TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA
DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
Consideraciones Previas
• 200 variedades de cáncer.
• 2a causa de mortalidad en el mundo occidental.
• La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer.
• De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta.
• 1500 americanos mueren diariamente por cáncer.
• 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer
Consideraciones Previas
• 90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas).
• La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl.
• En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama)
• 10% se originan en tejido de soporte.
Consideraciones Previas
• 60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´.
• Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio 20-40 años (alteraciones biológicas celulares).
• Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR).
• En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.
Blancos Molecualrespara Acción Farmacológica
• Inhibición de centros activos (competición de substratos)
• Inhibidores de sistemas de retroalimentación.
• Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores).
• Doble bolqueo.
Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos LinfoproliferativosLinfoproliferativos
Dr. Eduardo Cervera CeballosDr. Eduardo Cervera CeballosLeón, Gto. 12/junio/2004León, Gto. 12/junio/2004
EC/2004/22
7° Curso de Actualización en Hemato-7° Curso de Actualización en Hemato-OncologíaOncologíaFundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C.Fundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C.
SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996
Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88
Pac
ien
tes
(%)
1987–1996
1976–1986
1960–1975
5-años 85%10-años 60%15-años 45%
Years
100
80
60
40
20
00 5 10 15 20 25 30
EC/2004/22
SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study
Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6
CHOP
m-BACOD
ProMACE-CytaBOM
MACOP-B
100
80
60
40
20
0
Pac
ien
tes
(%)
0 1 2 3 4 5 6
Años post-aleatorización
EC/2004/22
Tratamiento del linfoma
Primera y única regla:
Curar al paciente con la primera línea de
tratamiento
EC/2004/22
Como mejorar CHOP?
• Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA)
• Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP
• Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción
Propósito:• Disminuir tasa de recaída• Aumentar tasa de RC
ACVB
CHOP
ACVB + CBV
ACBV + sequential CT
AC Monoclonales
0
20
40
60
80
100
0 24 48 72 96 120 144
Months
% survival
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Years
% survival
EC/2004/22
Terapias Biológicas
• Inmunoterapia
– Anticuerpos monoclonales
– Radioinmunoconjugados
– Inmunotoxinas
– Citoquinas
– Alotrasplante
– Inmunoestimulantes
– Vacunas
• Anti-sense
Nuevas opciones de tratamiento en LnH
Citotóxicos convencionales
• Quimioterapia
– Agente único
– Combinación
– Dosis altas
• Radioterapia
EC/2004/22
1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos
monoclonalesmonoclonales
Diagnóstico e identificación tumoralDiagnóstico e identificación tumoral
Determinantes antigénicos tumoralesDeterminantes antigénicos tumorales
1997, Rituximab, aprobado FDA1997, Rituximab, aprobado FDA
Desarrollo de Anticuerpos MonoclonalesDesarrollo de Anticuerpos Monoclonales
Cancer Biother Radiopharm 1997; 12:177-86
EC/2004/22
EC/2004/22
Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales
• Citotoxicidad directa, mediada por complemento,
celular o inducción de apoptosis
• Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos
• Inhibición de factores de crecimiento ó de sus
receptores
• Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos
inmunes
Semin Oncol 1999; 26:66-73
EC/2004/22
EC/2004/22
Desarrollo de Anticuerpos MonoclonalesDesarrollo de Anticuerpos Monoclonales
No modificados (No conjugados)
Inmunogenicidad
Ratón
Quimérico
Humanizado
Humano
Modificados (Conjugados)
•Drogas•Toxinas•Radionúclidos
Semin Oncol 1999; 26:66-73
EC/2004/22
Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción
Interacción con anticuerpos humanosInteracción con anticuerpos humanosCitotoxicidad mediada por células Citotoxicidad mediada por células
efectorasefectorasActivación del sistema de complementoActivación del sistema de complementoInteracción o interferencia con antígeno blanco Interacción o interferencia con antígeno blanco
en célula tumoralen célula tumoralInhibición del crecimientoInhibición del crecimientoInducción de apoptosisInducción de apoptosis
¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica?¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica?
