Post on 27-Jan-2016
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Anemias
Dr. Gustavo Chiappe
Anemiade los
procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos
Anemia leve (moderada) hiporregenerativa
normocítica, normocrómica
que se instala en presencia de patologías:
- autoinmunes (AR) 6 %
- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION
- neoplásicas 19 %
1ª en frecuencia en pacientes internados
2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)
Anemia de los procesos crónicos Patogenia
- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo
- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina
- Hiperhemólisis leve
Anemia de los procesos crónicos Inflamación
Macrófago activado IL-1 FNT O2
Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E
Anemia de los procesos crónicos1) Aumento de síntesis de hepcidina
GR
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrófago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
FpTf
Hf
Cp
Cp
Hepcidina IL-1IL-6
3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos
pool deliberación lento pool deliberación rápido
LactoferrinaFe+++ Transferrina
erit
rob
last
o
2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)
¿quelante de hierro sérico?
Anemia de los procesos crónicosM
acró
fag
o
Anemia de los procesos crónicos
Fe FeFeGR
Fedieta
Fe
macrófago enterocitoHepcidina
Lf
Fe
Tf
eritroblasto
LfR
TfR
Fp Fp
IL-1 IL-6
Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte
- pérdidas- requerimientos- malabsorción
- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC
- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre
- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754
Anemia de los procesos crónicos
2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro
1 pilar diagnósticosecuestro de hierro
¿Siempre están presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crónicosDiagnóstico
- NO hay estudio confirmatorio positivo¿¿hiperhepcidinemia??
- > < sospecha a partir del perfil de hierro(no siempre presente)
- Descartar otros mecanismos de anemia
Anemia de los procesos crónicos
Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales
Ferremia baja Cap.transporte
% sat. normal
Ferritina normal o
Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o
Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o
Diagnóstico diferencial AF APC
Astenia +++ --Hb - VCM - NFe - Tf % sat NFt HS -- SB -- --Hpc
APC +/- ferropenia
Dosaje de ferritina- < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos- < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia- 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia
sTfR = requerimiento de hierro de los EBsTfR / log Ft 0.8 APC 5.4 AF +/- +/- 3.2 AF + APC
Hepcidina: > por ferropenia que por inflamación
Prueba terapéutica con hierro:¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso)
Corte: 2.0
Talasemias
Hemoglobinas normales: variantes
1 2
A G
Cadenas tipo : 16 p 13.3 - 141 AA
Cadenas tipo no : 11 p 15.5 - 146 AA
AA2F GowerI II
Portland
Bart´s H
Distribución mundial de -talasemia
Sindromes -talasemia
Fenotipo VCM Heinz Electroforesis HbGenotipo
Portador silente N ± Hb Bart´s 0 - 2% (< 1 año)-- /
Rasgo -talasemia 1/500 Hb Bart´s 5- 10 % (< 1 año)-- / -- 1/5000-- -- /
CS / Hb Constant Spring 1 - 2 %
Enfermedad Hb H ++ Hb Bart´s 20 - 40 % (< 1 año)-- -- / -- Hb H 10 - 30 %
CS / CS Hb Constant Spring 5 - 8 %
Hidropesía fetal ++ Hb Bart´s 80 %-- -- / -- --
Distribución mundial de variantes de -talasemia
-talasemia - Fenotipos
Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente- Asintomático. NO requerimiento transfusional
Talasemia intermedia (2 genes alterados)- Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años.- Requerimiento transfusional ocasional
Talasemia mayor (2 genes alterados)- Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años- Requerimiento transfusional periódico.
