Ignacio Alfredo Valerio Morales
Medicina Interna
Hospital Central Sur de Alta Especialidad
Petróleos Mexicanos
Mayo 2010
NUEVOS ANTICOAGULANTES¿CUÁLES Y CUANDO?
CONTENIDO
1. Introducción
2. Historia
3. Clasificación de anticoagulantes
4. Mecanismos de acción
5. Indicaciones
6. Nuevos anticoagulantes
7. Evidencia Clínica
8. Conclusiones
INTRODUCCIÓN.
Papel Clasificación Actualidad
HISTORIA• 70 años
• 1930 Heparina
Antiplaquetarios Anticoagulantes
Trombolíticos Uso no clínico
Antitrombóticos
Annu. Rev. Med. 2005. 56:63–77
Anticoagulantes
Vitamina K
Acenocumarina
Dicumarol
Warfarina
Tioclomarol
Inhibidores de Factor Xa
INDIRECTOS-HeparinaGlucosaminoglucanosPentasacaridos
DIRECTOS-XABANS
Directos de trombina
-Bivalentes: Hirudina
-Univalentes:ArgatrobanDabigatranMelagatran
InhibidoresVIIa y factor
tisular?
CHEST / 126 / 3 / Septiembre, 2007 Supp
NUEVOS ANTICOAGULANTES: MECANISMOS
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinux
RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021
XimelagatranDabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065aOtamixaban
Xa
IIa
FT/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinaFibrinógeno
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
Adaptado from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
INDICACIONES DE ANTICOAGULACIÓN
PROFILAXIS TERAPEUTICA
CIRUGIA ORTOPEDICA• Cadera• Rodilla• Trauma
CARDIOVASCULAR• PCI• Cardiopatía isquémica• Arritmias, Hipertensión Pulmonar• Falla Cardiaca, Valvulopatía
ESPECIFICAS• Trombosis Sistémica• Trombocitopenia inducida por heparina• Budd Chiari, Trombosis mesentérica.• Trombofilia, Enfermedades Reumáticas, Neoplasias• Mieloma Múltiple, HPN• Tromboprofilaxis
Nuevos
anticoagulantes
ECA´s
Guías
Y
Consensos
Metanálisis
BUSQUEDA DE EVIDENCIA
JADAD>= 3
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Fondaparinux
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
Argatroban
Hirudinas
Dabigatran
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Fondaparinux
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
Argatroban
Hirudinas
Dabigatran
SELECCION
1.- Tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos (cirugía de cadera y rodilla)
2.- Tromboprofilaxis TVP, TEP en pacientes críticamente enfermos.
3.- Anticoagulación en Fibrilación Auricular y síndromes coronarios agudos
Fondaparinux
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
Argatroban
Hirudinas
Dabigatran
SELECCION
1.- Tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos (cirugía de cadera y rodilla)
2.- Tromboprofilaxis TVP, TEP en pacientes críticamente enfermos.
3.- Anticoagulación en Fibrilación Auricular y síndromes coronarios agudos
Fondaparinux
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
Argatroban
Hirudinas
Dabigatran
INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR X
Búsqueda Contínua
Eficaz Seguro Predecible Costo
INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR X ACTIVADO
Rivaroxaban
Apixaban
Otamixaban
John W Eikelboom, The lancet. Vol 372 Julio 5, 2008
VIIa
Xa
IXa
XIa
XIIa
INHIBICIÓN DIRECTA DEL FACTOR X ACTIVADO
Factor
Tisular
Fibrinógeno Coágulo de fibrina
Factor II(protrombina)
RivaroxabanApixaban
YM150DU-176b LY517717
BetrixabanTAK 442
×
VENTAJAS
Efectividad, Eficacia, Eficiencia
Seguridad
Predecible
Costo
Versatilidad
Eikelboom JW, Weitz JI. A replacement for warfarin: the search continues. Circulation 2007; 116: 131–33.Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Eriksson et al., 2006; 2006; 2007
Xia Zhao, Peihong Sun, Ying Zhou, Yuwang Liu, Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single/multiple doses of t rivaroxaban in healthy Chinese subjects.. Br J Clin Pharmacol/ 68:1 / 77–88.
• Oxazilidinona Oral
• Desarrollo Avanzado
• Toxicidad Mitocondrial
• Factor Xa libre y unido a
complejos. NO Plaquetas
• Inicio de acción 2-4hrs
• Vida media 7-11 hrs
• Biodisponibilidad 80%
• Eliminación
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:369-371
Expert Opin. Pharmacother. 2009 10(18):2945-2946
RECORD 1
NEJM 2008;358:2776–2785
• Ensayos fase II
• Septiembre 2008 Canadá y U.E
• Marzo 2009 FDA
• Superior que Enoxaparina
RECORD 1
NEJM 2008;358:2776–2785
Enoxaparina 40 mg / d
Rivaroxaban 10 mg / d
Venografía bilateralDe escrutinioAA
C IRUG IA
Dosis Preoperatoria
6–8 hrs post-Cx
6–8 hrs post-Cx
Día 1Día 36±4
Doble ciego
Ultima dosis, díaprevio a Venografía
Hasta Día 65
Criterios de inclusión Pacientes >18 años programados para
reemplazo total de cadera
Criterios de Exclusión Sangrado activo o riesgo incrementado de sangrado
Enfermedad crónica en estadio terminal. Terapia anticoagulante imposible de suspender.