No modificados (No conjugados)
Semin Oncol 1999; 26:66-73
EC/2004/22
Clin Cancer Res 2000;6:747-53
Actividad antitumoral de AcMo Actividad antitumoral de AcMo
Inhibición del crecimiento
Acúmulo de células en fase G1
Sobreregulación de p27KIP1
Inhibición de ciclina E/CDK-2Hipofosforilación de Rb
Aumento de moléculas proapoptóticas
Activación de caspasas
Muerte celular
EC/2004/22
Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción
Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugadaconjugada
Efecto depende del conjugado en el tejido Efecto depende del conjugado en el tejido tumoraltumoral
Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” del conjugado: No efectos inmunológicos del conjugado: No efectos inmunológicos directosdirectos
Modificados (Conjugados)
Semin Oncol 1999; 26:66-73
EC/2004/22
Problemas y limitacionesProblemas y limitaciones
Antígenos específicos para células de linfoma T Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidoso B son desconocidos
Antígenos hasta ahora conocidos presentes en Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomascélulas normales B ó T y linfomas
Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22
Problemas y limitacionesProblemas y limitaciones
Antígeno blanco presente en todas las células Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto-de linfoma y en las clonogénicas auto-regeneradoras malignas.regeneradoras malignas.
Las células de linfoma no deben ser capaces de Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicasdesarrollo de variantes antigénicas
Clonas antígeno-negativasClonas antígeno-negativasModulación antigénica en la superficie celularModulación antigénica en la superficie celular
Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22
Problemas y limitacionesProblemas y limitaciones
Conjugados: Internalizado para que la toxina Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico.accese al proceso celular específico.
No Conjugados: Permanecer en la superficie No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para mecanismos inmunológicos o internos para muerte celularmuerte celular
Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22
Problemas y limitacionesProblemas y limitaciones
Densidad antigénicaDensidad antigénica
Antígenos circulantesAntígenos circulantes
Eliminación del AcMo por vias inmunológicasEliminación del AcMo por vias inmunológicas
Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22
Rituximab Cd-20 Ninguno(Mabthera)
HuID10 HLA-DR Ninguno
Anticuerpo Antigeno Conjugado
Ibritumomab tiuxetan Cd-20 Y-90(Zevalin)
Epratuzumab Cd-22 Ninguno(Lymphocide)
Alemtuzumab Cd-52 Ninguno(Campath)
Tositumomab Cd-20 I-131(Bexxar)
Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22
Major monoclonal antibodies used in the treatment of lymphomaAntibody Antigen Conjugate Proven Efficacy Major
references
Rituximab(MabThera, Rituxan)
CD20 None Follicular lymphoma in relapseDLCL in combination with
chemotherapy
MaloneyCoiffier
Alemtuzumab(Campath)
CD52 None Chronic lymphocytic leukemia KeatingLundin
Epratuzumab(Lymphocide)
CD22 None In testing Leonard
Hu1D10 HLA-DR None In testing Leonard
Ibritumomab tiuxetan(Zevalin)
CD20 Y-90 Progression after rituximab GordonWitzig
Tositumomab(Bexxar)
CD20 I-131 Progression after rituximab KaminskiVose
Denileukin diftitox(Ontak)
IL-2R Diphtheria toxin
Mycosis fungoides in relapse Olsen
EC/2004/22
La molécula Cd-20• Fosfoproteína
transmembranal
• Asa única extracelular
• Ligando no identificado
• Función desconocida
• Expresado en la mayoría de malignidades de células B
• Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo
SQISY
C Y Q TS P
SN
KESPN
AP
ECN
YIN
IY
PT
HA
RIFNL
SEMK L F
HS
IK Extracelular
Citoplasma
Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7EC/2004/22
Estructura de Rituximab
Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano
VL
C
VH
C1
Región humana constante Fc
Región humana constante
Regiones variables murinas
Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina
Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas Blood 1998;92:1927-32EC/2004/22
Efectos potenciales de anticuerpos anti-CD20
en células tumorales
Fijación de complemento
CD20 sobre la superficie de la célula maligna
Señales activas
CMCDA
FcR
CR3
Blood 1998;92:1927-32EC/2004/22
Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo
