Post on 30-Apr-2020
14/06/2011 C.Burgos 1
Universidad de AlcalaCurso de Doctorado
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
TIENAMICINA-IMIPENEM
C. Burgos
14/06/2011 C.Burgos 2
Tienamicina-Imipenem: Introducción
Bibliografía Básica
“From Bench to Market”, Cabri, W., Fabio, R.Oxford University Press 2000
“Foye´s Principles of Medicinal Chemistry” Williams, D.A.; Lemke, T. L. Lippincott Williams and Wilkins 2008
R. B. Silverman “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” Elsevier Academic Press 2004
14/06/2011 C.Burgos 3
Tienamicina-Imipenem: Introducción
Introducción: Antibióticos ββββ- lactámicos
N
S
COOHO
NHR
O
ON
S
COOH
NH
O
R
NS
NHR
COOHO
OH
NO H
N
S
O ON
S
NO
PenicilinasCefalosporinas
Tienamicina e Imipenen
β- Lactama o azetidinona
Penam(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-7-ona)
Cefem(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-8-ona)
Carbapenem(1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-7-ona)
1 23
46
7
7
12
34
6
78
5 63
4
1 2
55
12
3 4
56
2
563
Entidad química y farmacologica
En general obtenidaspor semisíntesis
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgos 4
N
S
O
OOH
CH3
CH3
NH H
O
G ó bencilpenicilina
LA PENICILINA NORTEAMERICANA….(1941-)
N. A. Meyers, “Happy Accidents” Arcade publishing 2007 pag 74-5
PENICILINA
14/06/2011 C.Burgos 5
Tienamicina-Imipenem: Introducción
S
NO
NH
CH3
CH3
H
O
OOH
S
NO
NH2 CH3
CH3
H
OOH
6-APA
penicilin acilasasoportadasobre polímero
N
S
O
OOH
CH3
CH3
NHR
O
H
O
R Denomin .
G Bencilpenicilina
V Fenoximetilpenicilina
Penicilinas Naturales
Obtención del 6-APA: la Biotecnología
14/06/2011 C.Burgos 6
Tienamicina-Imipenem: Introducción
Introducción: Antibióticos ββββ- lactámicos
N
S
COOHO
NHR
O
ON
S
COOH
NH
O
R
NS
NHR
COOHO
OH
NO H
N
S
O ON
S
NO
PenicilinasCefalosporinas
Tienamicina e Imipenen
β- Lactama o azetidinona
Penam(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-7-ona)
Cefem(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-8-ona)
Carbapenem(1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-7-ona)
1 23
46
7
7
1 2
34
6
78
5 63
4
1 2
55
12
3 4
Entidad química y farmacologica
En general obtenidaspor semisíntesis
A partir de 6-APA
14/06/2011 C.Burgos 7
NAM NAG
CUBIERTA DE PEPTIDO GLICANOPENICILINA
N-acetylmuramic acid
N-acetylglucosamine
OHOO
OHNH
OH
OCH3
OHO
ONH
OH
OCH3
CH3
O OH
14/06/2011 C.Burgos 8
Tienamicina-Imipenem: Introducción
“The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action”R. B. Silverman 2ªEDElsevier Academic Press 2004
N
S
O
OO
CH3
CH3
NHR
O
H
NH
S
O
O
CH3
CH3NH
R
O
H
O O
NH
Me NH
OMe
CO2-
OH NH3
+
OH NH3
+
NHMe
OO NH3
+
NH2
O
OH NH3
+
NH
O
NH O
Me
NH3
+
NH2
O
Cadena de peptido
D-Ala D-Ala
Ser LysENZ
SER LysENZ
Cadena de peptido
Ser LysENZ
Cadena de peptido
Gly
Ser LysENZ
Cadena de peptido
Cadena de peptido
Gly
SER LysENZ
Cadena de peptido
Gly
Enzima bloqueada:Pared no funcional
PBPPBP
PBP
14/06/2011 C.Burgos 9
Tienamicina-Imipenem: Introducción
R
ONH
H
O
N
S Me
HCOOH
Me
H
Peptidogli
ONH
MeH
O
NH
Me
HCOOH
R
ONH
H
O
N
S Me
HCOOH
Me
