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TERAPIAS BIOLÓGICAS EN ENFERMEDADESAUTOINMUNES II: Vasculitis asociadas a ANCA

Dr. Enrique de Ramón Garrido.Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas.Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga.Servicio Andaluz de Salud.

Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes. I Curso de Actualización GEAS-SEMI.Bilbao, 26 de junio de 2009.

Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006

§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:

• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.

Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice


Terapias biológicas en EAs II: VAA. Clasificación


§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:




Terapias biológicas en EAs II: VAA. Pronóstico y tratamiento convencional

§ La GW sin tratamiento tiene una supervivencia media de 5 meses (BMJ 1958;34:265-70).

§ Tratamiento combinado con CyC, 2 mg/kg/día y PD, 1 mg/kg/día, mantenido 12 meses después de la inducción de remisión (N Engl J Med 1979;305:235-8), significó (Ann Intern Med 1992;116;488-98):

§ Beneficios: - 91% mejoran,- 75% con respuesta completa, - 44% remisiones se mantuvieron 5 años.- 80% de supervivencia a los 8 años,

§ Nuevos problemas:- 50% recidivan, - 86% morbilidad grave por la enfermedad,- 42% EA del tratamiento, infección y cea vejiga.


Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y WAA. Inducción de remisión.


Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Mantenimiento de remisión.


Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Enfermedad refractaria.


TMP/SMLocalizada

Los anteriores15-DeoxypergualinaIGIVAZA pulsos ivCiclosporinaTacrolimusClorambucilAcido MicofenólicoIFαATG (inespecífico)TASPEEtanercept/InfliximabAbatacept (CTLA4-Ig)Rituximab (CD-20)Alemtuzumab (CD-52)

CyC oralCyC iv

AZAMTXAcido Micofenólico Leflunomida

CyC oralCyC ivMTXAcido Micofenólico

Plasmaféresis

Generalizada

Generalizadagrave

MTXAZA

MTXSistémica precoz

Refractariedad y otros tratamientos

Recidiva (50%)

Mantenimiento de remisión

Induccción de remisión

Forma clínicaResumen de opciones de tratamiento con IS y biológicos en VAA (+GC en todos los casos).

Terapias biológicas en EAs II: VAA. Tratamiento convencional.

Recidiva tras la remisión inicial

Refractariedad: 25%

Toxicidad (EA): Infecciones, mielosupresión, menopausia, neoplasias


Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Evolución de la paciente.

0

50

100

150

200

250

300

350

2004-1 2004-2 2005-1 2005-2 2006-1 2006-2 2007-1 2007-2 2008-1

c-ANCA

CyC 1gr/iv/mes/6 mesesCS, 60 mg/oral/día

Etanercept, 25 mg/sc/2 veces semana

CyC 150 mg/oral /día

Metotrexato, 20 mg/semana

Suspensión de CyC y Etanercept

CyC 150 mg/oral /día

Suspensión de Metotrexato

Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas

Suspensión de CyC

Actividad pulmonar. Brote pulmonar y analítico.

Brote cutáneo y analítico.

Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas

Inicio de la enfermedad:Afectación pulmonar, cutánea, vascular periférica, esplénica y analítica.


RC: 78%vs47%. BVAS: 0.2±0.9 vs 2.6±1.7EA habituales

Inducción remisión18MMF/17CyC35 Vasculitis ANCA+ ECCEficacia/Seguridad

Hu2008

Mejoría clara, parcial y estabilización en 18%, 26% y 29%.EA

Inducción y mantenimiento de remisión.Recidiva

MMF,1-1/2 gr/12hGC

34 Vasculitis ANCA+, resistentes a CF algunos

Serie de casos.Retrospectivo.Eficacia/Seguridad

Kazderova2008Arch Med Res

25 RC y 6 RPLibre remisión 63%, 38%, 27%, a 1, 3 y 5 años.EA habituales

Inducción y mantenimiento de remisión

MMF, 1gr/12h19 mesesGC

32 Vasculitis ANCA+ no tratables con CyC en 34 episodios.

Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad

Stasssen2007Ann Rheum Dis

19/29 y 9/22 recidivaron

Inducción y mantenimiento de remisión

MMF, 1.6 gr/24h20 meses.