Perforina y granzimas
Célula blanco CD20+Célula efectoraReceptor Fc
Lisis de célula
tumoral
CD20
EC/2004/22
Rituximab: mecanismo de acciónRituximab: mecanismo de acción
apoptosisapoptosis
Bloqueo del Crecimiento y de ladiferenciación
Citotoxicidad celularDependiente de anticuerpo
CitotoxicidadMediada porcomplemento
CD20CD20
RituximabRituximab
célula B
EC/2004/22
• Establecido– MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG
(Europa)
• En ensayos clínicos– Estudio “confirmatorio” en EEUU– Otros pacientes con LnH agresivo– Combinado con otras quimioterapias en recaída– Combinado con TACP en recaída– Mantenimiento
Rituximab en LnH agresivo
EC/2004/22
CHOP ± Rituximab:EFS de acuerdo a IPI
Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización
IPI = bajo riesgo IPI = alto riesgo
Años
Pro
bab
ilid
ad d
e E
FS
Años
CHOP
R-CHOP
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
R-CHOP
CHOP
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Pro
bab
ilid
ad d
e E
FS
Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131)EC/2004/22
Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída
No de pacientes (%)
Parámetro de respuesta R-ICE ICE p value
Remisión completa
Recaída de la
enfermedad
Enfermedad refractaria
20/36 (56)
16/23 (70)
4/13 (31)
43/163 (26)
31/88 (35)
12/75 (16)
0.001
0.004
0.243
Respuesta total 28/36 (78) 118/163 (72) 0.677
Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459)
ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposidoRD = enfermedad refractaria
EC/2004/22
Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp. 4279-4284
CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS
Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly
patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre
Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier
EC/2004/22
Event-Free Survival
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed
CHOP
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
EC/2004/22
Overall Survival
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
CHOP
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed
EC/2004/22
Rituximab: Actividad en linfomas de células B
• Linfoma folicular
• Leucemia linfocítica crónica
• Linfoma de la zona marginal
• Linfoma de células del manto
• Linfoma difuso de células grandes B
• Linfoma postrasplante
• Linfoma VIH-asociado
EC/2004/22
DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCEDR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIAINSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
RESULTADOS DE ERBITUXRESULTADOS DE ERBITUXEN LA ONCOLOGIAEN LA ONCOLOGIA
HISTORIA EGFRHISTORIA EGFR
A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico
B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen
C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer
D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos.
E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.
HISTORIA EGFRHISTORIA EGFR
F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa.
G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa.
H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα
I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.
E G F R E G F R
A.- Glicoproteina 170 - Kd
B.- Componente extracelular, unión de ligando.
C.- Componente transmembrana hidrofobica.
D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa.
E.- Región carboxiterminal
D
A
B
C
CITOSOL
A: Reconocimiento ligandoB: Dominio transmembranaC: Región yuxtamembranaD: Dominio Cinasa
Estructura del RPTK:
-En el extremo N- terminal extracelular dominio de reconocimiento del ligando.-La región transmembrana: anclaje a la membrana en la orientación correcta.-El dominio catalítico: región C-terminal intracelular
YYYY
Dominiosricos en cisteina
Unión ligand
o
Extracelular
Transmembrana
Intracelular
Cinasa
-Dominio extracelular: dos motivos ricos en cisteína
-Región transmembrana; helice a.
-Región intracelular: esta formada por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad.
ESTRUCTURA DEL EGFR
Can
ale
s o
nic
os
R P
T K
INTEG
RIN
AS
R.
CIT
OC
INA
S
ESTIMULO
G P
C R
Cascada deSeñalización
RESPUESTA
Receptores deMembrana
cinco tipos de receptores:
•Receptores acoplados a Proteína G.•Canales Iónicos.•Receptores Proteintirosincinasa.•Integrinas y receptores de citocinas.