H
Peptidogli
ONH
MeH
O
NH
Me
HCOOH
Penicilina
acil-D-Ala-D-Ala
Comparación de la estructura penicilina-peptidoglicano en crecimiento
“The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action”R. B. Silverman 2ªEDElsevier Academic Press 2004
14/06/2011 C.Burgos 10
Tienamicina-Imipenem: Introducción
RESISTENCIA A BETA LACTAMASAS
ACCION DE LA BETA LACTAMASA
TRES VIAS DE RESISTENCIA BACTERIANA A BETA LACTAMAS:A) MODIFICACION DE PBPs EN LA ZONA DEL RECEPTORB) MODIFICACION DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANASC) PRODUCCION DE BETA LACTAMASAS
N
S
O
OOH
CH3
CH3
NHR
O
H
OH O
N
S
O
OOH
CH3
CH3
NHR
O
H
OO
NHR
ONH
S
O
OH
CH3CH3
H
OH
NH
S
OOH
CH3
CH3
NHR
O
H
OOH
ENZIMA
14/06/2011 C.Burgos 11
Tienamicina-Imipenem: Estructura
NS
NH2
COOHO
OH
NS
N
COOHO
OH
NH2
5R6S
8R
Tienanicina
CH2 reemplaza a S
Olefina endocíclica
Grupo amino nucleofílico
Imipenem
Estructura
1.Estructura zwitterionica2. 1-Hidroxietil en α3. 5 y 6 en trans4. Tres centros estereógenicos contiguos5. Agrupamiento cistamina en 3
Aislada de Streptomyces cattleyaen 1974 por Merk Sharp and DohmeAmplio espectro (P. aeruginosa)Resistente a β-lactamasasMuy inestable
14/06/2011 C.Burgos 12
Tienamicina-Imipenem: Famacología y Farmacocinética
NS
NH2
COOHO
OH
NS
N
COOHO
OH
NH2
NS
NH
COOHO
OH
O
HN
COONaO
S
COOHNH2
Tienanicina
Imipenem
N-acetil derivado
+
CilastatinaPrimaxin
Muy inestable dependiendo dela concentración
Mucho más estableInactivo frente a P.aeruginosa
Mucho más estable
Activo frente a P.aeruginosa
Metabolizado por DHP-1 renal
Inhibidor de DHP-1renal
R.W. Ratclife et al J. Org. Chem. 1989, 54,653
14/06/2011 C.Burgos 13
Desde su descubrimiento, su síntesis supuso un gran desafioFue imposible describir un método de fermentación a escala economicamente
rentable: Los productos que se encuentran en mercado son obtenidospor síntesis total
Tienamicina-Imipenem: Estructura
NS
NH2
COOHO
OH
NS
N
COOHO
OH
NH25R
6S
8R
Tienanicina Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 14
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 15
Tienamicina-Imipenem
14/06/2011 C.Burgos 16
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
Sintesis del racémico de tienamicina por Merck
NS
NR
O
OR
(COOPNB)2
NS
NH2
COOHO
OH
O
OR
N O
NHO
OR
OAc
CO
NSO2Cl
1
1 2
3
45
6
7
5
34
Azetin-2-ona 4 sustituida
12
34
Johnston et al J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 313.
Construcción de 5Introducción de 1-hidroxiEtSíntesis en multietapas
14/06/2011 C.Burgos 17
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
NHO
OR
5
NO
O
SO2Cl
CH3
O
OAc
CO
NSO2Cl
NHO
OCH3
OH2O
K2HPO4 NHO
OCH3
O
O
NSO2Cl
OAc
O
NSO2Cl
OAc
56
Pd/C
++
8 atm
Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389
Obtención de 5
14/06/2011 C.Burgos 18
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
C ONClO2S
R2R1
R2R1
CNClO2S OR2
R1
-NClO2S
O
H
R2R1
NH
ClO2SO
R2
R1
CN
ClO2S O
+
δ+
δ−
complejo π
1,4-dipolo
Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389
Reacción de Staudinger
Incremento de v en disolventes polaresInfluencia de la nucleofilia de la olefinaAmbos productos coexisten
