Microgna3a severa: puede ser un hallazgo cardinal para el diagnos3co
Mikr(o) à pequeño + Gnath(o) à mandíbula + Ia à cualidad
Se puede producir por las siguientes razones:
Oligohidramnios, por ejemplo: Secuencia de PoAer (agenesia renal,
pie equinovaro, hipoplasia pulmonar, orejas arrugadas)
Restricción del crecimiento mandibular gené3camente determinada por ejemplo: Sindrome de Treacher-‐Collins 5q32 – 33.1 (TCOF1) TSC1
Delecciones 22q11
Displasia esqueleJcas
MicrognaJa, glosoptosis, paladar hendido o curvo, obstrucción de las vías respiratorios superiores
Secuencia de Robín, anomalía de Robín
Puntos claves à
Según Poswillo et al (1999) la prevalencia en Usa varia entre 1/3000 – 1/20.000 nacidos vivos
Según Bush and Williams (1999) la prevalencia aproximada mundialmente es de 1/8500 nacidos vivos
El embarazo gemelar es un factor de riesgo Mortalidad inferior al 25%
Se piensa que la raza asiáJca y africana Jene un grado de suscepJbilidad pero los datos no son estadísJcamente significaJvos
Recordar la diferencia entre síndrome y
secuencia
En 1891 fue descrito como síndrome craneofacial y síndrome del primer arco, en por Lannelongue y Menar en dos pacientes que presentaban: microgna3a, paladar hendido y retroglosoptosis.
Historia
Luego en 1923 fue nombrado como “síndrome completo” por el cirujano y estomatólogo Pierre
Robin (1867-‐1950).
Finalmente en la ulJmas decadas se susJtuyo la palabra síndrome por secuencia
Van den elzen (2001), de 74 pacientes con SPR, 2/3 de estos hacían parte de otros síndromes (Síndrome de SJckler y deleccion 22q11) y solo el 1/3 restante se encontró de
forma aislada
Embriología patológica
6-‐7 semana la mandíbula de3ene su
crecimiento
Lengua de insercion posterior
La falta de espacio hace que la lengua empuje el paladar blando hacia arriba
De esta manera interponiendose en el cierre del paladar en
el sen3do longuitudinal
Originando un paladar hendido en forma de
u
Puntos claves Historia clínica:
ü Árbol genealógico: antecedentes de micrognaJa, paladar hendido, osteoartriJs ü Antecedentes perinatales: ILA
ü Antecedentes Neonatales: problemas para la alimentación ü Indagar sobre visión y audición
Examen msico ü Si existe un compromiso respiratorio, no alterar la posición de la cabeza y el cuello durante el examen ü Medir los parámetros de crecimiento. Altura, peso y circunferencia occipital-‐frontal ü Observar paladar hendido ü Corazón: soplos (22q) ü Extremidades, pie equino varo ü Revisión o_almológico en busca de las caracterís3cas del síndrome S3ckler (miopía vitreorre3niana alta)
InvesJgaciones especificas ü CarioJpo (22q11) método fish ü Análisis de ADN para la mutación especifica ejemplo (Sindrome de treacher Collins ü Rx torax en busca de displasias esqueleJcas
DiagnósJcos a considerar:
Sindrome de SJckler: trastorno autonómico dominante, miopía, anomalías en el vítreo, sordera y
artropaoa. Genes COL2A1 y COL11A1
Deleccion 22q11: (defecto del tabique ventricular,
anomalías del arco aórJco) estatura baja, insuficiencia velofaringea, (voz nasal),
inmunodeficiencia
Síndrome de Treacher Collins: Autosómico dominante, anomalías bilaterales en pabellón de la oreja, 1/3 atresia del meato audiJvo y anormalidad en los huesecillos.
Sordera por conducción, coloboma de parpado inferior, inteligencia normal.