Cada uno tiene su correspondientecascada de señalización y respuesta específica.
Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad EnzimáticaReceptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad EnzimáticaEl Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR.El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR.
Clase IEGFR
EGF/TGF-a
Clase IIIGFRIGF/
Insulina
Clase III
PDGFRPDGF-A/B
Clase IV
FGFRFGFs
Cisteine
Cisteine
Tirosinacinasa
HER1/EGR-a HER2X
HER3Heregulina
HER4Heregulina
% de Identidad
48%36%44%
79%
28%
59%
24%
82%
33%
Cisteina
Cisteina
Tirosinacinasa
CarboxyTerminal
A
Unión del Ligando
B
Dimerización
Membrana plasmática
C
Transfosforilación
D
Fosforilación de sustratos
Membrana plasmática
PP P PP
P
P
Activación de los RPTK .
Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos
para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de
sustratos.
Membrana plasmática
PPFOSFOLIPIDO
S
- PLC
- PLA2
- PLD
STATPROTEINAS ADAPTADORAS( DOMINIOS SH2 Y SH 3)
MAPKKKMAPKKMAPK
FACTORES DE TRANSCRIPCIONNúcleo
Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización
de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la
prointerosincinasa STAT.
Membrana plasmática
PP PP
P
P
P
Cascada defosfolípidos
PLCy
STAT
GRB2SOS
RAS GTP
RAF
MEK
MAPK
CRECIMIENTO MOVILIDADANGIOGENESIS
INHIBICIÓN APOPTOSIS INVASION Núcleo
EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN:
-La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación de varias isoformas de STAT.Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadorasdel crecimiento , la proliferación y la migración celular.
11
KK
11
KK KK
2211
KK
pYpY
pYpY
pYpY
11
KK
pYpY
pYpY
pYpY
11
KKpYpY
pYpY
pYpY
22
KK
pYpY
pYpY
ppYYpYpY
pYpY
Substrato
Substrato
pYpY
Substrato
Substrato
Vias de Vias de señalizaciónseñalización
A B
SH2
SH3
P
PXXP
Y YP P
PPPPPYY
PTBPHPTB
YYYYY
SH2SH2SH2SH2SH2
RR RR
KKKK
TGFa
Grb2Grb2
RasRasP13KP13K
SosSos
ShcShcGrbGrb22
SosSos
FKHRFKHR GSK-3GSK-3 BadBad
RafRaf
MEK 1/2MEK 1/2
MAPKMAPK
AktAktPTENPTEN
mTORmTOR
p27p27
Ciclina Ciclina D1, ED1, E
Progresión del ciclo Progresión del ciclo celularcelular
SupervSupervivenciaivencia
ProliferacionProliferacion
PY
Grb2 SOSR A S
P P
R A F
P P
P P
P P
P
M E K
E R K
E R K
Y
Y
T
T
S S
Elk-1 Elk-1
Expresión génica
Akt P70s6k
P13-KRac
RHO
ROK
Ras GTP
RalGDSRal
JNK
KSRGAP Raf
MEK
ERK
Supervivencia celularTraslacion protéica
Respuesta a estrés
citoesqueleto
????
??
Ligando
Grb2Sos
ShcGrb2
SosGab1
PI3K
Ras
Raf
MEK 1/2
Erk 1/2
AktPKC
NF - kb
C - Src
Ral
STAT 3
Grb2
FAK
paxillin
talin
Migración
?
Transcripción de GenProgresión Ciclo Celular
ProliferaciónSupervivencia
AUTOCRINE
JUXTACRINEPARACRINE
INTRACRINE
P
exogeno
Autocrino
mAB 225
ATP
PTK
YYYYY
EGF
TGF-a
TGF-a
TGF-
a
GAP
P13K
PLC-y
Grb2
Shc Grb2
PH
SH2
SH3 Pro
pTyr
992
Membrana celular
EG
F
Reticulo endoplásmico
1068
10861148
1173
?