Uso de inhibidores de proteasa.
RECORD 1 DISEÑO DE ESTUDIO
NEJM 2008;358:2776–2785
4591 Pacientes Reclutados
4,519 Asignados al azar
2,266 Rivaroxaban
10mg x 1
2,209 Población-Seguridad
2,193 Operados
1,595 Incluidos en Análisis de
eficacia
2,275 Enoxaparina
40mg x 1
2,224 Población-seguridad
2,206 Operados
1,604 incluidos en Análisis de
eficacia
50 Excluidos Incidencia de 8% de eventos para ambos fármacos
NEJM 2008;358:2776–2785
EFIC
ACIA
*Compuesto:
• Trombosis Venosa
• TEP no fatal
• Todas las causas de muerte*
SEG
URID
AD
**Sangrado
• Severo
• No severo
• Clínicamente irrelevante
* Al día 65 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos
RECORD 1 PUNTOS PRIMARIOS
NEJM 2008;358:2776–2785
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis venosa Severa• TVP Proximal• TEP no fatal
• Muerte relacionada a TEV
• Incidencia de TEV asintomático y sintomático**
• MortalidadSE
GUR
IDAD
Compuesto:
• Herida
• Cualquier tipo de sangrado durante el tratamiento
• Variables de laboratorio
• Eventos cardiovasculares
RECORD 1
* Hasta 65 días después de la última dosis del fármaco asignado
PUNTOS SECUNDARIOS
NEJM 2008;358:2776–2785
RECORD 1
Al día 65Rivaroxaban
%(95%IC)
Enoxaparina %(95%IC)
Diferencia en riesgo absoluto%(95%IC)
Valor de p
%(95%IC)
Punto 1º Eficacia (per-protocolo)
18 / 1,5951.1 % (0.7-1.8)
58/ 1,5583.7%
-2.6(-3.7 a – 1.5)
<0.001
TVP 12/1,5950.8% (0.4-1.3)
53 / 1,5583.4%(2.6-4.4)
-2.7%(- 3.7 a -1.7)
<0.001
Tromboembolismo sintomático
Durante Tratamiento 6 / 2,1930.3%
11 / 2,2060.5%
0.22
Durante Seguimiento 1 / 2193<0.1%
11 / 2,2060.2%
0.37
Muerte hasta fin de seguimiento
1 / 1,595 0 / 1,558 1.0
RESULTADOS: EFICACIA
NEJM 2008;358:2776–2785
RECORD 1
Hasta 2 días posteriores a última dosis
Rivaroxaban 10mg (n=2,209)
Enoxaparina 30mg x2(n= 2,224)
Valor de p
%(95%IC)
Punto 1º SeguridadCualquier sangrado durante Tx
133 (6%)<0.1-0.6
131 (5.9%)<0.1-0.3
0.94
Sangrado Severo 6 (0.3%) 2 (0.1) 0.18
Sangrado FatalSangrado corregido quirúrgicamenteRequerimiento de transfusiónEvento cardiovascularSangrado de Herida QxMuerte
<0.1% <0.1%
RESULTADOS: SEGURIDAD
NEJM 2008;358:2776–2785
RECORD 1 RESULTADOS: SEGURIDAD
n/N % Enoxaparina 40m Rivaroxaban 10mg
ALT>3x LSN
En tratamiento 20/1,156 20/1,150
Al seguimiento 2/1,054 5/1,052
ALT> 3x LSN + BILIRRUBINA > 2 LSN
En tratamiento 0/1,178 2/1,159
Al seguimiento 0/1,051 0/1,053
NEJM 2008;358:2776–2785
Incid
encia
(%)
TEV Totales
Sangrado Severo
Enoxaparina 40 mg / díaRivaroxaban 10 mg / día
0
1
2
3
4
5
0.5% 0.3% 0.1% 0.3%
TEV sintomático
RRR 70%
2.0% 0.2%
TEV SeveroRRR 88%
1.1%3.7%
RECORD 1 RESULTADOS
NEJM 2008;358:2776–2785
RECORD 1 CONCLUSION
Una dosis diaria de 10mg de Rivaroxaban en extensión de tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera es potencialmente más efectiva en la prevención de eventos tromboembólicos y tan segura como 40mg al día de Enoxaparina subcutánea por el mismo periodo de tiempo de tratamiento y seguimiento
NEJM 2008;358:2776–2785
RECORD 2
• Momento del diseño
• Riesgo Beneficio
• Reducida vs Extendida
• ASA?
