Post on 07-Dec-2015
As
74,922 33 ± 3,5
613 817 5,72
[Ar]3d104s24p3
Arsénico
Usado por chinos y griegos desde
+2.000 años como terapia general
Abandono del uso a mediados del
Siglo XX por Antibióticos y
Quimioterapia
Ahora presente solo en debates de
contaminación hídrica
Renace como singular alternativa terapéutica y clave para
entender los eventos moleculares asociados a su
toxicodinamia (apoptosis, diferenciación)
Efectos Bioquímicos del Arsénico
1. Inducción de Daño Oxidativo al DNA
2. Metilación del DNA y expresión génica alteradas
3. Cambios en los niveles intracelulares de proteínas mdm2 y p53
4. Inhibición de Tioredoxin reductasa (sólo MMA)
5. Inhibición de Piruvato dehidrogenasa
6. Baja eficiencia de formación de colonias
7. Formación de enlaces cruzados entre proteínas-DNA
Efectos Bioquímicos del Arsénico
8. Inducción de Apoptosis
9. Disregulación de genes reparadores de DNA
10. Disregulación de la vías de Tioredoxina, Glutation Reductasa y otras vías de respuesta al estrés oxidativo
11. Estimulación (0.001 – 0.01 µM) e inhibición (> 0.5 µM) de la proliferación normal de keratinocitos humanos
12. Alteración de la función del receptor de glucocorticoides
13. Interacción con receptores RARα y RXR de Ac. Retinoico para expresión normal
Arsénico: Exposición Efectos sobre la salud: Cáncer
Dr. AAM 5
Tipo de Cáncer Dosis
Cerebro No se conoce aso ciación
Mama No se conoce aso ciación
Pulmón > 2,5 mg/día
Vejiga urinaria > 1,5 mg/día
Piel > 0,6 mg día
Leuce mia No se relaciona
Linfoma No se relaciona
Mieloma Múltiple No se relaciona
Arsénico: Exposición Efectos sobre la salud: no-Cáncer
Dr. AAM 6
Efecto no-Cáncer Dosis
Anemia
Mielofibrosis
3 mg/día (sí)
0,5 mg/día (no)
Lesiones cutáneas 10 mg/día
Efectos respiratorios 0,5 mg/día
Alergia / Asma No se conoce aso ciación
Autoinmunidad No se conoce aso ciación
Efectos Neurológicos > 0,3 mg/día
Malformaciones No se conoce aso ciación
Salud Reproductiva No se identifica dosis
Arsénico: Exposición y efectos sobre la salud: Conclusiones EHC* 2001
Dr. AAM 7
El As es causa de Ca. Pulmonar, riñón, vejiga y piel.
Consumir agua con As ≤ 50 ug/L se asocia con mayor riesgo
de cáncer vesical y pulmonar.
Se han asociado precursores de cáncer de piel con niveles de
As < 50 ug/L.
Inhalación ocupacional de As es causa de cáncer pulmonar
Exposición acumulada de 0.75 mg/m3/año se ha asociado con
mayor riesgo de cáncer pulmonar
(*): Environmental Health Criteria (OMS / UNEP)
Arsénico: Exposición y efectos sobre la salud: Conclusiones EHC 2001
Dr. AAM 8
El As es genotóxico y carcinógeno para el ser humano.
La exposición al As en el agua de bebida produce PVD. No se
sabe si el As por sí sólo es suficiente para causar BDF.
Otros efectos sobre la salud son menos claros.
Existe fuerte evidencia para HTA y CVD. Evidencia sugestiva
para Diabetes y salud reproductiva
La evidencia es débil para Enf. Cerebrovascular, trastornos
neurológicos crónicos y cáncer de otros sitios distintos de
pulmón, vejiga, riñón y piel.
Historia del recurso agua en Antofagasta
Población Arsénico
Años (magnitud) Origen del agua [ ug L-1 ]
1866 - 1870 103 Vertientes y destilación ?
Arce Isaac, Crónicas Históricas de Antofagasta, 1930
Dirección General de Aguas (DGA), Chile
E.S.S.A.N.