14/06/2011 C.Burgos 19
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
NS
NR
O
OR
(COOPNB)2
O
OR
N O
3 4
NHO
OCH3
O a) Hidrólisis
b) acetona, BF3.Et2OO
N O
LiON O
CH3 H
O
O
OR
N O
5 7
a) LDA
b)Cromatografía
R=H (Mezcla de epimeros)R= COOPNB
3
8 Adición por cara endo (9:1)Pobre estereoselecticidad en C8
14/06/2011 C.Burgos 20
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
NS
NR
O
OR
(COOPNB)2
O
OR
N O
3 4
O
OCOOPNB
N O
O
OCOOPNB
NH OHO
OCOOPNB
NH O
H
O
OCOOPNB
NH S
SNHCOOPNB
NHCOOPNB
O
OCOOPNB
NH
SNHCOOPNB
OCO2PNB
CO2PNB
O
OCOOPNB
N
SNHCOOPNB
(PNBO2C)2
R
O
OCOOPNB
NH
SNHCOOPNB
Br
3
Hidrólisis
8
CrO3.py
9
10 11
4 R= OHR= ClR=H
Mezcla E/Z que se separa por cromatografia
Br2/Et3N
E
14/06/2011 C.Burgos 21
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
NS
NH2
COOHO
OH
1N
S
NHR
O
OR
(COOPNB)2
NO
OR
(COOPNB)2
S+
NHRBr
O
OR
(COOPNB)2
NS
NHRBr
O
OR
(COOPNB)2
NS
NHR
AgF,Py
O
OR
NS
NHR
OO O
O
PNB
O
OR
NS
NHR
-OOPNB
O
OR
CO2PNB
NS
NHR
4
Br-Br
Br2, Et3N
-12
Mezcla de diastereómeros
13
Separación del epímero 8s
14
-CO2
1R= CO2PNBa)Isomerización (DIPA)
b)Desprotección
8
14/06/2011 C.Burgos 22
Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina
NS
NH2
COOHO
OH
1
Una muestra se envió a analisis biologico: Aprox mitad de actividad
Pobre eficiencia en el cierre del anilloHoy es considerado un ejercicio académico
O
OPNB
NH
SNHPNB
OCO2PNB
CO2PNB
O
OPNB
N
SNHPNB
(PNBO2C)2
R
NO
OR
(COOPNB)2
S+
NHRBr
NS
NHR
O
OR
(COOPNB)2
O
OR
(COOPNB)2
NS
NHRBr
114
R= OHR= ClR=H
4
Br-Br
Br2, Et3N
-12
14/06/2011 C.Burgos 23
Tienamicina-Imipenem: Síntesis formal de Kametani
14/06/2011 C.Burgos 24
Tienamicina-Imipenem: Síntesis formal de Kametani
O
OCOOPNB
NH S
SNHCOOPNB
NHCOOPNB10
O
OR
N S
SNHR
NHR
N-O
OMe
OMeCOOMe
NO
CH3
OMeMeO
EtO2C
N-O
OMe
OMe
NO
CH3
OMeMeO
COOMe
10
+
+
+
PP15
16
Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.
14/06/2011 C.Burgos 25
Tienamicina-Imipenem: Síntesis formal de Kametani
N-O
OMe
OMe
N-O
R
COOEtEtOOC
EtOOC COOEt
ON R
R Cl
O
R NH
OOH
SO
Cl ClR NH
+
OSO
Cl
OH
Cl
R NH+
Cl
OHN
+
O
R
+
+
15
Nitriloxido
H2N-OH
Base
Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.
14/06/2011 C.Burgos 26
Tienamicina-Imipenem: Síntesis formal de Kametani
O
OCOOPNB
NH S
SNHCOOPNB
NHCOOPNB10
O
OR
N S
SNHR
NHR
N-O
OMe
OMeCOOMe
NO
CH3
OMeMeO
EtO2C
N-O
OMe
OMe
NO
CH3
OMeMeO
COOMe
CH3
COOMe
OH OMeNH2
OMe O
OH
NH OMe
OMe
O
OCOOPNB
NH OMe
OMe
O
OR
NH O
H
10
+
+
+
PP15
16
PtO2,AcOH
17(mezcla de epímeros)
18
trans (10%)
18 9
AcOH/H2O
Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.
14/06/2011 C.Burgos 27
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
14/06/2011 C.Burgos 28
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
Patentada por Christensen en 1979Utiliza L-aspártico como plantilla quiral
NS
NH2
COOHO
OHH
NRO
I
NHO
OHH
O
N2COOPNB
NRO
OHH
S
SSi
BnO2CCO2Bn
NH2
1
1 2
3
45
6
7
21
19 20
6
Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Chistensen, B. G.; Bouffard, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163.