• No existían evidencia
• Guías Americanas vs Europeas
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
RECORD 2
1.- ECA Doble ciego, doble simulación.
2.- Intervención
3.- Evaluaciones
Reducción 25% de RR vs Enoxaparina
RECORD 2
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
Enoxaparina 40 mg / d 10-14 d
Rivaroxaban 10 mg / d x 31-39 d
Venografía bilateralDe escrutinioAA
C IRUG IA
Dosis Preoperatoria
6–8 hrs post-Cx
6–8 hrs post-Cx
Día 1Día 36±4
Doble ciego
Ultima dosis, díaprevio a Venografía
Hasta Día 65
Criterios de inclusión Pacientes >18 años programados para
reemplazo total de cadera
Criterios de Exclusión Sangrado activo o riesgo incrementado de sangrado
Enfermedad crónica en estadio terminal. Terapia anticoagulante imposible de suspender.
Uso de inhibidores de proteasa.
RECORD 2 DISEÑO DE ESTUDIO
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
3,418 Pacientes Reclutados
270 Inelegibles
1,584 10mg Rivaroxaban
1,526 Incluidos en población de seguridad
404 excluidos
951 incluidos en grupo de
Eficacia
848 incluidos en grupo de
No-inferioridad
1122 incluidos en grupo
modificado de intención a tratar
1,564 Enoxaparina 30mg x 2
1,508 incluido en grupo de Seguridad
945 excluidos
959 incluidos en grupo modificado
de Intención a tratar (superioridad)
878 incluidos en grupo de No inferioridad
112 incluidos en grupo
modificado de IAT para TEV
RECORD 2
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis Venosa
• TEP no fatal
• Todas las causas de muerte* SEG
URID
AD
** Sangrado
• Severo
• No severo
• Clínicamente irrelevante
* Al día 17 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos
RECORD 2 PUNTOS PRIMARIOS
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis venosa Severa• TVP Proximal• TEP no fatal
• Muerte relacionada a TEV
• Incidencia de TEV asintomático y sintomático
• MortalidadSE
GUR
IDAD
Compuesto:
• Herida Quirúrgica
• Cualquier tipo de sangrado
• Variables de laboratorio
• Eventos cardiovasculares
RECORD 2
* Al día 17 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos
PUNTOS SECUNDARIOS
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
RECORD 2
Al día 17Rivaroxaban 10mg
(n=1584)%(95%IC)
Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)%(95%IC)
Diferencia en riesgo absoluto%(95%IC)
Valor de p
%(95%IC)
Punto 1º Eficacia (per-protocolo)
58/8646.7%
82/8789.3%
-2.71(-5.25 a -0.17)
0.0362
Punto 1º Eficacia (GMIAT)
67/9656.9%
97/95910.1%
(8.3-12.2)
-3.19%(-5.67-0.71)
0.0118
RESULTADOS: EFICACIA
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
RECORD 2
Hasta 2 días posteriores a última dosis
Rivaroxaban 10mg (n=1584)%(95%IC)
Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)%(95%IC)
Valor de p
%(95%IC)
Punto 1º SeguridadSangrado Severo
10 (0.7%)0.3-1.2
4(0.3%)0.1-0.7
0.1096
Punto 2º Seguridad Sangrado no severo 155 (10.2%)8.7-11.8
138(9.2%)7.7-10.7
No. Con sangrado severo + Sangrado clínicamente irrelevante
46 (3%)2.2-4.0
34 (2.3%)1.6-3.1 0.179
RESULTADOS: SEGURIDAD
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
RECORD 2 CONCLUSIONES
1.- Rivaroxaban Oral 10mg al día vs Enoxaparina 30mg x 2 (esquema Europeo) es más eficaz en la prevención de TVP en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla reduciendo un 3.2% de riesgo absoluto (31% de riesgo relativo) sin observarse diferencia en la incidencia de efectos adversos severos (seguridad)
2.- A diferencia de otros inhibidores del Factor Xa no hubo alteraciones de las enzimas hepáticas
The lancet Vol 372 Julio 5, 2008
RECORD 3
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
Enoxaparina 40 mg/ d
Rivaroxaban 10 mg /d
Venografía Bilateral deEscrutinio
Día 42+5
R
SURGERY
Dosis preoperatoria
6–8 hrs post-Cx
6–8 hrs post-Cx
Día 1 Día 13±2
Doble ciego
Ultima dosis día previo a Venografía
AA
C IRUG IA
RECORD 3 DISEÑO DE ESTUDIO
Criterios de inclusión Pacientes >18 años programados para
reemplazo total de rodilla.
Criterios de Exclusión Sangrado activo o riesgo incrementado de sangrado
Enfermedad crónica en estadio terminal. Terapia anticoagulante imposible de suspender.
Uso de inhibidores de proteasa.