Beta - talasemia: herencia
Talasemia menor
Talasemia mayor
Talasemia menor
Talasemia menor
Talasemia mayor
Eritropoyesis Anemia inefectiva severa
absorción Fe Transfusiones
Sobrecarga Fe
TMO Quelación Fe Regimen SC DFO hiper oral L1 transfusión Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl
Talasemia menor - Diagnóstico
- Anemia leve Hb asintomática
- VCM no atribuíble a ferropenia- Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %
- Hb Lepore- Hb Fetal normal
- Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos
Electroforesis de Hb en gel de agarosa
Talasemia menor Tratamiento
- Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de:
- embarazo- cuadros infecciosos severos- intervenciones quirúrgicas
- No tomar hierro salvo:- demostración fehaciente de
falta de hierro- embarazo (±)
Talasemias: su importancia
1) Diagnóstico diferencial con otrasanemias microcíticas:- ferropénica- sideroblástica hereditaria
2) Prevención talasemia mayor:- detección portadores
- sospecha VCM !!!- confirmación
- consejo genético (¡cónyuge!)- diagnóstico - prenatal
- preimplante
Tareas postdiagnóstico
1) Información: oral, oral, oral, ... , impresa
- clínica NO iatrogenia
- familiar consejo genético
2) Estudio familiar (témpano)
- cosanguíneos probables portadores
- cónyuges de portadores (edad fértil)
% e
sper
ado
de
nac
imie
nto
s
co
n t
alas
emia
may
or
Año
Prevención de talasemia mayor mediante programas de diagnóstico prenatal
Anemiamegaloblástica
CobalaminaEstructura
X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil
Cobamida
5,6-dimetilbenzimidazol
anillos pirrólicos A - B - C - DR : - acetamida - CH2 - CONH2 a c gR´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f
A
B
C
D
a
c
g
bd
e
f
Vitamina B12
Cobalamina +- grados de reducción
- Cbl + III- Cbl ++ II- Cbl +++ I
- residuos- ciano- hidroxi- adenosil- metil
Fformas: farmacológicas
metabólicamente activas
Ácido fólico: ácido pteroil glutámico
Folatos
Ácido pteroilglutámico +- grado de reducción
- tetrahidro- dihidro- oxidado (ácido fólico)
- residuos monocarbonados (THF)- metil -CH3 necesario para ingreso celular
- metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP
- metenil CH- formil -CHO- forminin -CH=NH (ácido folínico)
- número residuos poliglutamato (tri - hepta)
Mm CoA
S CoAHomoCys
Metionina
Folatos B12
5m THF
5f THF
5-10mn THF
5-10ml THF
THF
DHF
F10f THF
5fn THF
-CH3 mB12
dUMP dTMP=CH2
-CHO
-CH=NH
=NH
adB12
ox
re
d
ox
re
d
2 8
Megaloblastosis: defecto duplicación ADN
Base = purínica pirimidínica adenina guanina citosina timina uracilo
A G C T U (deoxi)Ribonucleósido = dA dG dC dT dU
dAMP dGMP dCMP dTMP dUMP (deoxi)Ribonucleótido = dADP dGDP dCDP dTDP
dATP dGTP dCTP dTTP
ADN
+ deoxi ribosa
+ ATP
Déficit B12
trampa del 5mTHFdeprivación de formilato
Déficit folatos exceso dUMP
alt. pirimidinas déficit dTMP ?