1- Obtención de la azetidinona yodada2- Elongación de la cadena e introduccióndel sust. con esterioquimica correcta3-Precursor de la ciclación
14/06/2011 C.Burgos 29
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
Li+S
SSi-
S
SSi
HS
S
H
H
H H
OSH SH
25
BnO2CCO2Bn
NHTMSNH
O
CO2Bn
NHO
OSO2CH3
NRO
I
NRO
S
SSi
Li+S
SSi-
a)tBuMgCl
22b)HCl, H2O
a)NaBH4
23b) MsCl
a)NaI/Acetona
2124
25
b)TBDMSCl
Alto rto, alta p.optica
NRO
I
NRO
OHH
S
SSi
2120
14/06/2011 C.Burgos 30
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
Li+S
SSi-
S
SSi
HS
S
H
H
H H
OSH SH
25
NRO
I
NRO
S
SSi
Li+S
SSi-
NS
NH2
COOHO
OHH
2124
25
1
1 2
3
45
6
7
NRO
I
NRO
OHH
S
SSi
2120
La introducción de 25 supone la introducción de un formilo que va a constituir el C3 de tienamicina
14/06/2011 C.Burgos 31
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NRO
I
NRO
OHH
S
SSi
2120
NRO
O
S
SSi
NRO
S
SSi N
N
OCH3
NR-O
S
SSi
NRO
OHH
S
SSi
2624LDA
Li+
K-selectride
20
8R6S
5R
Separación de epímeros (9:1)El epímero β se oxida (swern) y recicla
Análogo a cloruro de ácido
Sólo trans: Mas estable
Introducción esteroselectiva del resto de hidroxieti lo
Alto estereocontrol en la formacion de los tres centros estereogénicos
14/06/2011 C.Burgos 32
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19
NHO
OHH
O
N2COOPNB
NRO
OHH
S
SSi
NRO
OHH
O
SiMe3
NRO
OHH
O
OH
N N N
O
N
NRO
OHH
O
NN
19
20 27
H2O2
28
CDI
Precursor de la ciclación por inserción de carbeno
Nu-(generalmente no se aisla)
Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.
14/06/2011 C.Burgos 33
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NRO
OHH
O
OHN N N
O
N
NRO
OHH
O
NN
NRO
OHH
O
O N N N
O
N+
H
NHN
NRO
OHH
O
O N
O
N
NHN
28
CDI
28
28
+CO2
Semejante a un cloruro de ácido
Staab et al Chem. Ber. 1962, 95, 1275.
14/06/2011 C.Burgos 34
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19
NHO
OHH
O
N2COOPNB
NRO
OHH
S
SSi
N N N
O
N
NRO
OHH
O
NN
CO2PNB
CO2-
Mg+2
2
NRO
OHH
O
COOPNB
19
20
CDI
29
a) Hidrólisis
b) HO2C-C6H4-SO2N3
Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.
Resto nu-
El siguiente proceso va a requerir el NH libre
14/06/2011 C.Burgos 35
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19
O
O
R2
R1
R
SO O
N N N
O
O
R2
R1
N2
+
14/06/2011 C.Burgos 36
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19
NHO
OHH
O
N COOPNBN
NHO
OHH
O
COOPNB
R
SO O
N N N
R O
COOPNB-
R
SO O
N NN
COOPNBO
R HR
SO O
NH
NHO
OHH
O
N COOPNBN
19
+
-
+-
+-
14/06/2011 C.Burgos 37
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
Christensen et al Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31.
NS
NH2
COOHO
OHH
1
1 2
3
45
6
7NH
O
OHH
O
N2COOPNB
N
COOPNBO
OHH
O NO
OHH
OPO(OPh)2
OOPNB
SHNHCO2PNB
NO
OHH
OPO(OPh)2
-OOPNB
SNHCO2PNB
NO
OHH
OPO(OPh)2
OOPNB
SNHCO2PNB
H
NO
OHH
OOPNB
S
NHPNB
NO
OHH
O
COOPNBHNHO
OHH
O
COOPNB
NO
OHH
O
COOPNBH
19
31
-N2
+..Rh(OAc)2
32 Enolfosfato
33
1
..