TSC1 (60 -‐70%)
Síndrome de Nager: Autosómico dominante,
facies TCS-‐like, defectos en el eje radial de las
extremidades, pulgares ausentes o hipoplasicos,
hipoplasia radial
Espectro oculo-‐ariculo-‐vertebral: también llamado, síndrome de
Goldenhar, microsomía hemifacial, síndrome de primero y segundo de arco, y microsomía craneofacial. Condiciones heterogeneas que
afectan principalmente el desarrollo de la oreja, vía oral y mandíbula,
usualmente es unilateral, cuando es bilateral hay una marcada asimetría
en la hemicara
Síndrome Cerebrocostomandibular: múlJples defectos de cosJlla,
presencia de deterior intelectual. Mas de 60 casos han sido reportados, casi la mitad son familiares, patrón de herencia autosómico recesivo y
dominante
Síndrome de hipogenesia oromandibular y de cosJlla:
micrognaJa + hipoglosia asociada con defectos en la extremidades
(reducción transversa), algunas veces asociado a síndrome de Moebius. Se atribuye a una alteración vascular
Secuencia de PoAer: deriva de un severo oligo-‐anhidramnios por lo general secundario a un agenesia
renal bilateral, micrognaJa leve, pie equino varo, hipoplasia pulmonar.
DiagnósJcos a considerar:
Consejería Gené3ca Riesgo recurrente: va a depender del síndrome asociado. Cuando la secuencia de Robín se encuentra aislada el riesgo de recurrencia es bajo
Detección del portador: TCS es muy variable, en ocasiones hay fenómenos de no penetrancia. Si se iden3fica la mutación, esto ofrecería a los padres determinar el riesgo de recurrencia para los próximos embarazos
Diagnostico prenatal: las micrognatias muy severa puede Ser visualizada en ultrasonografía aproximadamente 12-14 Semanas de gestación
Síndrome de SJckler Colagenosis Jpo II, de carácter progresivo
que puede incluir hallazgos oculares como, miopía, cataratas,
desprendimiento de reJna y sordera que es a la vez de conducción y
neurosensorial; subdesarrollo del tercio medio facial y el paladar hendido (ya sea solo o como parte de la secuencia de
Robín), y leve displasia espondiloepifisiaria y artriJs precoz
Epidemiologia: La incidencia aproximada se puede determinar entre los recién nacidos vivos que presentan la secuencia de Robín (1/10000 – 1/14000) de los cuales el 35% presentan el síndrome de SJckler (1/7,500 – 1/9000) (Printzlau y Andersen, 2004)
Herencia autosómica dominante
Asociaciones epidemiológicas: mujer y
hombres por igual. Parece ser que en la raza asiáJca y los indigenas americanos hay una
predileccion por este síndrome
Historia Fue descrita en 1965 por el pediatra alemán Gunnart B. S3ckler como una artro_almopa3a hereditaria progresiva
En 1960, un niño de doce años de edad, fue examinado en una clínica de niños lisiados en Faribault, Minnesota, que en ese momento estaba integrada por miembros de la Clínica Mayo. El niño presentaba problemas osteomusculares de varias
arCculaciones y era extremadamente miope. Su madre estaba totalmente ciega. El Dr SCckler descubrió que había otros
miembros de la familia con síntomas similares. Esto le llevó a estudiar la familia. Con los colegas que colaboraron para
definir la condición, los resultados fueron publicados en junio de 1965.