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
RECORD 3 RESULTADOS: EFICACIAIn
cide
ncia
(%)
Enoxaparina40mg x 1166/878
Rivaroxaban10mg x 1
79/824
RRA = 9.2% (-12.4,-5.9) p<0.001
EVENTOS TROMBOEMBOLICOS TOTALES
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
Enoxaparina40mg x 1
24/925
Rivaroxaban10mg x 1
9/908
Enoxaparina40mg x 124/1217
Rivaroxaban10mg x 18/1,201
TROMBOSIS SEVERA TROMBOSIS SINTOMÁTICA
RECORD 3 RESULTADOS: EFICACIAIn
cide
ncia
(%)
Inci
denc
ia (%
)
RRA = 1.65% (-2.8,-0.4) p<0.010
RRA = 1.3% (-2.2,-0.4) p<0.005
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
TEV Totales
Hemorragia severa
20
Inci
denc
ia (%
)
0
TEV Severo5
10
15
NS
RRR 49%
RRR 62%
TEV Sintomático
Rivaroxaban 10 mg / d
Enoxaparina 40 mg / d
RRR 65%
0.5% 0.6%18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 2.0% 0.7%
RECORD 3 RESUMEN
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
RECORD 3 CONCLUSIONES
10mg de Rivaroxaban al día por 10-14 días es más eficaz que 40mg/día de Enoxaparina en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla, con un perfil de seguridad igual al de enoxaparina.
N Engl J Med 2008;358:2776-86.
RECORD 4
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
RECORD 4
1.- ECA Doble ciego, doble simulación.
2.- Intervención
3.- Evaluaciones
Reducción 25% de RR vs Enoxaparina
RECORD 4
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
3,418 Pacientes Reclutados
1,584 10mg Rivaroxaban
1,526 población de seguridad
404 excluidos 951 grupo de Eficacia
848 No-inferioridad
1122 GMITT
1,564 Enoxaparina
30mg x 2
1,508 grupo de Seguridad
945 excluidos 959 GMITT (superioridad)
878 grupo de No inferioridad
1112 GMITT para TEV
270 Inelegibles
RECORD 4
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
EFIC
ACIA Compuesto*:
• Trombosis Venosa
• TEP no fatal
• Todas las causas de muerte* SEG
URID
AD **Sangrado
• Severo
• No severo
• Clínicamente irrelevante
* Al día 17 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos
RECORD 4
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
PUNTOS PRIMARIOS
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis venosa Severa• TVP Proximal• TEP no fatal
• Muerte relacionada a TEV
• Incidencia de TEV asintomático y sintomático
• MortalidadSE
GUR
IDAD
Compuesto:
• Herida Quirúrgica
• Cualquier tipo de sangrado
• Variables de laboratorio
• Eventos cardiovasculares
RECORD 4
* Al día 17 de seguimiento.**Hasta dos días después de la suspensión de los fármacos
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
PUNTOS SECUNDARIOS
RECORD 4
Al día 17Rivaroxaban 10mg
(n=1584)%(95%IC)
Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)%(95%IC)
Diferencia en riesgo absoluto%(95%IC)
Valor de p
(95%IC)
Punto 1º Eficacia (per-protocolo)
58/8646.7%
82/8789.3%
-2.71(-5.25 a -0.17)
0.0362
Punto 1º Eficacia (GMIAT)
67/9656.9%
97/95910.1%
(8.3-12.2)
-3.19%(-5.67-0.71)
0.0118
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
RESULTADOS: EFICACIA
RECORD 4
Hasta 2 días posteriores a última dosis
Rivaroxaban 10mg (n=1584)
% (95%IC)
Enoxaparina 30mg x2(n= 1564)% (95%IC)
Valor de p%(95%IC)
Punto 1º SeguridadSangrado Severo
10 (0.7%)0.3-1.2
4(0.3%)0.1-0.7
0.1096
Punto 2º Seguridad Sangrado no severo 155 (10.2%)8.7-11.8
138(9.2%)7.7-10.7
No. Con sangrado severo + Sangrado clínicamente irrelevante
46 (3%)2.2-4.0
34 (2.3%)1.6-3.1 0.179
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
RESULTADOS: SEGURIDAD
RECORD 4
(RECORD4): a randomised trial: Lancet 2009; 373: 1673–80
CONCLUSIONES
1.- Rivaroxaban Oral 10mg al día vs Enoxaparina 30mg x2 es más eficaz en la prevención de TVP en pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla reduciendo un 3.2% de riesgo absoluto (31% de riesgo relativo) sin observarse diferencia en la incidencia de efectos adversos severos (seguridad)
2.- A diferencia de otros inhibidores del FXa no hubo alteraciones de las enzimas hepáticas
RIVAROXABAN DEPARA…..50,000+ SERAN RECLUTADOS
TEV en Pacientes hospitalizados críticamente enfermos
Prevención secundaria en SICA
Estudio Japones Fase IIIPrevención de EVC en FA
EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT
