Síndrome Urémico Hemolítico: desde la
prevención al tratamientoprevención al tratamientoAvances en tratamiento del Síndrome Urémico Hemolítico típico y
controversias en el seguimiento a largo plazo
Síndrome Urémico Hemolítico: desde la
prevención al tratamientoprevención al tratamientoAvances en tratamiento del Síndrome Urémico Hemolítico típico y
controversias en el seguimiento a largo plazo
Progresión de la infección por Progresión de la infección por
80-90% 50-60%
Diarrea
con SangreDiarrea
Ingesta
STEC
-8�-3 - 2 -1 0 +1 +2 +3 +4 +5+6 +7 +8 �� DÍAS
Resolución diarrea
Dolor abdominal
Vómitos 50%
Fiebre 30%
Progresión de la infección por Progresión de la infección por SETECSETEC
60% 5-15%Resolución
70 %
SHUDiarrea
con Sangre
1 0 +1 +2 +3 +4 +5+6 +7 +8 ��
Secuelas 30%Resolución diarrea
Mortalidad
3 %
Evolución : • Mortalidad : 3-4 %
• Secuelas 30-40 %
Renales Neurológicas
IRCT 1,5%IRCT 1,5%
ERC 10 %ERC 10 %
HTA 10 %HTA 10 %
Proteinuria 20 %Proteinuria 20 %
Mortalidad 17%Mortalidad 17%
Secuelas
20 %
Secuelas
20 %
Neurológicas Intestinales Otras
Colectomía, adherencias Colectomía, adherencias
Mortalidad
30 %
Mortalidad
30 %
Cardiacas Cardiacas
Pancreáticas Pancreáticas
EVOLUCIÓN• Primera causa de IRA en lactantes
Childhood hemolytic uremic syndrome in Argentina: long-term follow
Francisco D. Spizzirri , Ricardo C. Rahman , Norma Bibiloni A1, Javier D. Ruscasso , Oscar R. Amoreo
Pediatr Nephrol. 1997 Apr;11(2):156-60
Duration of oliguria
post-diarrheal hemolytic
Raoul D. Nelson & Richard L.
Pediatr Nephrol
Primera causa de IRA en lactantes
term follow-up and prognostic features
, Javier D. Ruscasso , Oscar R. Amoreo
oliguria and anuria as predictors of chronic renal-related sequelae in
diarrheal hemolytic uremic syndrome Robert S. Oakes & Justin K. Kirkhamm &
D. Nelson & Richard L. Siegler
(2008) 23:1303–1308
7,10%
3,30%1,40% 2,39%
Trasplante renal en el Servicio
del HIBA.
1997-2017 (n 234
21%
14,30%
uropatía/displasia renal
Servicio de Nefrología Infantil
del HIBA.
2017 (n 234 pacientes)
50,10%
uropatía/displasia renal
SHU típico
glomerulopatía
poliquistosis/nefronoptisis
tubulopatía
SHU atípico
otros/causa desconocida
Secuelas renales Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal: etiología
400
600
800
1000
1200
1400
16001566
1196
876
656577
496
239
6060
pacientes
0
200
Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal:
239164
107 106164
107 10639 29 7 2
25
30
35
40 37
34
24
Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal pediátrica (agrupados por diagnóstico principal )n= 133
0
5
10
15
20
25
12
9
Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera
(agrupados por diagnóstico principal )
9
5
1 1 1
SUH: MortalidadCasos y tasas (por 100.000 hab.) de mortalidad con diagnóstico de SUH según año. Argentina, período 2005-2014. N=97
Dirección de Estadísticas e información en salud (DEIS) y datos de INDEC.
