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Bases de las neoplasias

Captulo 10

Ms informacin sobre:

- Carcinognesis

- Aspectos morfolgicos celulares e histolgicos del cncer

En Anatoma Patolgica

Cncer (neoplasia maligna)

Enfermedad gentica que lleva a la formacin de un conjunto de clulas con proliferacin anormal e incontrolada, tendencia a perder su diferenciacin normal (anaplasia), a la invasin local y al desarrollo de metstasis.

Terminologa:

Tumor, tumoracin (lat, tumor): genricamente, cualquier hinchazn, bulto o tumefaccin.

-oma: sufijo que significa tumoracin.

Neoplasia: tumor producido por la proliferacin incontrolada de clulas. Aunque hay neoplasias benignas y malignas, suele aplicarse a stas ltimas.

-plasia: sufijo que significa formacin natural.

Neoformacin (vulg, neo): sinnimo de neoplasia.

Cncer (gr, karkinos: cangrejo): estrictamente, neoplasia con infiltracin local de tejidos. En la prctica:

Cncer = Tumor maligno = Neoplasia maligna

Cncer

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aunque algunas neoplasias malignas hematolgicas no seran estrictamente tumor o cncer.

Frecuentemente se habla de:

- Tumores slidos y

- Neoplasias hematolgicas

Y todos caben en el concepto de Cncer y los estudia la Oncologa (gr ogkos, tumor o masa)

Ms terminologa con -oma:

Sarcoma (gr, sarks: carne): neoplasia maligna de origen mesenquimal.

Linfoma: neoplasia maligna de linfocitos; sinnimo de sndrome linfoproliferativo maligno.

Carcinoma (gr, karkinos: cancer): neoplasia maligna de origen epitelial.

Adeno-: (gr, aden: glndula) prefijo que significa origen glndular (ojo: los ganglios eran considerados glndulas).

Epidermoide: (gr, epi-, dermis, eidos: aspecto) semejante a la epidermis; contiene queratina (sinnimos: queratinizante o escamoso).

Ms terminologa con -plasia:

Hiperplasia (gr, sarks: carne): multiplicacin anormal del nmero de las clulas de un tejido conservando su normalidad morfolgica y funcional.

Displasia: anomala de desarrollo (celular).

Metaplasia: cambio de la apariencia de las clulas de un tejido en otro.

Anaplasia: regresin morfolgica de las clulas a una forma primitiva e indiferenciada.

Diferenciacin celular

Crecimiento

Expansivo

Infiltrante

Encapsulacin

Ritmo

Mitosis

Complicaciones locales

Secrecin de sustancias

Metstasis

Tumores benignos

Buena

Si

No

Si

Lento

Escasas

Puede

Puede

No

Tumores malignos

Peor*

Si

S

No suelen

Ms rpido*

Ms abundantes

Frecuentes

Puede

S

*Los tumores ms indiferenciados (desdiferenciados) son los que suelen tener un crecimiento ms rpido.

Epidemiologa y frecuencia del cncer

La segunda causa de muerte despus de las enfermedades cardiovasculares.

La frecuencia aumenta con la edad.

En nios, incidencia aproximada 14/100.000 y ao.

Los ms frecuentes: Leucemias

Linfomas

Cerebrales

Sarcomas

Varn

Prstata

Pulmn*

Colo-rectal

Vejiga

Linfoma**

Cnceres ms frecuentes en el adulto

(en nuestro medio)

Mujer

Mama

Pulmn*

Colo-rectal

Endometrio

Linfoma**

*La causa ms frecuente de muerte en ambos sexos.

**El ms frecuente en adultos jvenes.

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A lo largo de la vida padecern

Algn cncer: 1 de cada 2 varones y 1 de cada 3 mujeres

Cncer de prstata: 1 de cada 6 varones

Cncer de mama: 1 de cada 8 mujeres

Cncer colorectal: 1 de cada 20 personas

aunque depende de los factores de riesgo

en cada poblacin

Carcinognesis (oncognesis)

Origen en una clula (trastorno clonal, a diferencia de la hiperplasia, que es policlonal).