alt. purinas
Megaloblastosis (=defecto duplicación ADN)
2 8
Proteína + +B12 Anlg
Poli glutamatos
R1 + + B12 Anlg
Mono glutamatos
FIB12
TC II B12
PT5m THF
Saliva R1
EstómagoPepsina ClH
FI
DuodenoProteasas
YeyunoConjugasas
Ileon
B12 Folatos
Requerimientos diarios (g) 1 - 3 200
Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20
x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)
NEJM 4/8/05Anemiamegaloblástica
Macrocitosis
Consecuencias Megaloblastosis
Folatopenia
CobalaminopeniaCausas
Anemia perniciosa
Macrocitosis - Causas- Megaloblastosis 1 2 3 4 5 6 - + hipersegmentación - + citopenias- SMD (hipogranularidad)- AA - AEP- reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda
- pico reticulocitario- alcohol- hepatopatía- hipotiroidismo- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)- macrocitosis neonatal- Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos)- (crioaglutininas)
> 0%> 5%
> 80 %
Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada
- VCM + pancitopenia- Pancitopenia + atrofia mucosas- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva
LDH - bilirrubina- Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6
> 0 % > 5 % > 80 %- Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía- Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos
Exámenes complementarios B12 Folatos
B12 sérica N
(Folato sérico) (N) ()
Folato intracelular Homocisteína (m B12) Ácido metilmalónico (ad B12) N
Supresión deoxi-uridina (-) (-)
Prueba terapéutica
- B12 oral (separación proteínas) (+)
- B12 parenteral (f. intrínseco) (+)
- folatos (+)
B 12 Folato Folato sérico GR
N N N Normal
N Déficit folatos
N Déficit B12
Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12
- Acidimetría gástrica- Anticuerpos bloqueantes de factor intrínseco- Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos
0.5 g Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces
Anemias megaloblásticasPrueba terapéutica - B12 1 - 2 g/día
- Folatos 100 - 200 g/día
2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea
- disminución ferremia al 50 %
7 días - pico reticulocitario
14 días - disminución VCM en 5 fl
- corrección plaquetopenia
- corrección neutropenia
21 días - corrección anemia
- desaparición hipersegmentación
Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)- Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal- Deficiencia pepsina y ClH- Deficiencia factor intrínseco- Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas- Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso
Causas de folatopenia- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa- Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina- Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas
Cobalaminopenia Historia natural Secuencia diagnóstica (Carmel - 1994) habitual - B12 sérica dosaje B12 0 Preclínica I - Alteración metabólica - dU test dU
- MMA dosaje MMA - Homocys dosaje Hcys
II Subclínica- Megaloblastosis
- Alt. electrofisiológ.III Clínica Sospecha - Anemia megaloblástica - Neuropatía
Pru
eba
tera
péu
tica
Malabsorción B12 de alimentos (I)
- Fisiopatología Pepsina en medio ácido
libera B12 de alimentos- Causas - gastritis - alcohólica
- por H pylorii- cirugía gástrica - gastrectomía
- vaguectomía- medicamentos - cimetidina
- ranitidina - omeprazol
- Clínica: deficiencia subclínica de B12rara vez clínica
Malabsorción B12 de alimentos (II)
- Prueba de Schilling
- normal con B12 libre (ocurre en 20 - 40 %
de pacientes con B12 sérica )
- anormal con B12 unida in vivo o in vitro
a alimentos
- Tratamiento B12 cristalina oral 5000 g
- dosis inicial: diaria
- mantenimiento: bimansual (?)
(garantiza 3.3 g / día)
Anemiashiporregenerativas
Anemia aplásicaPancitopenia con médula ósea hipocelular AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3
Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi
Mielofibrosis - metaplasia mieloide Sospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadroleucoeritroblástico Dacriocitos
Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénicaIII hipocelularidad o hepática)
Anemiashiperhemolíticas
Hiperhemólisis
Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa
- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis
- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)
Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos- Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante- Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes- Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha- Hemoglobinuria paroxística nocturna- Agentes infecciosos (Plasmodium)- Agentes físicos (temperatura)- Agentes químicos (venenos)
Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune
Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos- Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada- Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH
Anemiahemolítica
autoinmune
Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico
- Componente hiperhemolítico- reticulocitos - bilirrubina indirecta - LDH
- Presencia de esferocitos- descartar otras causas de esferocitosis
- Prueba de Coombs directa (+)- poliespecífica- monoespecífica: IgG – C3d
Reacciónde Coombs
directa
Prueba de CoombsSuero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana
Prueba de Coombs directaAc adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs
Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma +Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs
Estudio inmunohematológicoDeterminaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4Determinaciones séricas:- suero - separado a 37º (directo)
- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico- post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados
con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos
- en estado nativo- pretratamiento con papaína (proteolísis membranaexpone Ag)
- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)
Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune
calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs IgM (+)
extravascular
Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore
fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-)C3d (+) C3d (+)
Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.