38 - 2016 |
.) de mortalidad con diagnóstico de SUH 2014. N=97
Dirección de Estadísticas e información en salud (DEIS) y datos de INDEC. Boletín Integrado de Vigilancia | N° 328 – SE
Casos y tasas de mortalidad con diagnóstico de SUH según grupo de edad2005-2014n=97
Casos y tasas de mortalidad con diagnóstico de SUH según grupo de edad
Compromiso de SNC
• Afectación de SNC (17-52% de los casos)
• Causas :
1. Efecto directo de la toxina (MAT)
2. Alteraciones electrolíticas o metabólicas
(hiponatremia )
3. HTA
Compromiso de SNC
52% de los casos)
Efecto directo de la toxina (MAT)
metabólicas
UC Lugar de origen de la UC
Hospital Interzonal General Dr. PennaBahía Blanca, Buenos
Aires
Hospital Interzonal de Agudos Sor María
LudovicaLa Plata, Buenos Aires
Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez CABA
Hospital General de Niños Dr. Pedro de
ElizaldeCABA
Hospital Humberto Notti MendozaHospital Humberto Notti Mendoza
Hospital Dr. Horacio Heller Neuquén
Hospital Dr. Lucio Molas La Pampa
Hospital Municipal de Niños de San Justo San Justo, Buenos Aires
Hospital Italiano CABA
Hospital Nacional Prof. Dr. A. PosadasVilla Sarmiento, Buenos
Aires
Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. Garrahan -
SAMICCABA
Hospital del Niño Jesús Tucumán
Hospital Interzonal General de Agudos
Abraham PiñeyroJunín, Buenos Aires
Hospital Infantil Municipal Córdoba
Hospital San Luis San Luis
Hospital Pediátrico Juan Pablo II Corrientes
Hospital Público Materno Infantil Salta
Hospital de Niños Victor J. Vilela Santa Fe
Hospital Provincial de Rosario Rosario, Santa Fe
HMI Jujuy
466 pacientes con SUH fueron
STEC +
Edad promedio
17 fallecieron
(3,65%)
269 mujeres
(57,7%)
Edad promedio
2,5 años (1mes a
13,3 años)
Factores de riesgo de Mortalidad
•
•
Mortalidad
• Hbg promedio : 10,9 g/dl vs 8,7
• Punto o de corte ≥10,8 g/dl
• Na: tuvo un valor medio de 126,5 meq/l vs 133
• criterio de riesgo ≤128 meq/l
Manejo de la Diarrea con sangre STEC +
Evitar antibióticos antiinflamatorios y inhibidores de
la motilidad intestinal
Promover una buena hidratación por vía oral o intravenosa de acuerdo al estado clínico del paciente
Manejo de la Diarrea con sangre
Evitar antibióticos antiinflamatorios y inhibidores de
Promover una buena hidratación por vía oral o intravenosa de acuerdo al
Manejo del inicial SUH
• Expansión con solución fisiológica
• Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
• Transfusiones de plaquetas
• Terapia de reemplazo renal • Terapia de reemplazo renal
• HTA
• Plasmaféresis
• Elulizumab
SUH- STEC+
Expansión con solución fisiológica
Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
La hemoconcentración se asociaría La hemoconcentración se asociaría a mayor a mayor
de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.
Podría estar asociado a deshidratación Podría estar asociado a deshidratación
a mayor a mayor severidadseveridad, , probabilidad probabilidad
de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.
Podría estar asociado a deshidratación Podría estar asociado a deshidratación
Grupo A
Controles
historicos
Grupo B
Infusion
Sin dialysis
Con dialysis
Grupo A
Grupo
Infusion
Sin dialysis
Con dialysis
Grupo A
Controles
historicos
Gianluigi Ardissino et al. Pediatrics 2016;137:e20152153
Expansión de volumen vs
Contracción de Volumen
Buena T Buena perfusión
renal
Recuperación
Expansión IV
T
I
E
M
P
O
Infección porSTEC
Buena Hipoperfusión
Buena perfusión
renal
Recuperación
SUH leve
sin
oligoanuria
Hipoperfusión
Renal
SUH con IRA
sin
requerimiento
de diálisis
Suh con IRA
con
requerimiento
de Diálisis
Expansión IV
Expansión IV
Expansión IV
SEVERIDAD SEVERIDAD
Manejo del inicial SUH
• Expansión con solución fisiológica
• Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
• Transfusiones de plaquetas
• Terapia de reemplazo renal • Terapia de reemplazo renal
• HTA
• Plasmaféresis
• Elulizumab
Manejo del inicial SUH- STEC+
Expansión con solución fisiológica
Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
Pediatr Nephrol. 1998 Apr;12(3):226-30.
Low levels of serum erythropoietin in children with
endemic hemolytic uremic syndrome.
Exeni R1, Donato H, Rendo P, Antonuccio M, Rapetti MC,
Grimoldi I, Exeni A, de Galvagni A, Trepacka E, Amore A.
Transfusiones de Plaquetas Transfusiones de Plaquetas
Diálisis Peritoneal Sistema Manual vs Automatizado
Contraindicada en compromiso intestinal severo
Peritoneal Sistema Manual vs
• Indicaciones :
• Oligoanuria progresiva
• Trastornos metabólicos severos
• Ultrafiltración para soporte nutricional
Complicaciones: obstrucción
• Coágulos de fibrina
• Estreñimiento
• Atrapamientos por el epiplón
• Migración del catéter• Migración del catéter
• Acodamientos del catéter
• Hemorragia
• Metabólicas; hiperglucemia, hipernatremia
• Fugas
• Respiratorias: Derrame Pleural, atelectasias
• Infecciones: sitio de salida, peritonitis
Complicaciones: obstrucción
hipernatremia, hipocalemia, pérdidas proteicas
atelectasias basales
Trabajo multicéntrico
• 37 centros argentinos
• Se reportaron 443 niños que requirieron terapia de reemplazo renal, 389 (88%) con PD (media de edad 2.7 años)
• Promedio 8 días de diálisis (2-90),
• Complicaciones : • Complicaciones :
• Disfunción de catéteres 24%
• Peritonitis 19%
• Fuga de liquido peritoneal : 11.5%
• Sangrado 6%.