51 Vasculitis ANCA+. Inducción (22) o Mantenimiento (29) de remisión.

Serie de casos. Retrospectivo.Eficacia/Seguridad

Koukoulaki 2006Nephron Clin Pract

(11%) recurrencia↓BVAS2 y PRUEA habituales

45% recurrencia a 10 mesesEA habituales

↓BVAS, más en recurrentesEA habituales

Resultado

MR (definida clínicamente y por BVAS)EA

MR (definida clínica y patológica)EA

BVASANCA, Cr, EA 52 sem

Eficacia y seguridad

9 GW y 2 PAMGN necrotizante paucinmuneCyC y GC orales en IR

14 GW CyC y GC orales en IR

12 Vasculitis (7GW, 2 PAM, 2 GNP, 1 ChS) ANCA +Recurrente o CyC-resistente, no riesgo vital

Pacientes




Tipo estudio

MMF 1gr/12h15 mesesGC bajas dosisEn MR

Nowack 1999J Am Soc Nephrol

MMF 1gr/12h24 mesesGCEn MR

Langford 2004Arthritis Rheum

MMF 1gr/12h24 sem.GC

Joy 2005Nephrol Dial Transplant

IntervenciónEstudios de tratamiento con MPA en Vasculitis asociadas a ANCA.

Terapias biológicas en EAs II: VAA. MPA.


§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:




Remisión mantenida: 70%-75% (p=0.39)EA similares. 6 tumores sólidos en grupo Etanercept.

Mantenimiento27 meses

Etanercept/Placedo + PD-CyC o MTX

180 GWECCAWEGT05

Remisión: 88% en ambos grupos.

88Infliximab +PD-CyC o tto. previo

32SCBooth 04

ResultadoEficacia y seguridad

Pacien-tes

Tipo estudio

The WGET Groop. N Engl J Med 2005;352:351-61. Booth A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:717-21.

IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-TNF α

Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA +. Anti-TNFα

No es una opción actualmente, ni es de esperar que se realicen ECCA en el futuro, en especial por problemas de

seguridad.


Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: Vasculitis ANCA +. Anti-TNFα


14/17 vs 6/17, solo 3 meses

InducciónIGIV vs Placebo34VAAactivosECCJayne00

4/4 remisiónInducciónMantenimiento

IFα4SCS refractariosSerie de casosTatsis98

7/7 remisión, 5 completa1 LMP en RMI

InducciónIFα7SCS refractariosEC pilotoMetzler08

2/2 remisión, con reactivación herpes

InducciónAcondicionamiento con ATG

1GW, 1SCS refractarios

Serie de casosKötter05

3/4 remisiónInducciónAcondicionamiento con ATG

3GW. 1SCS refractarios

Serie de casosDaikeler07EBMT/EULAR

6/6 remisión (4/4 recidivaron y respondieron)

InducciónAlemtuzumab+anti-CD4

6GW refractariosSerie de casosLokwood96

85% remisión (72% recidivaron). 44% mortalidad39% infección

InducciónAlemtuzumab + PD 10 mg

71 VAA+Refractarios o recurrentes

CH prospectivaWalsh08

13/15 remisión 7 recidivaron y 2 fallecieron

Resultado

Inducción

Eficacia y seguridad

15GW refractarios o intolerantes a CyC

Pacientes

EC piloto

Tipo estudio

ATGSchmitt04 SOLUTION trial

IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV

Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV.


4/4 respuesta y 2/2 en nueva recidiva

InducciónRituximab4GW granulomat osas refractarias o toxicidad

Serie de casosSánchez-Cano08

8/8 respuesta y 5/5 en nueva recidiva

InducciónRituximab8GW limitadas granulomatosas, refractarias o toxicidad

Serie de casosSeo08

7/7 mejoríaRescateRituximab7VAA refractarios o toxicidadSerie de casosRoccatello08