E G F R E G F R LigandosLigandos
A.- EGT
B.- TGFx
C.- Antirejuline
D.- EGF unido a heparina
E.- Beta celutina
F.- Epireguline
KKKK
pY
pY
pY
Ras Raf
Grb-2
SOSP13K
STAT
MEK-1
MAPKAktPTE
N
PP Myc Cyclin D1
Cyclin D1DNA
Jun Fos
Myc
Proliferación /maduración supervi
vencia/apoptosis
Angiogenesis
MetastasisKK
pY
Tirocina cinasa
Residuo tirosina fosforilada
Ligando
Dominio unión-Ligando
dominioTirosina cinasa
Núcleo
Célula Célula efectora efectora inmuneinmune
Ac. Ac. biespecíficobiespecífico
mAbsmAbs AntireceptorAntireceptor
(e.g., C225)(e.g., C225)
AntisentidoAntisentido
Vacuna EGF Vacuna EGF
scFv/ scFv/ conjugados conjugados dede toxinatoxina
EGFR - TKlsEGFR - TKls
(e.g., ZD1839)(e.g., ZD1839)
E G F R E G F R
A.- Glicoproteina 170 - Kd
B.- Componente extracelular, unión de ligando.
C.- Componente transmembrana hidrofobica.
D.- Dominio citoplasmico, dominio tirocinosinasa.
E.- Región carboxiterminal
Expresion de egfr en tumores solidos
Sitio primario De tumor
% de expresión
Cabeza y cuello 13-100
Colorectal 25-80
Pancreas 21-50
Pulmón 13-93
Esofago 88
Riñón 50-90
Próstata 87
Vejiga 20-75
Cervix-utero 71-100
Ovario 35-70
Mama 14-91
Expresión de EGFR como pronóstico
Linea negra gruesa , menor expresión
Linea punteada, mayor expresión
E G F R E G F R Como blanco TerapéuticoComo blanco Terapéutico
A.- Sobre expresado en tumores humanos como; mama, pulmón, glioblastoma, Cabeza y Cuello, vejiga, colon, ovario y próstata,
B.- Altos niveles: pobre pronóstico.
C.- Incremento receptor incremento de ligados.
D.- Homología HER-2 y HER1
Clase de compuesto nombre Estado de desarrollo
mAbs IMC-C225 fase III
ABX-EGF fase II
EMD-72000 fase II
TheraCIM-h-R3 fase II
mAb-806 Preclinico
Anticuerpo biespecífico
MDX-447 fase II
EGFR-TKLs
Quinazolonas ZD1839 fase III
OSI-774 fase III
CI-1033 fase II
EKB-569 fase I
PD-0183805 fase I
Piridopirimidinas PD-158780 series Preclinico
PD-180970 Preclinico
Pirrolopirimidinas PKI-166 fase I
Otros compuestos GW-572016/GW-2016 fase I
LFM-A12 Preclinico
vacunaRecombinante
EGF-P64k fase II
Antisentido oligonucleotidos
AS-21 preclinico
Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR
C225 CETUXIMABC225 CETUXIMAB
A.- Anticuerpo quimérico humano-murino
B.- Se une con mayor afinidad al receptor EGF que la versión murino
C.- Inhibe la activación del receptor tirocinacinasa.
D.- Bloquea a la célula en G1
E.- Aumento de la actividad p27 kipi (inhibidor de dependiente de cinasas ) con hipofosforilación de RB.
F.- Inhibe VEGF
G.- Bloquea producción MMP
C E T U X I M A B C E T U X I M A B
EFECTO ANTITUMOREFECTO ANTITUMOR A.- Arresto ciclo celular.