Manifestaciones clínicas Al ser una colagenosis, este síndrome afecta ojos, cráneo, cara, oído medio, sistema musculo
esqueléJco, arJculaciones
Hallazgos oculares >90% ü Miopia >-3 dioptrías (85%) ü Anomalías en el humor vítreo Tipo 1: membranosa (>90%) Tipo 2: en cuentas (5-10%) ü Atrofia corretiniana posterior (20 – 35%)
Hallazgos craneofaciales >80% ü Perfil facial plano ‘’excavado’’ (80%) ü Telecanto (75%) ü Hipoplasia nasal y puntiaguda (<30%) ü Micrognatia (30-40%) ü Paladar Hendido 60%) ü Glosoptosis (30-40%) Perdida de la audición >80% El grado de deficiencia es variable y puede ser progresiva De origen neurosensorial (40%) De conducción, por infección recurrentes
Manifestaciones clínicas Al ser una colagenosis, este síndrome afecta ojos, cráneo, cara, oído medio, sistema musculo
esqueléJco, arJculaciones
Manifestaciones esqueléticas: ü Artritis de inicio temprano (60 – 70%) ü Baja estatura (90-95%) ü Displasia espondiloepifisaria (60%) ü Habito marfanoide (10%) ü Laxitud articular (10%) ü Escoliosis (65%) ü Cifosis (65%)
Valvulopatias: Prolapso de válvula mitral (50%)
Gené3ca
COL2A1 • COLLAGEN, TYPE II, ALPHA-‐1; Tamaño: 31,538 bases • Locus: 12q12-‐q13.2 • Proteina: Collagen alpha-‐1 (II) chain
COL2A1-‐ FUNCIÓN Proporciona instrucciones para la fabricación de un componente de colágeno de 3po II, llamados la
cadena pro-‐alfa1 (II).
Colágeno 3po II añade estructura y resistencia a los tejidos
conjun3vos que sos3enen los músculos del cuerpo,
ar3culaciones, órganos y piel.
Colágeno 3po II se encuentra principalmente en el carjlago, un
tejido fuerte y flexible que conforma gran parte del
esqueleto durante el desarrollo temprano.
La mayoría del carjlago más tarde se convierte en hueso,
excepto por el carjlago que sigue para cubrir y proteger los
extremos de los huesos y está presente en la nariz y las orejas
externas.
Colágeno de 3po II es también parte de el gel transparente que llena el globo ocular (el vítreo), el oído interno, y la parte central de los discos entre las vértebras de la columna vertebral (núcleo
pulposo).
COL2A1 Variantes alélicas normales. COL2A1 comprende 54 exones. Variantes alélicas patológicas. Más de 17 mutaciones diferentes que resultan en (o predic3vo de) la terminación prematura de la traducción (sin sen3do), ya sea por sus3tución de una sola base o por inserción o deleción de un pequeño número de nucleó3dos.
Producto del gen normal. COL2A1 codifica las cadenas de colágeno de 3po II, un componente estructural importante de los tejidos car3laginosos. Producto del gen anormal. Las mutaciones de COL2A1 suelen dar lugar a la terminación prematura de la traducción y la disminución de síntesis de 3po II.
Correlación Geno3po -‐ Feno3po
Gen involucrado Tipo de mutación FenoJpo CaracterísJcas
COL2A1 Nonsense Síndrome de S3ckler
3po 1 Alto riesgo de desprendimiento de re3na, audición normal o
leve hipoacusia, artrosis precoz
COL11A1 Missense Síndrome de S3ckler
3po 2 Pérdida de audición más severa y anomalía congénita de
vítreo 3po 2 o de ''perlas''
COL11A2 Nonsense/Missense
Síndrome de S3ckler 3po 3
Síndrome de S3ckler sin manifestaciones oculares (no ocular) (autosómico dominante)
COL9A1
Nonsense/Missense
Síndrome de S3ckler 3po 4
(Autosómico recesivo) Pérdida moderada a severa de audición neurosensorial , de moderada a alta miopía con
vitreorre3nopaja , cataratas, y displasia epifisaria
COL9A2
Nonsense/Missense
Síndrome de S3ckler 3po 5
(Autosómico recesivo), predilección por raza asiá3ca, pérdida leve a moderada audición , alta miopía y
vitreorre3nopaja .
Correlación Geno3po -‐ Feno3po Aunque se observó variación inter e intrafamiliar entre 25 personas de seis familias con el mismo diagnósJco molecular [ Liberfarb et al 2003 ], algunas generalidades se pueden hacer sobre la correlación genoJpo -‐ fenoJpo.