• Discontinuaron diálisis peritoneal
• Mortalidad 2,8%
multicéntrico :
Se reportaron 443 niños que requirieron terapia de reemplazo renal, 389 (88%) con PD (media de edad 2.7 años)
Manejo del inicial SUH
• Expansión con solución fisiológica
• Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
• Transfusiones de plaquetas
• Terapia de reemplazo renal • Terapia de reemplazo renal
• HTA
• Plasmaféresis
• Elulizumab
SUH- STEC+
Expansión con solución fisiológica
Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
Fundamentos
• Sustancias a remover grandes > 5000 Da
• Sustancias con vida media prolongada
• Sustancias con vida media prolongada
• Sustancias agudamente tóxicas, resistentes al tratamiento convencional y clínicamente este indicada su rápida renovación
Indicaciones de tratamiento con
Plasmaféresis en las MAT
• PTT, secundaria a alteraciones del factor de von
Willebrand , secundaria a deficiencia de ADAMST13
• SUH atípico secundario a deficiencia de complemento
• SUH por STEC ???
Indicaciones de tratamiento con
en las MAT
PTT, secundaria a alteraciones del factor de von
, secundaria a deficiencia de ADAMST13
SUH atípico secundario a deficiencia de complemento
Brote de SUH en –junio 2011) E.
O104:H4
Tratamiento de sosten
77 (74%)
Niños: 95 % recuperación
Mortalidad 1.1%
3 pacientes con ERC
de SUH en Alemania (mayo E. coli (STEC)
O104:H4
90 niños
con SUH
de Plasmaferesis
(compromiso SNC)
17 (19%)
Eculizumab
13 (14%)
SUH Hospital Italiano noviembre 2002-marzo 2014
Año Sexo Edad
(años)
Dias de
anuria
Secuela renal
2002 F 4 32 IRC
2003 F 3 30 IRCT/TX
2004 M 6 15 Proteinuria
2005 F 2 10 Proteinuria
2007 F 7 90 IRC
2007 F 5 90 IRC
2011 F 2 10 -
2012 F 2 60 IRCT/Tx
2014 F 4 30 IRC
SUH Hospital Italiano marzo 2014
Secuela SNC
no
no
no
10 pacientes con SUH grave
X edad 3.5 años (2-7) Vs
2(0.25-10)
Predominio en mujeres (9/1)
60% secuelas renales graves
(seguimiento 0.6-12 años
10% secuelas neurológicas no
no
Secuela motora
no
no
no
10% secuelas neurológicas
Numero de plasmaféresis 4
Manejo del inicial SUH
• Expansión con solución fisiológica
• Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
• Transfusiones de plaquetas
• Terapia de reemplazo renal • Terapia de reemplazo renal
• HTA
• Plasmaféresis
• Elulizumab
SUH- STEC+
Expansión con solución fisiológica
Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina
Activación del complemento
Síndrome Urémico Hemolítico
complemento por vía alterna*
Síndrome Urémico Hemolítico
* Pediatr Nephrol 26: 523, 2011
La Shiga Toxina activa el complemento
Evidencia de un rol activo del
Síndrome Urémico Hemolítico
Journal of Immunology 182: 6394, 2009
complemento y se une al factor H:
del complemento en el SUH
Síndrome Urémico Hemolítico
Soliris Bloquea la cascada final del complemento
Proxim
al
CascadaCascada del del
complementocomplemento
C3C3 C3aC3a
C3bC3b
C5C5
Proxim
al
Terminal
Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport
(eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2011. Rother
C5aC5a
C5bC5b--99C5bC5b
C3bC3b
Soliris: anticuerpo tipo Igg monoclonal humanizado
recombinante.
final del
SolirisSoliris
� Soliris se une con
alta afinidad a C5
� Bloquea su escision a
Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. Soliris®
Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64.