14/06/2011 C.Burgos 38
Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen
NRO
I
21
Elaboración del anillo de 5 Miembros compleja
NHO
OHH
O
N2COOPNB
NRO
OHH
S
SSi
NRO
OHH
O
SiMe3
NRO
OHH
O
OH
N N N
O
N
NRO
OHH
O
NN
CO2PNB
CO2-
Mg+2
2
NRO
OHH
O
COOPNB
19
20 27
H2O2
28
CDI
29
a) Hidrólisis
b) HO2C-C6H5-SO2N3
14/06/2011 C.Burgos 39
Tienamicina-Imipenem: Una aproximación semi-sintética
14/06/2011 C.Burgos 40
Tienamicina-Imipenem: Una aproximación semi-sintética
NHO
OHH
O
N2COOBn
N
S
COOBnO
NH2
NS
NHR
COOHO
OH
NRO
OHH Cl
19
5R6R
Tienanicina
5R6s
8R
Ester bencílico del 6-APA 38
Karady et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.
Elaboración de C8Degradación hasta 38Construcción de 19
14/06/2011 C.Burgos 41
Tienamicina-Imipenem: Una aproximación semi-sintética
Muller et al. Fortschr. Chem.Forsch. 1966, 7, 128.
NHO
OHH
O
N2COOBn
19N
S
COOBnO
NH2
N
S
COOBnO
NH
NO
N+
O
N
S
COOBnO
N+
N
N
S
COOBnO
N+
NO
CH3 H
N
S
COOBnO
N+
N
O
MeH
N
S
COOBnO
MeH
O
N
S
COOBnO
N+
N
H
Me-O N
S
COOBnO
O
CH3
H
5R6R
HNO2, HCl
34
ZnCl2
-35
-N2
36
Migración de H favorecida sobre alquiloSe puede incrementar la proporción de cetonautilizando un ácido de Lewis
14/06/2011 C.Burgos 42
Tienamicina-Imipenem: Una aproximación semi-sintética
NHO
OHH
O
N2COOBn
19
Reducción suministra una mezcla (96:4) del alcohol deseadoy su correspondiente epímero
N
S
COOBnO
O
CH3
N
S
COOBnO
OH
CH3
NTBDMSO
OTBDMS
CH3Cl
TBDMSO OBn
O
N2
NHO
OH
O
N2COOBn
TBDMSO OBn
O
N2
OBn
O
N2
-OOBn
OO
36
DIPA-BH3
37
Mg(OCOCF3)2
TBDMSCl
38
39a)
b) Desprotección
19
2-Diazo-acetilacetato de bencilo
Mezcla 96:4
14/06/2011 C.Burgos 43
Tienamicina-Imipenem Aproximación de Reider y Grabowski
14/06/2011 C.Burgos 44
Tienamicina-Imipenem
Es un híbrido de las síntesis anteriores, utilizand o de nuevo el diazo-enolsilil éter complejo 39, y partiendo del ác ido L-aspartico.
Se diferencia en que no utilizan un derivado yodado de la ββββ-lactama sino de unacetoxiderivado
14/06/2011 C.Burgos 45
Tienamicina-Imipenem Aproximación de Reider y Grabowski
BnO2CCO2Bn
NHTBDMS NHO
OH
CH3OAc
TBDMSO OBn
O
N2
NHO
OH
O
N2COOBn
NS
NHR
COOHO
OH
39
19
Tienanicina
5s6R
8s
40
Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.
14/06/2011 C.Burgos 46
Tienamicina-Imipenem Aproximación de Reider y Grabowski
Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.
NHO
OH
CH3OAc
40BnO2CCO2Bn
NHTBDMS
NHTBDMSO
OH
CH3COOH
NHTBDMSO
COOBn
NHTBDMSO
COOH
NHO
OH
CH3OAc
NHTBDMSO
O
CH3COOH
NHTBDMSO
OH
CH3COOH
Base
41
43a,b
LDA, CH3CHO
H2/Pd/C
40
42
Na2Cr2O7
44 43a
DIPA-BH3
Mg(OCOCF3)2
Pb(OAC)4
DMF, AcOH
14/06/2011 C.Burgos 47
Tienamicina-Imipenem Aproximación de Reider y Grabowski
Bacha et al J. Org. Chem. 1968, 33, 83.
NHO
OH
CH3OAc
40
NHO
OH
CH3OAc
NHTBDMSO
OH
CH3COOH
PbOAcAcO
O
OAc
O
R
PbOAcAcO
OAc
O
O
R
PbOAcAcO
O
OAc
O
RR. PbOAcAcO
O
O
R
R.
R.
40
43a
Pb(OAC)4+70ºC
.