10/10 respuest a 3/3 recidiva-respuesta

InducciónRituximab10VAA refractarios o en recidiva

EC pilotoStassi06

10/11 respuest a6/6 recidiva- respuesta

Inducción y mantenimiento

Rituximab1 dosis CyC

11LES y 11VAAEC pilotoSmith06

14/15 respuest aInducciónRituximab15VAA refractarios o en recidiva

Serie de casosLovric09

5/6 respuestaInducción y mantenimiento

Rituximab-inducLeflunomida-mante

6VAASerie de casosHenes07

3/8 respuestaInducción y mantenimiento

Rituximab-inducc1 dosis/4semanas

8GW resistentesSerie de casosAries06

Remision 10 y en 5 retratados

InducciónRituximab+PD y en3 PF

10VAA resistentes o toxicidad CyC

EC pilotoKeog06

Remisión 8/9RecidivaRituximab+MMF,AZA, CyC

9VAA resistentes CyC o múltiples recidivas

Serie de casosEriksson05

Remisión en todosInducciónRituximab+PF (3)11VAA resistentes o toxicidad CyC

Serie de casosKeogh05

Remisión en dos ocasiones

Recidiva con toxicidad CyC

Rituximab1GW toxicidad CyC, no respuesta MMF y AZA

Caso clínicoSpecks01

ResultadoEficacia y seguridad

PacientesTipo estudio IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-CD20

Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).


Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).

§ Las publicaciones incluyen casos refractarios, o que han presentado toxicidad a IS y/o recidivantes.

§ Se trata de casos aislados, series cortas retrospectivas, o EC no controlados.

§ Eficacia muy apreciable en las publicaciones.

§ Rapidez (semanas) en la inducción de remisión; pero pueden necesitarse varios meses.

§ Cierta correlación positiva entre cifras de linfocitos B en SP y los títulos de ANCA. Algunos casos sin correlación.

§ Diferencias en las características genéticas (FcγRIIIa), sociodemográficas y clínicas de los pacientes pueden explicar las variaciones en los resultados obtenidos en los distintos estudios.


Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Rituximab.

§ ¿Menor respuesta en VAA más granulomatosas y menos vasculíticas????.

§ Las recidivas pueden retratarse, con tasa similar de respuesta.

§ ¿Debemos tratar un aumento de ANCA sin manifestaciones clínicas????.

§ Dosis de linfoma (cantidad e intervalos). ¿Pueden ser eficaces dosis menores con intervalos más prolongados?.

§ ¿Asociación con otros IS?.

§ Escasa importancia de los HACAs.

§ Atención a los EA: • Reacciones infusionales. Síndrome de liberación de linfoquinas??.• Infecciones: Portadores HBV, Herpes zóster, LMP?.• Neoplasias?.


Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. ECCA en desarrollo.

CompletadoEnero2003Julio2006

Inducción y Mantenimiento (tiempo de remisión clínica)

Infliximab vs no InfliximabTto. IS estándar

37VAA activos naive o recidivantes

ECCnoAleatorizadoNoEnmascarado

ACTIVEUK

ReclutamientoOct2008Jun2013

MantenimientoRituximab vs AZAPD

112VAA en remisión con PD e IS

ECCAleatorizadoNoEnmascarado

MAINRITSANFrance

CompletadoMar2002May2005

RemisiónRituximab20 LES o VAAECNCT00293072UK

CompletadoMar2006Nov2007

RemisiónRituximab vs Infliximab

20VAA recidivantes o resistentes

ECCAleatorizadoNoEnmascarado

RATTRAPFrance

ReclutamientoNov2007Dic2010

Inducción y Mantimiento (Recidiva 24 meses y seguridad)

Abatacept (CTLA4Ig) vs PlaceboMTX y PD

112VAA activos naive o recidivantes

ECCAleatorizadoEnmascarado

ABAVASUK

DesarrolloEne2005Mar2010

Remisión yMantenimiento

Rituximab + Placebo vs CyC + AZA

200VAA actividad

ECCAleatorizadoEnmascarado

RAVEEEUU

SituaciónInicio/finalización

Objetivo primarioPacientesTipo estudio IntervenciónComparación

NombreLugar

Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. ECCA en desarrollo.


Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Conclusiones

§ Conclusiones:• Si nos plasteamos util izar terapia biológica en pacientes con VAA, deberán

cumplir ciertas condiciones?- Formas graves, refractarias, recidivantes, EA inasumibles con el tto. convencinal.- Siguiendo las mismas pautas establecidas para el tto. convencional.- Quedan aspectos operativos del tratamiento por resolver.- Podemos empezar directamente con anti-CD20?