Enfermedad por crioaglutininasA temperatura a 37º
ambiente
Hto (%) 6.9 29.7Hb (g/dL) 10.3 10.5GR (106/uL) 0.62 3.09VCM (fL) 111.3 96.1HCM (pg) 166.1 34.0CHCM (g/dL) 149.2 35.4ADE (%) 32.0 16.3Plaq (103/uL) 334 333
Hb
VCMHto
CHCM HCM
GR
Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento
- Meprednisona 1mg/Kg/día- Metilprednisolona EV 1 g/día- Rituximab (AcMo anti CD20)- Ig EV 1g/Kg/día x 4 días- Esplenectomía- Tratamientos postesplenectomía
Poliglobulias
Andrógenos - Corticoides
Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)
Disponibilidad O2 ambiental
Ventilación
Difusión alveolo/capilar
Perfusión
Transporte O2 en sangre
Entrega O2 a tejidos
Riñón en general
PHD2 Sensoreo renal VHL
HIF2
regulada ≠ autónomaSíntesis Epo
Receptor Epo
Transcripción señales - Jak2
Eritropoyesis
Altura
Pickwick - Apnea obstructiva del sueño
EPOC
Shunt DI - Fallot
Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb
Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG
Isquemia renal local
ECYT3 ECYT2 - ChuvashECYT4
Tumores "secretantes" de EpoRp/ iatrogénico
ECYT1
PV
Tumores
inap
rop
iad
o a
pro
pia
do
San
grí
as S
Í N
O
paO2 N
2ªEpo Epo 1ª
progenitores eritroides
Anemia Poliglobulia Definición funcional ---
Hb hematimétrica Hto1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta
2) Hb no funcionante
3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)
aporte NO adecuadode O2 a los tejidos
ConclusiónAnemias
(componentes)
Componente ferropénico- astenia +++- balance (-) de hierro- VCM bajo
- ferremia - cap. transporte - ferritina - protoporfirina eritrocitaria libre - hemosiderina (-) - sideroblastos (-)
- prueba terapéutica (+)
= % sat
Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)
Fe depósito Fe eritropoyesis
Tf Fe Ft + PEL HS (+++) SB (-)
¡¡ hiposideremia ferropenia !!
Componente talasémico
- VCM (Hb )
- ausencia de componente ferropénico
- (ascendencia mediterránea)
- morfología eritrocitaria (PB)
- Hb A2 - estudio familiar (+)
- (Estudio molecular)
- (Velocidad síntesis cadenas)
Componente sideroblástico
- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia
- (adq.) doble población- normal- macrocítica + hipocrómica
- medulograma: sideroblastos en anillo
Componente megaloblástico
- Hb bien tolerada ( neuropatía)- pancitopenia - VCM - NHS- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)
- B12 sérica - folato eritrocitario - (Hcys - MMA - test supresión dU)
- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos
- estudio familiar (causas genéticas)
Componente mielodisplásico
- Tricitopenia - macrocitosis - retic. - LDH - Bil - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos
- medulograma - celularidad +++- cambios displásicos- ALIP
- estudio citogenético
Componente hipoplásico
- mono - bi - tricitopenia- reticulocitos - neutrófilos - plaquetas
- medulograma (biopsia)- hipoplasia - aplasia- NO - displasia
- reemplazo
Componente hiperhemolítico
- (sub)ictericia - orinas oscuras- esplenomegalia- reticulocitos > 50000 - 150000 según Hb
+ macrocitosis + policromatofilia- LDH - bilirrubina indirecta- haptoglobina- (Hburia) - hemosiderinuria- ( vida ½ eritrocitaria 51Cr)- ( producción CO)- morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.
Componente autoinmune- hiperhemólisis- esferocitos (± +++)- reacción de Coombs directa- prueba terapéutica - corticoides
- (IG EV)
Componente de fragmentación eritrocitaria- hiperhemólisis + plaquetopenia- concomitancia - prótesis valvular mecánica
- adeno Ca - insuficiencia renal
- esquistocitos
Componente hiperesplénico
- plaquetopenia- neutropenia- (anemia)- esplenomegalia
- (recuperación plaquetasautólogas < 50 - 70 %)
Muchas gracias