Pedreros R., Arroyo A. II J Ars Lab y AMB, Nov 1994
1871 - 1957 105 Destilación y R. Silala 90
1958 - 1970 1,5 x 105 R. Silala y Toconce 800 - 1.200
1970 - 1979 1,8 x 105 R. Silala, Toconce y Loa 120
1980 - 2000 2 x 105 R. Silala, Toconce y Loa 40 - 50
2000 - 2003 3 x 105 Ríos Toconce y Loa 25 - 35 (10)
2004 > 3 x 105 R. Toconce y Loa < 10
Desalación
Genotoxicidad
No inductor de mutación génica
Inductor de mutación cromosómica
Aberraciones cromosómicas (AC)
Intercambios entre cromátidas hermanas
(SCE)
Micronúcleos (MN)
Inductor de daño detectado con el ensayo del cometa
ROTURAS DE CADENA SIMPLE:
-ROTURAS INDUCIDAS POR LA ACCIÓN DIRECTA DE LOS AGENTES GENOTÓXICOS.
-ROTURAS EN LOS PUNTOS “ALCALI-LABILES” (PUNTOS AP)
-ROTURAS TRANSITORIAS COMO CONSECUENCIA DEL PROCESO DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN
¿QUÉ MIDE EL ENSAYO DE COMETA?
ARSENICO EN AGUA Y TASA TOTAL DE MORTALIDAD POR CÁNCER EN LA
SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001
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or
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As
en
ag
ua
, M
g/l
t
total As en agua potable Promedio ponderado
DRA M. HERNANDO
TASAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER PULMONAR Y NIVELES DE
ARSÉNICO EN AGUA; II REGIÓN; 1950-2001
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1950
1953
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1959
1962
1965
1968
1971
1974
1977
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1983
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1989
1992
1995
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n a
gu
a,
Mg
/lt
PULMÓN As en agua potable Promedio ponderado
DRA M. HERNANDO
TASAS DE CÁNCER DE VEJIGA Y NIVEL DE ARSÉNICO EN AGUA;
SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001
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1950
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2001
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As e
n a
gu
a,
Mg
/lt
VEJIGA As en agua potable Promedio ponderado
DRA M. HERNANDO
TASAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE PIEL Y NIVELES DE
ARSÉNICO EN AGUA; SEGUNDA REGIÓN; 1950-2001
0
5
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15
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30
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1950
1952
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1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
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2000
Ta
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00.0
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0
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As e
n a
gu
a,
Mg
/lt
PIEL As en agua potable Promedio ponderado
DRA M. HERNANDO
Tocopilla
Quillagüa
Chacance
María Elena
Chiu Chiu
Caspana
Calama
Chuquicamata
Ayquina Lasana
T. Sloman
T. Santa Fe
Conchi
Vn. Miño
Río Loa
CUENCA DEL RIO LOA
Toconce
Lequena
Quinchamale
210 ug L-1
260 ug L-1
800 ug L-1
Pte.Negro
230 ug L-1
90 ug L-1
R. Silala
1914
Perfiles de morbilidad asociados al As en la 2a. región...
Arroyo A., 2007
1984 1970
Br. Crónica y
Bronquiectasia
1991 1972
Cáncer de Piel, Pulmón y Vejiga
2003 1958
800
600
400
200
[As] ug L-1
1962
Arteritis y Enf. vasculares ??
Magnitud de la Exposición
Taltal
ARSENICO EN AGUA EN LA SEGUNDA REGIÓN; 1950-2006
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
1950
1952
1954
1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
As;
Mg
/lt
As en agua potable Promedio ponderado
Exposición a bajas dosis
ARSENICO Y SALUD
• Magnitud de la Exposición
• Exposición a bajas dosis
• Aclarando incertezas sobre riesgo
• Investigación en aspectos biomédicos y genómicos
Exposición y Riesgo
temas
Exposición a Bajas Dosis
Y Riesgo Asociado
Incertezas
“…Serían de considerable valor estudios que aporten
información adicional en el rango de baja exposición,
entre 50 – 100 ug/L…”
“…estos estudios son indispensables para confirmar que
la norma de 10 ug/L tiene un margen de seguridad
suficiente…”
Allan H. Smith MD, PhD, School of Public Health
Univerity of California, Berkeley
USGS Workshop on Arsenic in the Environment
Denver, CO 21-22 Febrero 2001
Exposición a Bajas Dosis
Y Riesgo Asociado
Incertezas
Estudios Epidemiológicos:
Análisis de Mortalidad Comunales por cáncer
asociado al As
Estudios de morbilidad y mortalidad por cáncer
asociado al As en Cohortes expuestas a
diferentes dosis
Análisis de incidencia y mortalidad por otras
patologías asociadas al As
Estudios Epidemiológicos
Ejemplos
Mortalidad por cáncer asociado al As en la
comuna de Taltal
Estudios de cohortes en Antofagasta y Mejillones
por año de nacimiento y NCh 409
Centros Centinela para Enf. Cardiovasculares y
metabólicas asociadas al As
Agregados Familiares de
casos clínicos
As y
Genómica
Those in unexposed areas
Participants in the study
Men
Women
Figure 3. Pedigree of a family A. D, daughter; F, father; M, mother. Some individuals lived in
areas considered unexposed to arsenic; all other individuals lived in Chiu Chiu. Skin lesions
are represented in blue. Skin cancers (squamous cell carcinoma and Bowen’s disease) are
represented in black.