.β-Eliminación
-CO2
R-COOH R-OAc .+ CO2 Pb(OAC)2+ +
14/06/2011 C.Burgos 48
Tienamicina-Imipenem: Aproximación de Reider y Grabowski
NS
NH2
COOHO
OHH
1
1 2
3
45
6
7
TBDMSO OBn
O
N2
NHO
OH
O
N2COOPNBNH
O
OH
CH3OAc
N
COOBnO
OHH
O
NO
OHH
OPO(OPh)2
OOBn
SHNHCOOPNB
39
1940 45
46 Enolfosfato
1
14/06/2011 C.Burgos 49
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
14/06/2011 C.Burgos 50
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
Presento 5 patentes alternativas a partir de 1980 que evitaban el uso de la acetoxiazetidinona, nodisponible comercialmente
14/06/2011 C.Burgos 51
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
NS
NH
COOHO
OHH
NH
2 Imipenem
1 2
3
45
6
7
NHO
OHH
O
N2COOPNB
N
COOPNBO
OHH
O
NO
OHH
OOPNB
S
NHCOOPNB
NO
OHH
OOPNB
S
NH NH
NHO
OHH
O
COOPNB
NHO
OH
COOHCOOEtEtOOCO
19 31
33
1
2
48
47
8
Estereoquimicainvertida
14/06/2011 C.Burgos 52
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
NHO
OH
COOH
47
NHO
OH
COOH
COOEtEtOOCO NH2Ph
COOEtEtOOCN
Bn
H
COOEtEtOOCNH
Bn
O CH3CH3
O OEtOOC
NBn
COOEt
OH
EtOOCNH
COOEt
OHBn
O
O
COOHNHBn.HCl
O
O
COOHNHBn
O
O
COOHNH2
OH NH2
COOH
COOMe
47
49
50
NaCNBH4
51
52
HCl(c)
Resolución
D(+)-10CSA
53 (SSR)
H2/PdO2/C
54
CH3OH, AcOH
55
a)DCC
b)NaOH
cis-reducción
14/06/2011 C.Burgos 53
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19
NHO
OH
O
N2COOPNB
N N N
O
N
NHO
OH
O
NN
CO2PNB
CO2-
Mg+2
2
NHO
OHH
O
COOPNBNHO
OH
COOH
NHO
OHH
O
COOPNB19
CDI
56
p C12H25-C6H4-SO2N3
47
DEAD, Ph3P, HCOOH
57
R. Mitsunobu
14/06/2011 C.Burgos 54
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
NHO
OHH
O
N2COOPNB
19NH
O
OHH
O
COOPNBNH
O
OHH
O
COOPNB
N NEtO2C
CO2Et
PPh
PhPh
N NEtO2C
CO2EtPPhPh Ph
N NHEtO2C
CO2EtPPhPh Ph
COO
H
NHO
OH
O
COOPNB
P
PhPh
Ph
NHO
OH
O
COOPNB
H
O
56
DEAD, Ph3P, HCOOH
57R. Mitsunobu
+
-
+
HCOOH
+
INVERSION
Varasy et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4235.
14/06/2011 C.Burgos 55
Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo
NS
NH
COOHO
OHH
NH
2 Imipinem
1 2
3
45
6
7
NHO
OHH
O
N2COOPNB
N
COOPNBO
OHH
O
NO
OHH
OOPNB
S
NH NH
NHO
OH
COOHCOOEtEtOOCO
NO
OHH
OOPNB
S
NHCOOPNBNHO
H
NO
OHH
OPO(OPh)2
OOPNB
19 31
2
47
33
1
32 Enolfosfato
14/06/2011 C.Burgos 56
Tienamicina-Imipenem:Conclusión
Dos generaciones de químicos de Merck han estado Implicados en el desarrollo de métodos de síntesis industrial
El resultado ha sido un increíble número de compues tos y de procesos,
Aunque quizás el más viable, nunca ha sido patentad o
14/06/2011 C.Burgos 57
Tienamicina-Imipenem:Conclusión
TBDMSO OBn
O
N2
NHO
OH
O
N2COOPNBNH
O
OH
CH3OAc
N
COOBnO
OHH
O
NO
OHH
OPO(OPh)2
OOBn
SHNH
H
NPNB
39
1940 45
46 Enolfosfato
2
b) Pd/C, H2
(Nipon Soda)
14/06/2011 C.Burgos 58
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NS
NH2
O
OH
OHO
NS
N
O
OH
NH2
OHO
H
N
COONaO
S
COOHNH2
NO
OH
OHO
Me
NO
OH
OHO
Me
S
NH
NO
Sβdisposición
NS
N
O
OH
NH2
OHO
Me
TienanicinaImipenem
Cilastatina
Meropenem 1β-Metilimipenem
14/06/2011 C.Burgos 59
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NS
N
O
OH
NH2
OHO
MeHH
NHO
OTBSMeHH
CO2HCN NHTs
OHMe
OCOtBu
OHMe
OCOtBuN
Ts
Me
OCH2OMeOH
1β-Metilimipenem
Intermedio clave generado por una reaccion de yodoamidación
70
Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150
Obtención de la aziridina 70Apertura con CN-Ciclación a la azetidinona
14/06/2011 C.Burgos 60
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
OHMe
OCOtBuN
Ts 70
Bongini, A; Cardillo, G.; Orena et al J. Org. Chem. 1986, 51, 4905-4910.