Consecuencia de alteraciones (mutaciones puntuales , delecciones, amplificacin, epigenesis) que afectan a determinados genes.

Son necesarias varias alteraciones genticas acumuladas para que se desarrolle el fenotipo maligno.

Microevolucin Darwiniana: las clulas con variaciones genticas adquiren ventaja sobre las vecinas.

Al final el tumor maligno es un conjunto heterogneo de clulas con diferentes capacidades.

Carcinognesis (oncognesis)

Alteraciones genticas en una determinada clula

Transformacin neoplsica:

Desdiferenciacin

Proliferacin incontrolada

Nuevas alteraciones genticas (inestabilidad genmica):

Capacidad de invadir, de metastatizar, de angiognesis, resistencia a la apoptosis

Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso

The hallmarks of cancer Genes cuyas alteraciones estn implicadas en la carcinognesis

- Protooncogenes (activacin de)

- Genes supresores de tumores (inactivacin de)

- Otros genes y productos relacionados:

- Genes reguladores de la apoptosis

- Genes reparadores de ADN

- Genes relacionados con el envejecimiento (telomerasas)

- Genes implicados en la angiognesis

- Genes implicados en la invasin

- Genes implicados en la metstasis

- Micro-RNAs: pueden funcionar como oncogenes o como supresores

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Protooncogenes

En condiciones normales, las protenas que codifican favorecen el crecimiento y la diferenciacin celular.

Mutaciones en protooncogenes oncogenes.

Las (onco)protenas que codifican los oncogenes promueven un crecimiento y diferenciacin celular anormales.

Es suficiente la alteracin de uno de los dos alelos del gen para favorecer la proliferacin anormal.

Hay >100 oncogenes conocidos.

Tipos de oncoprotenas (oncogenes)

Factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento

Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular

Factores de transcripcin

Protenas reguladoras del ciclo celular

Ejemplos de oncogenes

- Las mutaciones en la familia de protooncogenes ras (H-ras, N-ras, K-ras) se encuentran en el ~25% de los cnceres humanos.

- Her2/neu (ErbB2) (cncer de mama).

- bcr/abl (leucemia mieloide crnica).

- C-myc (linfoma de Burkitt).

- N-myc (carcinoma microctico de pulmn, neuroblastoma).

-

Las alteraciones genticas en el cncer pueden ofrecer dianas diagnsticas y teraputicas.

Ejemplos:

Tipos de oncoprotenas (oncogenes)

Factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento

Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular

Factores de transcripcin

Protenas reguladoras del ciclo celular

Ejemplos de oncogenes

Her2/neu (ErbB2) (Human Epidermal growth factor Receptor 2)

Gen: en cromosoma 17.

Protena: receptor para factor de crecimiento (no ligando conocido, forma heterodmeros activados con otros miembros de la familia ErbB, por ejemplo ErbB1 [EGFR])

El 25% de los cnceres de mama lo sobre-expresan.

Asociado a mal pronstico de la enfermedad.

Ofrece una diana terapeutica: tratamiento con Trastuzumab (Herceptin), anticuerpo monoclonal dirigido frente a este receptor:

- Efecto de bloqueo e internalizacin.

- Seal para eliminacin inmunitaria (CCDA)??.

Carcinoma de mama con sobre-expresin de Her2/neu

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El adenocarcinoma gstrico tambin puede expresar Her2/neu, luego

Tipos de oncoprotenas (oncogenes)

Factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento

Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular

Factores de transcripcin

Protenas reguladoras del ciclo celular

Tipos de oncoprotenas (oncogenes)

EGFR (Erb B1): Epidermal growth factor receptor

k-ras: Kirsten rat sarcoma oncogene

Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso

Cetuximab: til en adenocarcinoma de colon metastsico, sin mutacin de k-ras

Ejemplos de oncogenes

Bcr/abl (neo-oncogen producido por la traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22 [cromosoma Filadelfia])

Proteina: una tirosn-cinasa anormal.