B.- Inducción apoptosis
C.- Inhibición Angiogenesis
D.- Inhibición Invasión y Metástasis
E.- Sinergiza efecto QT y RT
CETUXIMAB Y RADIOTERAPIA
a) Repoblación celular después de RT puede ser por EGFR
b) Sincronización de células en G1 y G2/M
c) Puede bloquear procesos de reparación por vías diferentes a la QT
d) Probablemente menos efectos secundarios cuando se combinen que con QT
No. dePacientes
Grupo de Tratamient
o
SitioPrimario
TNM/Stage RespuestaClínica
Duracion de
Respuesta(meses)
1 1 Base de lengua
T3N1M0/III CR 6
2 1 amigdala T3N0M0/III CR 39+
3 1 amigdala T2N2BM0/IV CR 37+
4 2 Base de lengua
T3N2BM0/IV CR 33+
5 2 Amigdala T3N0M0/III CR 28
6 2 Laringe T4N1M0/IV CR 3
7 3 trigonoRetromolar
T4N2BM0/IV CR 28+
8 3 Lengua T4N1M0/IV CR 3
9 3 Hipofaringe T4N0M0/IV CR 5+
10 4 amigdala T2N2BM0/IV CR 30+
11 4 Piso de boca T4N0M0/IV PR 3
12 4 Amigdala T4N1M0/IV CR 25+
13 5 Paladar blando
T2N2CM0/IV CR 11
14 5 amigdala T3N1M0/IV CR 24+
15 5 Laringe T3N2CM0/IV PR 21+
Respuesta Clínica y Duración
Evento 1 2 3 4 Total No.
Reacción alérgica t 1 1 1 1 4
Astenia 7 0 3 0 10
Calosfrios 1 0 0 0 1
Fiebre 3 8 0 0 11
Reacción sitio inyección 2 0 0 0 2
Anorexia 1 2 0 0 3
Diarrea 2 1 0 0 3
Xerostomia 2 13 0 0 15
Odinofagia t 0 4 11 0 15
Nausea 14 4 0 0 18
Vomito 4 1 0 0 5
Mucositis 0 4 11 0 15
Toxicidad cutanea fuera de campos Rt
10 3 1 0 14
Toxicidad cutaneadentro campos Rt 1 9 5 0 15
Artralgia 1 3 0 0 4
Mialgia 2 1 0 0 3
Parestesia 1 0 0 0 1
Alopecia 1 0 0 0 1
Conjuntivitis 1 0 0 0 1
Anemia 12 0 0 0 12
Leucopenia 9 0 0 0 9
Trombocitopenia 4 0 0 0 4
Creatinina 1 0 0 0 1
Elevación fosfatasa alcalina 6 0 0 0 6
Elevation AST 8 0 0 0 8
GradoGrado
Eventos Eventos Adversos Adversos
durante la durante la TerapiaTerapia
CETUXIMABCETUXIMAB
DROGAS QUE DROGAS QUE SINERGIZASINERGIZA
A.- Cisplatino
B.- Doxorrubicina
C.- Paclitaxel
D.- Topotecan
E.- Gemcitabine
F.- 5-Fluorouracilo
3.5
100 200 300 4000
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3D
ep
ura
ció
n (
ml/
hr/
kg
)
Nivel de dosis (mg/m2)
Dosis recomendadas
400 mg/m2 dosis de carga
250 mg/m2 dosis semanal
Vida media 7 díasShin DM. Clin Can Res.7; 1204-
1213. 2001
Toxicidad C-225
Rash
No rash
14%
24%
71%80
60
40
20
04%
Grado 1 Grado 2 Grado 3
Porc
en
taje
de R
esp
uest
a
Parc
ial
( %
p
acie
nte
s )
Toxicidad C-225
Poiquinoliquia
C E T U X I M AB C E T U X I M AB
PRINCIPALES ENSAYOS CLINICOSPRINCIPALES ENSAYOS CLINICOS
A.- Cabeza y Cuello
B.- Pulmón
C.- Pancreas
D.- Colón
EGFR EN CABEZA Y CUELLOEGFR EN CABEZA Y CUELLO
A.- 80 – 90% expresa EGFR
B.- Elevación TGFα x 69 veces
C.- Her-2 positivo en un 20%
D.- Pobre pronóstico
Autor Pts Fase tratamiento
Respuesta%
Shin 12 I Cddp + ctxmab
67
Baselga 13 II Cddp + ctxmabrefrac
69
Robert 16 I RT y ctxmab
100
Burtness 121 III CDDP+plaVs
CDDP+ctxmab
nm
Herbst 38 II Cddp + ctxmabrefrac
21
Cáncer de colon y Cáncer de colon y EGFREGFR
a) Cáncer de colon expresa EGFR en 65-70%
b) La expresión de EGFR conlleva pobre pronostico
c) En enfermedad avanzada se expresa 10-20 veces más EGFR
d) Supervivencia menor en pacientes con fuertemente positivo EGFR
O’Dwyer PJ. Sem Oncol. 29:5s;10. 2002
Autor Pts Tx Estudio Resultado%
Cuhningham 2003
329Refractari
os
a)CTXamb + irinoVS
CTXmab
III a) 17.9 RG.b) 9.9 RG.