Obtención de la aziridina
O N
CCl3
I
R2
R1
O
R1
R2
CCl3
NH O N
CCl3
R2I R1
R
R
H
ONH
CCl3
I+
R
R
H
O
CCl3
NH
I+
OH NH
R1
R2NIS
14/06/2011 C.Burgos 61
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150
OHMe
OCOtBuN
Ts 70Br
OHOCH2OMe
OPH
PPh3Br
OCH2OMe
OPO
H
C NCl3C
OCH2OMe
O CCl3
NH
HH
O N
CCl3
OCH2OMe
I+
OCH2OMe
I
ON
Cl3C
a) Base, ClCH2OMe
b) Ph3P, K2CO3
-
Wittig
+ -
Mezcla 21:1 cis/trans
Desproteción y separ de cis P=H
IBr
Se obtiene la trans-oxazolidina como un solo esteroisómero
14/06/2011 C.Burgos 62
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150
OHMe
OCOtBuN
Ts 70
OCH2OMe
I
ON
Cl3C
OHMe
OCOtBuN
Ts
OP
I
ON
Cl3COP
ON
Cl3C
OMe
OPNH
Cl3C O
70
a) HCl, MeOH
b) TsClc) ClCOtBu
+
14/06/2011 C.Burgos 63
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150
NHO
OTBSMeHH
CO2H
OHMe
OCOtBuN
Ts
NS
N
O
OH
NH2
OHO
MeHH
NHO
OTBSMeHH
OTBS
CN
OHMe
OCOtBuNHTs
NHO
OTBSMeHH
CO2H
70
LiCN
Mezcla de diastereómeros (7:1)que se separa
Protección y Ciclación a traves de la amida
PCC
14/06/2011 C.Burgos 64
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NO
OH
OHO
Me
S
NH
NO
Meropenem
Estabilidad frente a DHP renalPermite dosis elevadas y flexiblesInfecciones de SNC
NO
OH
OO
Me
S N+
N NN
O
OH
O
Me
S
NH
NH
H OH
OH-Biapenem
LenapenemMuy soluble en agua
J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1
14/06/2011 C.Burgos 65
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NS
NH3
+
O
OH
OO
5R6S
8R
Tienanicina
-
Derivados absorbibles por via oral
Grupos que contribuyen a rebajar logP
VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS ( ππππV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOSFragmento Valor ππππ
C (alifático) +0,5Fenilo +2,0Cl +0,5O2NO +0,2S 0,0O=C-O (carboxilo) -0,7O=C-N (amida) -0,7O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0N (amina) -1,0O2N (alifático) -0,85O2N (aromático) -0,28
14/06/2011 C.Burgos 66
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NO
OH
OO
R1
R2
NO
OH
OO
R1
HEstearasas
R2 lipofilo
Derivados absorbibles por via oral
Primeros intentos
14/06/2011 C.Burgos 67
Tienamicina-Imipenem: Otros derivados
NO
OH
O
Me
S
NH
O
O
O
O
NO
OH
OO
O
OO
H
OMe
CS 834Sanfetrinem cilexetil
Derivados absorbibles por via oral
Profármacos en cascada
J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1
14/06/2011 C.Burgos 68
Tienamicina-Imipenem:Conclusión
A pesar del tiempo transcurrido desde el aislamient o, purificación y síntesis de los primeros carbapenem, la investiga ción en torno a ellos ha sido
constante no superándose en ningun caso la actividad de las moléculas pioneras.