Se observa en el 95% de los casos de leucemia mieloide crnica (LMC).

La deteccin de cromosoma Filadelfia tiene valor diagnstico, indicativo de LMC.

Ofrece una diana teraputica: tratamiento con Imatinib (Glivec), que selectivamente bloquea la actividad de esa tirosn-cinasa.

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Oncogen bcr-abl detectado mediante FISH

(fluorescent in situ hybridization)

Cromosoma Filadelfia detectado en el cariotipo

Tipos de oncoprotenas (oncogenes)

Factores de crecimiento

Receptores de factores de crecimiento

Protenas de vas de transduccin de seales al interior celular

Factores de transcripcin

Protenas reguladoras del ciclo celular

Proliferacin anormal

Se bloquea la proliferacin

anormal

Genes supresores de tumores

En condiciones normales, las protenas que codifican inhiben la transformacin celular y su inactivacin es ventajosa para el desarrollo celular tumoral.

Dos tipos:

Gatekeepers: inhiben el crecimiento o promueven la muerte celular (supresores propiamente dichos).

Caretakers: mantienen la integridad del genoma.

Es necesaria la alteracin de los dos alelos de un gen para favorecer la proliferacin anormal.

Ejemplos de genes supresores de tumores

Gen RB (de retinoblastoma) que codifica la protena Rb que:

- Regula el ciclo celular y frena la replicacin del ADN.

Gen P53 que codifica la protena p53 (guardin del genoma):

- Impide la replicacin de ADN daado.

- Promueve la apoptosis de clulas con ADN anormal.

Probablemente, todos los cnceres tienen alteraciones genticas que inactivan las vas supresoras de Rb y/o p53

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Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso Imagen del libro Introduccin a la Medicina Clnica. FJ Laso

Alteraciones epigenticas y cncer

Alteraciones de la cromatina sin alterar la estructura del ADN, ejs:

Metilacin del ADN genmico

Preferencia por citosinas seguidas de guaninas (CpG)

En regiones promotoras de genes (islas CpG)

Hipermetilacin represin del gen en que se encuentran

Si ocurre en genes supresores favorece oncognesis

Acetilacin y otros cambios en las histonas

Agentes hipometilantes (azacitidina)

Agentes inhibidores de la acetilacin

Azacitidina y otros en sndromes mielodisplsicosAlteraciones precancergenas en stem cells de la mdula sea

Utilidad en el tratamiento

Oncognesis

Hiptesis de la evolucin clonal del cncer

La mayora de las clulas tumorales son capaces de favorecer el crecimiento tumoral y propagarse

Objetivo: eliminar todas las clulas tumorales

Hiptesis de las clulas madre en el cncer

Existe un pequeo grupo de clulas madre en el tumor

Responsables del inicio y crecimiento del tumor

Resistentes a quimioterapia y radioterapia

Responsables de recadas y recurrencias

Objetivo: eliminar las clulas madre del tumor

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Cncer hereditario

Si las mutaciones responsables del cncer ocurren en lnea germinal, la predisposicin al cncer puede heredarse.

Representa slo el 5-10% de cnceres.

Hay >100 sndromes de cncer familiar.

En la mayora intervienen supresores de tumores y tienen presentacin genealgica dominante.

Mutacin en p53

Cncer de mama, sarcomas, cerebrales, leucemia aguda,

carcinoma suprarrenal.

Cncer hereditario: ejemplos

Poliposis colnica familiar:

Mutacin hereditaria en gen APC (gen supresor) mltiples adenomas en el colon.

Cuando en alguno se aaden ms mutaciones (k-ras, p53) transformacin en adenocarcinoma.

Cncer de mama/ovario hereditario:

Mutacin hereditaria en gen BRCA1 (o BRCA2) (genes supresores) 85% riesgo de desarrollo de cncer de mama y 40% de riesgo de cncer de ovario.