ODIXa-DVT EINSTEIN-DVT
Tratamiento de TEV
RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4
ODIXa-HIP1 ODIXa-HIP2 ODIXa-KNEE ODIXa-OD-HIP
TEV en cirugía de ortopedia
FASE III FASE II
>42,000~8,000
• Oral
• Inhibidor selectivo Xa
• Sin metabolitos activos
• Sin Toxicidad orgánica
• Interacciones y prolongación de QTc
• Alimentos
• Eliminación Renal 25%
• Vida media 12 hrs
Prescriber ;19 Marzo 2009
APIXABAN
1. Ensayo Clínico Fase III
2. Aleatorizado, Doble ciego
3. Eficacia y seguridad
4. No inferioridad
5. Apixaban 2.5mg Vs Enoxaparina 40mg/día
APIXABAN: ADVANCE-2
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
Ingresaron3,221
A. Azar
3,057
Apixaban1,528
Análisis de Eficacia
n = 976(65%)
Análisis tipo per-protocol
n= 907 (59%)
Enoxaparina
1,529
Análisis de Eficacia
n= 997(65%)
Análisis tipo per-protocol
n= 921 (60%)
Fallaron Pesquisa Inicial
164
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis Venosa A y S
• TEP no fatal
• Todas las causas de muerte SEG
URID
AD
Sangrado Durante el Tratamiento
• Severo
• No severo
• Clínicamente irrelevante
En los 14 días posteriores a la cirugía y 2 días después de haber recibido la última dosis de Fármaco
ADVANCE-2: PUNTOS PRIMARIOS
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
EFIC
ACIA Compuesto:
• Trombosis proximal
• Muerte por TEP
• Muerte por trombosis
• Trombosis profunda A y S
SEG
URID
AD
Compuesto:
• Transaminasas
• Bilirrubinas
• Trombocitopenia
• Tromboembolismo arterial*
*En los 14 días posteriores a la cirugía y 2 días después de haber recibido la última dosis de Fármaco
ADVANCE-2: PUNTOS SECUNDARIOS
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
DuranteTx
Apixabann/N tasa %
Enoxaparinan/N tasa%
RiesgoRelativo
Valor de P
Dif. AbsRiesgo %
P-1º Compuesto 147/196
15.06%(12.95-17.46)
243/99724.3%(21.8-27.14)
0.62(0.51-0.74) <0.0001
-9.27%(-12.4-5.79)
TE Mayor13/1195
1.09%(0.62-1.88)
26/11992.17%
(1.47-3.18)0.50
(0.26-0.97) 0.0186-1.04%
(-2.03-0.05)
TEV mayor / Muerterelacionada a TE
7/1528 0.46%(0.2-0.97)
7/1529 0.46%(0.2-0.97)
1.0(0.35-2.85) - - - - - - - - -
0.00%(-0.48-0.48)
Todas las TVP142/971 14.6%
(12.5-17)243/997 24.4%
(21.8-27) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
TVP Sintomática 3/1528 0.2%(0.04-0.6)
7/1529 0.46%(0.2-0.97) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
TEP NO FATAL 4/15280.26%
(0.08-0.7) 0/15290%
0/1529 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
TEP FATAL 1 0
MUERTE2/1528 0/1529
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
SEG
URID
AD Sangrado Durante el Tratamiento
No hubo diferencias entre los grupos de Estudio
ADVANCE-2: RESULTADOS
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
SEG
URID
AD
APIXABAN ENOXAPARINA
Tx Seguimiento Total Tx Seguimiento Total
A) ALT>3x 25(2%) 2 (<1%) 25(2%) 17(1%) 7(<1%) 23(2%)
B) BT >2x 15(<1%) 3 (<1%) 15(<1%) 8(<1%) 1(<1%) 8(<1%)
A+B 3 (<1%) 1(<1%) 3 (<1%) 1(<1%) 1(<1%) 1(<1%)
Trombocitopenia 0 1 1 0 1 1
IAM 1 0 1 1 0 1
EVC 2 0 2 0 0 0
EA-Serios 72(2%) 13(<1%) - - - - - - - 88(6%) 15 (<1%) - - - - -
ADVANCE-2: RESULTADOS
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
SEG
URID
AD
APIXABAN ENOXAPARINA
Tx Seguimiento Tx Seguimiento Total
MUERTES 3 1 4
2 TEP 1 Hepatitis Hemorragia retroperitoneal por Warfarina
ADVANCE-2: RESULTADOS
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010
La administración de Apixaban 2.5mg/d vs Enoxaparina 40mg/d :
1. Es más eficaz en la prevención de trombosis venosa en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla sin incrementar el riesgo de sangrado
2. No es mejor que Enoxaparina en la prevención de TEP
3. No se puede descartar el riesgo de afección hepática con el uso de apixaban
ADVANCE-2: CONCLUSIONES
1. Ensayo Clínico Fase II
2. Aleatorizado, Doble ciego, Placebo Controlado
3. Eficacia, seguridad y escalamiento de Dosis
4. No inferioridad vs Terapia estándar de SICA
5. Multicéntrico.
Circulation. 2009;119:2877-2885
APIXABAN: APPRAISE
• Incidencia de hemorragia con 4 dosis de Apixaban vs placebo
• Seguimiento a 26 semanas en pacientes con SICA
• Tratamiento convencional
• Dosis óptima.