Familiy Correlations of Arsenic Methylation Patterns….
Agregados Familiares de
casos clínicos
As y
Genómica
1 2 3 4 5 6 8 9 10 7
Ca. Esófago
Ca. Ovario
Ca. P Ca. P
F.Q.
Ca.
Testis Ca.
Hígado
Cardiovascular
(*)
Portador de Cáncer asociado al Arsénico
Muerto por Cáncer
Fallecido por otra enfermedad posiblemente asociada
Otro tumor maligno
(*) Caso índice
Agregados Familiares de
casos clínicos
As y
Genómica
(*)Sexo Femenino, 53 años
F. Nac: 06/1949, viaja a Perú en 1963 (14 años de edad y 5 años de exposición As), en
donde permanece 12 años.
Reside en Antofagasta desde 1974 hasta fecha de pesquisa. (Enero de 2003).
1972 1955
Timoma
1949 1951 1950 1948
(*)
Portador de Cáncer asociado al Arsénico
Muerto por Cáncer
Fallecido por otra enfermedad posiblemente asociada
Otro tumor maligno
(*) Caso índice
INDICE DE RADIACION UV IUV
Es la dosis de energía acumulada durante una hora
en un metro cuadrado de piel humana y puede
medirse en forma experimental.
Se asigna internacionalmente el:
IUV 1 100 Joule/ m2 hora,
IUV 2 200 Joule/ m2 hora, hasta
IUV 15 como tope de la escala.
El Indice UV
Indice
UV
Categoría de
Exposición
y Riesgo
Recomendación
< 2 Baja No se requiere protección
3 a 5 Moderada Se requiere protección
busque la sombra al
mediodía 6 a 7 Alta
8 a 10
Muy Alta Aplique protección extra
Evite estar en exteriores
en horas del mediodía 11 y + Extrema
TABLA DE FOTOTIPOS
TIPO DESCRIPCION EFECTO DEL SOL
Tipo 1 Extremadamente
sensible Siempre se quema, nunca se broncea
Tipo 2 Muy sensible Se quema fácilmente, se broncea poco
Tipo 3 Sensible Se quema moderadamente, se broncea
gradualmente a café claro
Tipo 4 Poco sensible Se quema rara vez, se broncea bien a
café oscuro
Tipo 5 No sensible Nunca se quema
Riesgo
En la actualidad, una de cada 5 personas desarrollará
en su vida un cáncer de piel
Una persona de piel clara, sufrirá un quemadura solar
en:
30 - 60 minutos con IUV bajo (3 - 4)
20 - 30 minutos con IUV moderado (5 - 6)
13 minutos con IUV muy alto (9 - 10)
6 - 8 minutos con IUV extremo (11 o más)
además…..
UV Estrato córneo
Epidermis
trans UCA cis UCA
Depresión Inmunológica
Liberación de Citokinas
Cel. Langerhans
Resp. Locales / sistémicas
Proliferación Celular
Anormal
TUMOR
Daño al DNA
Mutaciones genéticas
Inactivación Supresión Tumoral
p53
patched (ptc)
Activación de protooncogenes-oncogenes H-ras, K-ras, N-ras
Detención del ciclo celular
p53
Reparación del DNA
Apoptosis
Proliferación Celular
Normal
83
24
19
12
7
6
6
5
4
4
4
4
3
3
3
P iel
B ro nquio ,pulmón
Vejiga
Estómago
C o lo n
Vesícula biliar
Lo c.P rim.desc.
R iñón
Esófago
T iro ides
Ganglio s linfát ico s
H emat y R et.Endo .
P áncreas
R ecto
H ígado ,Vías biliares
30
16
9
7
6
6
5
5
4
3
3
3
3
2
2
Estómago
Vesícula B iliar
P iel
B ro nquio s y P ulmón
Esófago
H emat.y R et.Endo .
C o lo n
Gánglio s Linfát ico s
P áncreas
R iñón
H ígado
R ecto
Vejiga
Vias B iliares
T iro ides Registro
Poblacional de
Cáncer II
Región.
1998-1999Tasa
x 100. mil Hts.
Registro
Poblacional de
Valdivia
1993-1997 Tasa x
100. mil Hts
Dra. Clelia Vallebuona, MINSAL