The Kimball family

Cncer colorrectal hereditario no polipsico (Sndrome de Lynch):

Mutacin en MSH2, MLH1, MSH6, hPMS2 (reparadores: supresores de tumores).

Supone 2% y el 7% de los cnceres de colon y recto.

Predisposicin tambin a cncer de endometrio, ovario, estmago, intestino delgado, hepatobiliar, pncreas, tracto urinario superior, cerebro, prstata y piel.

Criterios de sospecha clnica: Amsterdam-II (regla 3-2-1)3 o ms familiares con un cncer relacionado 2 o ms generaciones sucesivas afectadas 1 o ms familiares diagnosticados antes de los 50 aos

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Factores etiolgicos en el cncer

Agentes fsicos

Agentes qumicos

Agentes biolgicos

Otros:

Dieta y alcohol

Trastornos inmunolgicos

Dao/alteracin en los genes relacionados con el desarrollo del cncer

En muchos cnceres no se encuentra un factor etiolgico definido.

Agentes fsicos

Radiaciones ultravioleta cnceres de piel (carcinomas [epidermoide, basalioma] y melanomas)

Agentes fsicos

Radiaciones ionizantes neoplasias hematolgicas

cncer de tiroides

cncer de pulmn (trabajadores uranio)

Radn (gas noble natural radiactivo)

Agentes qumicos

El humo del tabaco contiene carcingenos

Cncer de labio

Cncer de cabeza y cuello

Cncer de pulmn (30x)

Cncer de esfago

Cncer de estmago

Cncer de pncreas

Cncer de vejiga

Otros agentes qumicos

Ejemplos

Asbesto Mesotelioma

Benceno Leucemias

Alquilantes* Leucemias

Esteroides anabolizantes Hepatocarcinoma

Dietiletilbestrol Carcinoma vaginal de cels. claras en hijas de madres que lo recibieron

*Frmacos utilizados en el tratamiento del cncer.

Ejemplos (sigue)

Agente naranja (defoliante) varias formas de cncer (mieloma, linfomas, otros)

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Agentes biolgicos

Virus con potencial oncognico

Hepatitis B Hepatocarcinoma

Hepatitis C Hepatocarcinoma

HTLV1 Leucemia/linfoma T del adulto

V. Epstein-Barr Linfomas B*

Carcinoma nasofarngeo

V. Herpes tipo 8 Sarcoma de Kaposi*

V. Papiloma (HPV) Cncer de cuello uterino*

*Especialmente en inmunodeprimidos

Los mecanismos de oncognesis por virus varan de unos a otros.

Incluyen siempre activacin de oncogenes o inactivacin de genes supresores

Ejemplo: protenas del HPV

E6 inhibe p53

E7 inhibe RB

Agentes biolgicos

Bacterias con potencial oncognico

Helicobacter pylori Linfoma MALT gstrico*

Adenocarcinoma gstrico*Mecanismo no enteramente conocido

La erradicacin de H. pylori puede hacer desaparecer el linfoma.

Agentes biolgicos

Parsitos (metazoos tropicales) con potencial oncognico

Schistosoma haematobium Cncer de vejiga

Opistorchis sinensis Colangiocarcinoma

Mecanismo desconocido inflamacin crnica?

S. haematobium O. sinensis

Inflamacin crnica y cncer

La inflamacin crnica favorece el desarrollo de cncer

Elementos de la inflamacin son mutagnicos

Elementos favorecen el crecimiento y desarrollo del cncer

El cncer contribuye a formar un microambiente inflamatorio

Ejemplo: colitis ulcerosa y cncer de colon

Ejemplo: cirrosis heptica y hepatocarcinoma

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Dieta y cncer

Dieta rica en grasa Aumento de riesgo de cncer de mama y colon.

Obesidad Idem.

Alcohol Potencia el riesgo del tabaco para cncer de cabeza/cuello y esfago.