APPRAISE: OBJETIVOS
Circulation. 2009;119:2877-2885
Fase B = 1,168
Síndrome Coronario Agudo (7d + al menos 1 Factor de riesgo
Apixaban20 mg QDn=221
Apixaban20 mg QDn=221
Apixaban10 mg BIDn=248
Apixaban10 mg BIDn=248
Fase A = 547
Apixaban 10 mg x 1
n=184
Apixaban 10 mg x 1
n=184
Placebon=184
Placebon=184
•Asignación al azar doble ciego
•6 meses con fármaco asignado.
•Aspirin 165 mg/d. •Clopidogrel a discreción de MD (asignación estratificada)
•Asignación al azar doble ciego
•6 meses con fármaco asignado.
•Aspirin 165 mg/d. •Clopidogrel a discreción de MD (asignación estratificada)
Fase A1:1:1Fase A1:1:1
Apixaban2.5 mg x 2
n=179
Apixaban2.5 mg x 2
n=179
Análisis Intermedio (Comitee externo)
Fase B3:1:1:2:2Fase B3:1:1:2:2
Placebon=427Placebon=427
Apixaban2.5 mg x 2
n=138
Apixaban2.5 mg x 2
n=138
Apixaban10 mg x 1
n=134
Apixaban10 mg x 1
n=134Total = 1715Total = 1715
Apixaban20 mg x 1n=221
Apixaban20 mg x 1n=221
Apixaban10 mg x 2
n=248
Apixaban10 mg x 2
n=248
Punto 1o de Seguridad: Hemorragia clínicamente relevante.Punto 2o Eficacia: Muerte de origen cardiovascular, IAM, Isquemia severa recurrente, EVC isquémico
Pacientes descontinuaron el estudio por incremento de la incidencia de hemorragia
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: DISEÑO
Aleatorizadosn= 1,715
Placebon = 611
599 (98%)611 (100%)
2.5mg x 2n = 317
315 (99%)317(100%)
10mg x 1n = 318
315(99%)318(100%)
2.5mg x 2n = 248
244(98%)248(100%)
20mg x1n = 221
218(99%)221(100%)
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: DISEÑO
SITH severo/HCNR SITH Severo TIMI Severo/Leve TIMI Severo0%
2%
4%
6%
8%
10%
3.0%
0.8% 0.8%0.3%
5.7%
1.6%1.0%
0.0%
7.9%
1.9%1.3% 1.0%
Placebo, n=599
Apixaban 2.5 mg x 2, n=315
Apixaban 10 mg x 1, n=315
HEMORRAGIA ESCALAS TIMI Y DE LA SITH
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
General Clopidogrel Sin Clopidogrel0%
2%
4%
6%
8%
10%
3.0% 3.1%2.7%
5.7%
7.0%
2.4%
7.9%
9.1%
4.1%
PlaceboApixaban 2.5 mg x 2Apixaban 10 mg x1
HEM
ORR
AGIA
SEV
ERA
SEG
ÚN IS
TH
HEMORRAGIA SEGUN USO DE CLOPIDOGREL
N 599 315 315 453 230 241 146 85 74
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
Muerte CV, IAM, IRS, EVC MUERTE CV,IAM,EVC MUERTE CV0%
2%
4%
6%
8%
10%
8.7%
5.2%
1.8%
7.6%
5.4%
3.5%
6.0%
3.1%
1.3%
Placebo, n=611
Apixaban 2.5 mgx2 , n=317
Apixaban 10 mg x1, n=318
DESENLACES ISQUÉMICOS
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
General Clopidogrel Sin Clopidogrel0%
4%
8%
12%
16%
8.7%
6.5%
15.4%
7.6%
5.6%
12.9%
6.0%4.9%
9.3%
PlaceboApixaban 2.5 mg x 2Apixaban 10 mg x 1
MU
ERTE
CV,
IAM
, EVC
EVENTOS ISQUEMICOS SEGUN USO DE CLOPIDOGREL
N 611 317 318 462 232 243 149 85 75
APPRAISE: RESULTADOS
Circulation. 2009;119:2877-2885
EFECTOS ADVERSOSPlacebo Apixaban
2.5 x 2 10 x1 10 x 2* 20 x 1*
N 611 317 318 244 218
Cualquier Efecto adverso 74.1 73.0 77.1 64.8 60.1
EA Serios 20.9 23.2 22.9 22.5 16.5
Suspensión por EA 8.3 8.3 9.2 9.4 8.7
Enzimas Hepáticas
ALT/AST >3 x VSN, % 3.4 0.3 1.3 0.9 0.5
ALT/AST >5 x VSN, % 0.5 0.0 0.3 0.9 0.5
ALT/AST >10 x VSN, %0.0 0.0 0.3 0.9 0.0
*Incluyen pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento hasta octubre de 2007 cuando los brazos del estudio en color rojo fueron suspendidos.