COL2A1 Se ha descrito [ Richards et al 2000 ] la siguiente mutación (Misssense, de lectura errónea) en una familia: p.Leu667Phe à produciendo así una novela afibrillar del gel vítreo, carente de toda estructura normal Nota: Mutaciones que afectan el exón 2 de COL2A1 se caracterizan por una variante predominantemente ocular , en la que los individuos están en alto riesgo de desprendimiento de retina .
[ Donoso et al 2003] Describio 9 familias con mutaciones en el exon 2 de COL2A1 que dieron lugar a codones de parada. El feno3po se caracteriza por vítreo óp3camente vacío , cambios pigmentarios perivasculares jpicos , y / o desprendimiento de re3na de aparición temprana con resultados mínimos o ausentes del síndrome de S3ckle
Diagnos3co clínico Los criterios diagnós3cos clínicos no se han establecido para el síndrome de S3ckler. El trastorno se debe considerar en individuos con hallazgos clínicos en dos o más de las siguientes categorías:
Oftalmologia: ü Catarata congénita o de aparición temprana ü Anomalía congénita vítrea, desprendimiento de retina regmatógeno ü Miopía mayor que -3 dioptrías
Craneofacial ü Hipoplasia del tercio medio, puente nasal deprimido, narinas antevertidas (facies característica suele ser más pronunciada en la infancia) ü Úvula bífida, paladar hendido ü Micrognatia ü Secuencia de Robín (micrognatia, paladar hendido, glosoptosis)
Audición: Pérdida auditiva neurosensorial o conductiva Sistemas de oído medio hipomóviles (reportado en el 46% de los individuos afectados en una cohorte [Szymko-Bennett et al 2001])
Articulaciones: Hiperlaxitud articular Displasia espondiloepifisaria leve Artrosis precoz
Diagnos3co Molecular Las mutaciones en los genes COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1 y COL9A2, se han asociado con el síndrome de S3ckler, 3po I, II, III, IV, y V, respec3vamente
Sequence Analysis: Analysis of exons 1-54 of COL2A1 and exons 14-67 of COL11A1 identified nonsense mutations in COL2A1 and missense, deletion, insertion, and splicing mutations in both COL2A1 and COL11A1 in approximately 90% of individuals who had clinical diagnoses consistent with both Stickler syndrome and Marshall syndrome [Annunen et al 1999]. Note: Analysis of COL11A2 was not included because of the difference in phenotype (i.e., lack of ocular findings)
Analysis of the coding region of COL9A1 showed homozygous nonsense mutations in the affected individuals in three families with autosomal recessive Stickler syndrome [Van Camp et al 2006, Nikopoulos et al 2011]. Analysis of the coding region of COL9A2 identified a homozygous 8-bp deletion in the two affected children of a family with autosomal recessive Stickler syndrome [Baker et al 2011].
Diagnos3co Molecular Las mutaciones en los genes COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1 y COL9A2, se han asociado con el síndrome de S3ckler, 3po I, II, III, IV, y V, respec3vamente
Deletion/duplication analysis COL2A1. A deletion of the entire gene has been reported [van der Hout et al 2002], but such large rearrangements may be rare. COL11A1. A multiexonic deletion has been reported [Martin et al 1999]; the frequency of such deletions is unknown. COL11A2, COL9A1 and COL9A2. No exonic or whole-gene deletions or duplications of COL11A2 COL9A1, or COL9A2 have been reported to cause Stickler syndrome have been reported. Therefore, the mutation detection rate is unknown and may be very low.
Estrategia diagnos3ca El orden en el que se prueban los cuatro genes puede estar influenciada por los
hallazgos clínicos
Hallazgos Clínicos Gen
recomendado
Desprendimiento de re3na, audición normal o leve hipoacusia, artrosis precoz COL2A1
Pérdida de audición más severa y anomalía congénita de vítreo 3po 2 o de ''perlas'' COL11A1
Síndrome de S3ckler sin manifestaciones oculares (no ocular) (autosómico dominante) COL11A2
(Autosómico recesivo) Pérdida moderada a severa de audición neurosensorial , de moderada a alta miopía con
vitreorre3nopaja , cataratas, y displasia epifisaria COL9A1
(Autosómico recesivo), predilección por raza asiá3ca, pérdida leve a moderada audición , alta miopía y
vitreorre3nopaja . COL9A2
DiagnosJco diferencial
Síndrome de Wagner: presencia de hallazgos oculares similares a las
observadas en el síndrome de S3ckler y el síndrome de Marshall pero sin las otras
manifestaciones clínicas.