Saltz2001
121Refractari
os
CTXmab + irino II 17 RG
Saltz2004
57Refractari
os
CTXmab II 9 RP
% of Patients
Abreviación : NR , no reportadoIncluyendo dolor y dolor de espalda.
116Acne – like rash
Dermatológico
NR7Hiperglucemia
NR6Hipocalemia
410Deshidratación
Metabolico / nutricional
7-Anemia
2617Neutropenia / granulocitopenia
2820Leucopenia
Hematológico
65Anorexia
126Vomito
179Nausea
3122Diarrea
Digestivo
4*8dolor
129Astenia
169Abdominal
Generales
( n = 304 )( n = 138 )
IrinotecanIrinotecanSistema corporal
IMC – C225 +
Incidencia de toxicidad grado 3 y 4 con IMC-C225 más Irinotecan e Irinotecan solo en pacientes previamente tratados
con cáncer de colon metastástasico.
Superiority of Oxaliplatil1 and Fluorouracil-LeucovorinCompared With Either Therapy Alone in Patients With
Progressive Colorectal Cancer After Irinotecan andFluorouracil-Leucovorin: Interim Results of a Phase III Trial
By Mace L. Rothenberg, Amit M. Oza, Robert H. Bigelow, Jordan D. Berlin, John L. Marshall, Ramesh K. Ramanathan, lowell L. Hart, Sunil Gupta, Carlos A. Garay, Brent G.
Burger, Nathalie le Bail, and Daniel G. Haller
Purpose: In North America, no eFfective therapy has been available for patients with progressive metastatic colorectal cancer after front-line treatment with irinotecan, bolus fluorouracil (FU), and leucovorin (IFL).
Patients and Methods: Patients with metastatic colorectal cancer who progressed after IFL therapy were randomly as signed to bolus and infusional FU and leucovorin (LV5FU2), single-agent oxaliplatin, or the combination (FOLFOX4). This planned interim analysis evaluated objective response rete (RR), time to tumor progression (TIP), and alleviation of tumor related symptoms (TRS) in an initial cohort of patients.
Resu/ts: Between November 2000 ami September 2001, 463 patients from 120 sites in North America were ran domly assigned to treatment. FOLFOX4 proved superior to LV5FU2 in gIl measures of clinical eficacy. Objective RRs determined by an independent radioiogy peine! were 9.9%for FOLFOX4 versus 0% for LV5FU2 (Fisher's exact test, P < .0001). Median TIP
was 4.6 months for FOLFOX4 versus 2.7 months for LV5FU2 (two-sided, stratified log-rank test, P < .0001). Relief of TRS occurred in 33% of patients treated with FOLFOX4 versus 12% of patients treated with LVFU2 c? test, P < .001). Single-agent oxaliplatin was not superior to LV5FU2 in any measure of efficacy. Patients treated with FOLFOX4 experienced a higher incidente of clinically signif. icant toxicities than patients treated with LV5FU2, but these toxicities were predictable and did not result in a higher rafe of treatment discontinuation or 60-day mortality rate.Conclusion: For patients with metastatic colorectal can cer, second-line treatment with
FOLFOX4 is superior to treatment with LVFU2 in terms of RR, TIP, and relief of TRS.J Clín Oncol 21:2059-2069. @ 2003 by American Society of Ciinical Oncology.