� La cascada proximal
no se bloquea
� Bloquea su escision a
C5a y C5b e impide la
formacion de C5b9
humanizado generado con tecnologia de ADN
STEC-SUH : Tratamiento con Eculizumab
SUH : Tratamiento con
STEC-SUH : TratamientoEculizumab
shock
7 dias SUH
CONVULSIONES
Crisis
hipertensiva
DIAS DE ANURIA
DIARREA
41 7 9
Inestabilidad
hemodinamica
Hemolisis
Anuria
10
ECULIZUMAB
DIAS DE ANURIA
Plasmaferesis
Tratamiento con
CONVULSIONES
hipertensiva
DIAS DE ANURIA
ALTA
10
ECULIZUMAB
14
DIAS DE ANURIA
ECULIZUMAB
17 30
STEC-SUH : TratamientoEculizumab
Tratamiento con
Tratamiento de
sostén + Diálisis
peritoneal
SUH Típico : Tratamientos utilizados
peritoneal
Expansión de volumen
Plasmaféresis
(en shock y/o compromiso SNC)
Tratamiento de
sostén + Diálisis
peritoneal
SUH Típico : Tratamientos
peritoneal
Plasmaféresis
(en shock y/o compromiso SNC)
Eculizumab
Desarrollo de quimeras de BLS Stx2B
IMC® es una tecnología original y versátil, útil para
la generación de vacunas recombinantes e
inmunógenos.
+
IMC®
Stx2B
Stx1B
Ingeniería
Genética
de BLS decoradas con Stx1B y
® es una tecnología original y versátil, útil para
la generación de vacunas recombinantes e
Quimeras
IMC®-Stx1B
IMC®-Stx2B
Ingeniería
Genética
• Buen perfil de seguridad.
• Reconozca distintas
Concepto de Producto
Elección de la estrategia para un tratamiento preventivo contra el
SUH
IMC®- Stx
• Reconozca distintas
variantes de la toxina shiga.
• Tratamiento disponible lo
antes posible para los
pacientes.
• Aplicación temprana, luego
de diagnóstico de STEC.
Buen perfil de seguridad.
Reconozca distintas
Concepto de Producto
Elección de la estrategia para un tratamiento preventivo contra el
Reconozca distintas
variantes de la toxina shiga.
Tratamiento disponible lo
antes posible para los
Aplicación temprana, luego
de diagnóstico de STEC.
Antitoxina Shiga equina polivalente
IMC®- Stx
• Formulación 2,5 % de proteínas vs otros F(ab
• Fracción F(ab´)2
vs inmunoglobulina completa
• Producto INM-004: Anti-toxina Shiga
innovador. Fracción F(ab’)2 de inmunoglobulinas
distintas variantes de toxina Shiga.
Antitoxina Shiga equina polivalente
Formulación 2,5 % de proteínas vs otros F(ab´)2 que tiene entre 7-20%
vs inmunoglobulina completa
– Generada utilizando un inmunógeno
inmunoglobulinas equinas que neutralizan
Estudio Fase II/III para evaluar la
farmacocinética, seguridad
y eficacia de INM-004 en niños para
la prevención del SUHla prevención del SUH
• Objetivo primario del estudio:
• Demostrar la eficacia de INM-004
desarrollo de SUH sumado a tratamiento
• Tamaño muestral:
• Aprox. 396 pacientes divido en 2 etapas.
• 3 veranos aprox
Estudio Fase II/III para evaluar la
farmacocinética, seguridad
004 en niños para
la prevención del SUHla prevención del SUH
vs. Placebo para prevenir el
tratamiento estándar.
Aprox. 396 pacientes divido en 2 etapas.
Estudio Fase II/III indicación
Diagnóstico
STEC
Identificación de caso DS
Infusi
Rep.:Tarr, PI, Gordon, CA, Chandler, WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coliand haemolytic
Estudio Fase II/III indicación
Infusión INM-004
haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005; 365:1073. Copyright ©2005 Elsevier.
Conclusiones :
• Para evitar infección por STEC : control de calidad de alimentos y
educación para prevención
• En pacientes con diarrea con sangre : realizar búsqueda de
STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y
orina.
• En pacientes con diarrea confirmada por STEC: Ventana de
oportunidad: evitar drogas que podrían favorecer el desarrollo se
SUH, mantener una adecuada hidratación.
• Pacientes con SUH –STEC al diagnostico podrían recibir una expansión
de solución fisiológica si no presentan signos de sobre hidratación
Para evitar infección por STEC : control de calidad de alimentos y
En pacientes con diarrea con sangre : realizar búsqueda de
STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y
En pacientes con diarrea confirmada por STEC: Ventana de
oportunidad: evitar drogas que podrían favorecer el desarrollo se
SUH, mantener una adecuada hidratación.
STEC al diagnostico podrían recibir una expansión
de solución fisiológica si no presentan signos de sobre hidratación
MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS
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