Desprendimiento reJniano congénito no sindromico (insensibilidad congénita a la luz, la masa enorme retrolental, cámara anterior poco profunda, micro_almia y nistagmo en individuos por lo demás
normales)
Degeneración vitreoreJniana en copo de nieve: se caracteriza por cataratas, la degeneración fibrilar del vítreo, y anomalías de la re3na periféricos
incluyendo minutos, brillantes depósitos cristalina-‐como se asemejan a copos de
nieve.
Sindrome de Binder Esta condición se caracteriza por hipoplasia mediofacial y ausencia de la espina nasal anterior en las
radiograoas
Secuencia de Robin
Manejo Para determinar la extensión de la enfermedad en un individuo diagnos3cado con el síndrome de S3ckler , se recomiendan las siguientes evaluaciones
Examen o_almológico Audiometría Control por cardiología
Tratamiento de las manifestaciones Ovalmológicas
Los errores refrac3vos deben corregirse con gafas. Los individuos con síndrome de S3ckler deben ser adver3dos de los síntomas asociados con desprendimiento de re3na y la necesidad de una evaluación y tratamiento cuando se producen estos síntomas inmediatos.
Craneofacial Los niños con secuencia de Robin necesitan atención inmediata de especialistas en otorrinolaringología y cuidados intensivos pediátricos , ya que pueden requerir traqueotomía para asegurar una vía aérea competente.
Manejo ü La micrognaJa Jene a ser menos evidente con el Jempo, lo que permite la
eliminación de la traqueotomía ü Tubos de miringotomia a menudo se requieren debido a las oJJs media a
repeJción
ü El tratamiento de la artropaoa es sintomáJca, se recomienda aines antes y después de la acJvidad msica
MVP: profilaxis an3bio3ca
Recomendaciones • Examen anual por especialista en vitreorre3niana
• Audiometria cada 6 meses hasta la edad de 5 años, posteriormente cada año
• Ecocardiograma
• Se deben de evitar los deportes de contacto por el riesgo de desprendimiento de re3na y para retrasar la aparicion de la artropa3a
Asesoramiento gené3co
COL2A1, COL11A1 y COL11A2 se heredan de forma autosómica dominante. COL9A1 y COL9A2 se hereda en un hombre autosómica recesiva
Ojo: No olvidarse de las mutaciones de novo
Planificación familiar Embarazos de bajo riesgo: Para los fetos con conocidos sin antecedentes familiares de síndrome de S3ckler, pero en el que se detecta prenatalmente paladar hendido, es conveniente obtener un pedigrí de tres generaciones y evaluar los familiares que 3enen hallazgos suges3vos de síndrome de S3ckler. Pruebas de gené3ca molecular del feto generalmente no se ofrece en la ausencia de una conocida mutación causante de enfermedad en una matriz.
Embarazos de alto riesgo: Pruebas de gené3ca molecular. Si la mutación causante de la enfermedad y se ha iden3ficado en la familia, el diagnós3co prenatal para embarazos de mayor riesgo es posible mediante el análisis de ADN extraído a par3r de células fetales obtenidas por amniocentesis (generalmente efectuada a las 15-‐18 semanas) o el muestreo de vellosidades (generalmente efectuada a las 10-‐12 semanas). La evaluación ecográfica. Alterna3vamente, o en combinación con las pruebas de gené3ca molecular, examen de ultrasonido se puede realizar en la gestación de 19 a 20 semanas para detectar paladar hendido. La ausencia de un paladar hendido, sin embargo, no excluye el diagnós3co de síndrome de S3ckler. DIAGNOSITOC GENETICO PREIMPLANTACIONAL
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