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
Prop
orció
n co
n Sa
ngra
do S
ever
oIS
TH
Placebo
Apixaban 2.5mg x 2
Apixaban 10mg x 1
Semanas posteriores a Aleatorización.
Apixaban 10mg x 1
Placebo
Apixaban 2.5mg x 2
Curvas de Kaplan-Meyer para el punto 1° Compuesto. RM Apixaban 2.5mg x2 = 1.78[IC 95% 0.98-.48] p= 0-09
RM Apixaban 10mg x1= 2.45[IC 95% 1.31-4.61] p= 0.005
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
Semanas posteriores a Aleatorización.
Placebo
Apixaban 2.5mg x 2
Apixaban 10mg x 1
Apixaban 10mg x 1
Placebo
Apixaban 2.5mg x 2
Prop
orció
n co
n M
uerte
CV,
IAM
, Isq
uem
iaRe
curre
nte
seve
ra, E
VC Is
quém
ico
Curvas de Kaplan-Meyer para el punto 1° de Eficacia RM Apixaban 2.5mg x2 = 0.73[IC 95% 0.44-1.19] p= 0.21RM Apixaban 10mg x1 = 0.61 [IC 95% 0.34-1.04] p= 0.07
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE: RESULTADOS
• Sangrado Dosis dependiente / Terapia Dual
• El balance riesgo beneficio en relación al uso de antiplaquetarios
• Sin asociación, perfil efectivo antisquémico.
• La dosis diaria de 10mg atractiva para estudios ulteriores
APPRAISE: CONCLUSIONES
The lancet Vol 375 Marzo 6, 2010Circulation. 2009;119:2877-2885
AVERROES ABRIL 2010
INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA
Dabigatran (Pradaxa)
Argatroban
Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007
VIIa
Xa
IXa
XIa
XIIaFactor
tisular
Factor IIa(thrombin)
Dabigatran
II
×
INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA
Dabigatran
Dabigatran Etexilato, profármaco, rápidamente convertido a dabigatran (metabolito activo).
6.5% biodisponibilidad, 80% excretado en riñón.
Vida Media de 12-17 hrs.
Estudios fase 2 identificaron que las dosis de 110 mg x 2 and 150 mg x2 son viables y seguras.
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3: 103–111
DABIGATRAN: RE-LY
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
ECA insigne de su tipo
24 meses de Seguimiento
Dabigatran vs Warfarina en FA
Atrial Fibrillation and Stroke
• Fibrilación auricular es responsable de 1/6 parte de los EVC.
• Warfarina reduce el riesgo de EVC en FA un 64%– Incremento del riesgo de Hemorragias severas– Utilización compleja.
• Sólo 50% de los pacientes son elegibles para usar Warfarina.
• Tratamientos alternativos.
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Curso del Ensayo Clínico
Diciembre 2005- Marzo 2009.
Seguimiento 2.0 años.
99.9% completaron seguimiento.
Promedio de cumplimiento de tratamiento = 64% (pacientes con Warfarina)
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
RE-LY: ECA No-Inferioridad
Fibrilación auricular≥1 Factor de Riesgo (CHADS>=2)Sin contraindicación.951 centros en 44 países
R
Warfarinajustada(INR 2.0-3.0)N= 6,000
Dabigatran Etexilato110 mg x 2N= 6,000
Dabigatran Etexilato150 mg x 2N=6,000
Asignación al Azar
Abierto Cegado
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Características Basales
Característica Dabigatran 110 mg
Dabigatran 150 mg
Warfarina
Asignados al azar 6015 6076 6022
Edad promedio (años)
71.4 71.5 71.6
Hombres (%) 64.3 63.2 63.3
CHADS2 score (promedio) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)
2.1
32.634.732.7
2.2
32.235.232.6
2.1
30.937.032.1
EVC previo/AIT (%) 19.9 20.3 19.8
IAM Previo (%) 16.8 16.9 16.1
ICC (%) 32.2 31.8 31.9
ASA basal(%) 40.0 38.7 40.6
Warfarin Naïve (%) 49.9 49.8 51.4
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
EVC o Embolismo sistémico
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Dabigatran 110 vs. Warfarina
Dabigatran 150 vs. Warfarina
No-inferioridadValor de P
<0.001
<0.001
SuperioridadValor de P
0.34
<0.001
Margen = 1.46
RM (95% ICWarfarinaDabigatran
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
EVC Isquémico
D 110 mg vs. Warfarina
D 150 mg vs. Warfarina
RR =1.1195% CI = 0.89-1.40P = 0.35
RR = 0.7695% CI = 0.60-0.98P = 0.03
Años de seguimiento
Tasa
s d
e R
ies
go
Acu
mu
lad
o
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarina
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
EVC HemorrágicoD 110 mg vs.
WarfarinaD 150 mg vs.