Ahumados, conservas Aumento de riesgo de cncer de estmago.

Inmunodeficiencia y cncer

Los mecanismos de defensa frente a tumores son similares a los de defensa frente a virus (citotoxicidad).

En los pacientes con inmunodeficiencia celular puede haber:

- Mayor incidencia de cncer, especialmente los relacionados con virus.

- Progresin ms rpida de cualquier cncer.

Las clulas cancerosas establecen mecanismos de evasin inmune:

- Menor expresin de HLA de clase I y II.

- Induccin de tolerancia de clulas T.

- Heterogeneidad clonal

BCG intravesical

Estmulo de clulas T tratamiento local del cncer de vejiga superficial

Interferon-alfa

Tratamiento (en desuso) de LMC o melanoma

Progresin del cncer (crecimiento, invasin, metstasis)

El crecimiento no es lineal, sino gompertziano

Deteccin clnica

X

Mxima tasa de crecimiento

Zona de mayor sensibilidad a quimioterapia convencional

En general, los cnceres de muy rpido crecimiento, muy indiferenciados, son letales sin tratamiento en poco tiempo

pero responden muy bien al tratamiento (con citostticos).

Leucemia aguda

Tumor germinal (testculo)

Carcinoma microctico de pulmn

Linfoma de alto grado

Algunos cnceres tienen receptores hormonales

El estmulo del receptor favorece el crecimiento.

Cncer de prstata

Receptores para andrgenos tratamiento con antiandrgenos .

Cncer de mama

Receptores para estrgenos tratamiento con antiestrgenos.

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Para su progresin local el cncer produce proteasas que permiten invadir tejidos y membranas basales, y factores angiognicos para conseguir su vascularizacin

VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor

Diana teraputica: anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab, Avastin) que bloquean su efecto.

Metstasis

Un tumor de 1 cm suelta >106 clulas/24h a la circulacin.

La mayora muere por trauma intravascular.

Algunas se adhieren al endotelio y penetran en los tejidos.

La capacidad de metastatizar depende de alteraciones gnticas y epigenticas especficas.

Metstasis

Las metstasis pueden ocurrir por va hematgena o linftica.

Algunos tumores se diseminan preferentemente por va linftica, ej: Linfomas, sobre todo Hodgkin

Muchos tumores se diseminan inicialmente por va linftica siguiendo estaciones determinadas en los ganglios locorregionales, ej: Mama (axila)

Cabeza y cuello (cervicales)

Pulmn (epidermoide) (hilios)

Colorectal (abdominales)

Metstasis ganglionar de cncer de mama

Adenopatas abdominales (linfoma)

Muchos tumores producen inicial o tardamente metstasis por va hematgena.

Lugares (filtros) frecuentes para metstasis hematgenas:

Hgado (tumores abdominales y otros)

Pulmn (cualquier tumor)

Serosas (pleura) (cncer de pulmn y otros)

Cerebro (cualquier tumor)

Hueso:

Osteolticas (con induccin de osteolisis o activacin de osteoclastos)

Osteoblsticas (con activacin de osteoblastos)

Algunos tumores dan metstasis hematgenas sin metstasis linfticas previas:

Ej, sarcomas

Algunos tumores no producen metstasis fuera del rgano

Ej, tumores cerebrales

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Metstasis pulmonares (en este caso cncer de tiroides)

Metstasis hepticas (frecuentemente de tumor digestivo)

Metastasis seas lticas (ejemplo mieloma mltiple)

Metastasis seas blsticas (ejemplo cncer de prstata)

Gammagrafa sea

Mecanismos generales por los que el cncer produce sntomas

Locales:

- Tumoracin (visible, palpable)

- Compresin, obstruccin, desplazamiento

- Sangrado

A distancia:

- Produccin/liberacin de sustancias: sndromes paraneoplsicos.

Aspectos psicolgicos

Manifestaciones derivadas del tratamiento del cncer