TUMORES CON MEJORIA CLINICATUMORES CON MEJORIA CLINICADE TRATAMIENTO SISTEMICODE TRATAMIENTO SISTEMICO
Cáncer de mama:Cáncer de mama: 10% con quimioterapia 10% con quimioterapia adyuvante.adyuvante.
CA CU: CA CU: 12% con QT+RT.12% con QT+RT.
Cáncer de C y C: Cáncer de C y C: 10% con QT+RT.10% con QT+RT.
Green JA. Lancet 358, 8. 2001
Henderson C. Adjuvant therapy of breast cancer. 1992
Pignon JP. Lancet 26.356.767. 2000
Browman GP. Head Neck. . 23. 7.579. 2001
mmchemop.jpg
1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN
1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN
3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT
3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT
4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT
4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT
4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT
5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT
5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT
Molecular Treatment in Kidney Cancer
• New Molecular Targets in Kidney cancer:
a) mTOR inhibitors (antibodies,small molecule)
b) TK inhibitors (antibodies,small molecule)
c) RAFpathway inhibtors
d) Antiangiogenic therapies
mTOR characteristics:
Serine threonine kinasa 290 kD
Modulate progression G1-S phase
PI-3K/AKT activate mTOR
Rapair DNA
mTOR characteristics:
Reagulatory Synthesis tRNA
Actin organitation
Protein degradation
Membrane traffic
Regulatory effects over cyclin D and c-myc
AKT and its differents signalings ways
Inhibition start of transduction by 4E-BP1/PHAS with EIF-4E
Rapamycin
CCI – 779
RAD001
AP23573
Molecular Treatment in Kidney Cancer
PR 7(13);
SD 39(71)
CR 1;PR 7: (7)
SD:9( 25.7)
PR:2(8 )
ORR: N(%)
5-25mg/m2 + IFNα 6MU/3d/w
25,75,250 mg/m2
daily x 5 every 2 weeks( 0.75-11.3
mg/m2/d)
7.5-220 mg/m2 weekly
schedule
I/II
II
I
I
Phase study
Dutcher/
Smith
Atkins
Hidalgo
Raymond
Author
Clinical trials with CCI 779
36 pts>6 mo; 9 pts>12 mo
5.8m TTP/15m SV
neutropenia, rash,throm-bocytopenia,hypocalcemia
Mucositis, manic-depressive syndrome,acne-like,asthenia
Toxicity/SV
71
110
35
24
pts
Molecular Treatment in Kidney CancerMolecular Treatment in Kidney Cancer
Thalidomide
Mechanism of action:
A) Inhibition of angiogenic factors
B) Inhibition of TNFα
C) Stimulation cytotoxic T-cell proliferation
D) Modulate expression of cell surface adhesion molecules
E) Inhibition of nuclear factor-kappa B
IRESSA
IDEAL 1
IDEAL 2DOSIS = 250
MG
INTACT 1
INTACT 2
NO BENEFICIO EN
COMBINACION CON QT
IDEAL 1(n=103)
IDEAL 2(n=102)
TASA RESPUESTA OBJETIVA%
18.4 11.8
MEDIANA DURACIÓN (MESES)
13 7
ENFERMEDAD ESTABLE %
35.9 30.4
CONTROL DE ENFERMEDAD %
54.4 42.2
MEDIANA CONTROL DE ENFERMEDAD (MESES)
3.2 4.1
INTAC 2
PACLITAXEL
225 mg/m2
CARBOPLATINO
6 AUC
GEFITINIB
500 mg/día
250mg/día
placebo