Warfarina
RR = 0.3195% CI =0.17-0.56P <0.001
RR =0.2695% CI =0.14-0.49P <0.001
Años de Seguimiento
Tasa
s d
e R
iesg
o A
cum
ula
do
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarina
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Hemorragia
D 110mg
D 150mg
warfarin D 110mg vs. Warfarin
D 150mg vs. Warfarin
Annualrate
Annualrate
Annualrate
RR95% CI
pRR
95% CIp
Total 14.6% 16.4% 18.2%0.78
0.74-0.83<0.001
0.910.86-0.97
0.002
Severo 2.7 % 3.1 % 3.4 %0.80
0.69-0.930.003
0.930.81-1.07
0.31
Riesgo para la vida 1.2 % 1.5 % 1.8 %
0.680.55-0.83
<0.0010.81
0.66-0.990.04
Gastro-intestinalSevero
1.1 % 1.5 % 1.0 %1.10
0.86-1.410.43
1.501.19-1.89
<0.001
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Dabigatran 150 mg vs. 110 mg
Dabigatran 110mg
Dabigatran 150mg
D 150mg vs. D 110 mg
No.tasa/año
No.Tasa/año
Riesgo relativo95% IC
p
EVC o embolismo sistémico
1.5% 1.1 %0.73
0.58-0.910.005
EVC Hemorrágico 0.1% 0.1 %0.85
0.39-1.830.67
Hemorragia severa 2.7 % 3.1 %1.16
1.00-1.340.05
Beneficio clínico neto
7.1 % 6.9 %0.98
0.89-1.080.66
*Beneficio Clínico neto: Eventos vasculares, muerte y hemorragia severa
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Años de seguimiento
Rie
sg
o a
cum
ula
tivo
0.0
0.01
0.02
0.03
0.04
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarina
ALT o AST >3x VSN
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
Suspensión permanente
Años de Seguimiento
Tasa
s d
e s
usp
en
sio
n
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran110
Dabigatran150
Warfarina
Conclusiones
150mg x 2 de dabigatran redujo significativamente la tasa de EVC con riesgo de hemorragia severa similar a Warfarina.
110mg tiene una tasa de EVC similar a warfarina pero con menor riesgo de hemorragia severa.
Ambas dosis reducen significativamente el riesgo de hemorragia severa o que comprometa la vida.
Menor elevación de Enzimas hepáticas comparado contra Warfarina.
Lars Wallentin, Salim Yusuf, Michael Ezekowitz NEJM 361;12 Septiembre17, 2009
• Se estudiaron dosis de 150 y 220 mg 1 vez al día en los tres estudios.
ATR: Artroplastía total de rodilla / / / ATC: Artroplastia total de Cadera
Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007
Estudio Tipo de cirugía
Comparando: No. Pacientes
Tiempo de inicio de Rx
Duración de tratamiento
RE-MODEL ATR Enoxaparina 40 mg x 1, tarde previa a la Cx.
2,010 1–4 hrs post-Cx 6–10 d
RE-MOBILIZE
ATR Enoxaparina 30 mg x2 iniciando 12–24 hrs post-Cx
2,615 6–12 hrs post-Cx 12–15 d
RE-NOVATE ATC Enoxaparina 40 mg x1, iniciando tarde precia a la Cx.
3,494 1–4 hrs post-Cx 28–35 d
Dabigatran: Diseño Estudios Fase III
DABIGATRAN COMO TROMBOPROFILAXIS EN CIRUGIA ORTOPEDIA MAYOR: RESULTADOS.
Enoxaparina Dabigatran (150 mg)
Dabigatran (220 mg)
TVP, TEP mortalidad (todas) (%)
RE-NOVATE 6.7 8.6 p<0.0001*
6.0p<0.0001*
RE-MOBILIZE 25.3 33.7p=0.0009†
31.1p=0.02†
RE-MODEL 37.7 40.5p=0.0005*
36.4p=0.0345*
Hemorragia Severa (%)
RE-NOVATE 1.6 1.3 2.0
RE-MOBILIZE 1.4 0.6 0.6
RE-MODEL 1.3 1.3 1.5
*No inferioridad vs Enoxaparina; †inferior a Enoxaparina
Eriksson et al. Blood 2006; Friedman et al. J Thromb Haemost 2007; Eriksson et al. J Thromb Haemost 2007
DABIGATRAN: RE-COVER
DABIGATRAN: ESTUDIOS FASE III
• RE-LY (Prevención EVC en Fibrilación Auricular)
• Planned enrolment 15,000 patients
• Dabigatran 110 and 150 mg bid compared with warfarin
• Treatment duration up to 3 years
• RE-SOLVE, RE-COVER and RE-MEDY
• Estudios en curso: Tromboprofilaxis en Enfermos críticamente enfermos, SICA, tratamiento de TEP y TVP.
FINAL• These are exciting times. After 50 years without the development of new oral
anticoagulant drugs, we now have 2 new drugs that selectively inhibit either factor Xa or thrombin, with many more in the pipeline. These drugs should allow better treatment of venous thrombosis.
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