ANTICONVULSIVOS

Dr. Carlos J. Casal Morell

Introducción.

• Aproximadamente el 1% de la población mundial padece de epilepsia.

• La epilepsia es el segundo trastorno neurológico mas frecuente después del AVC.

• La epilepsia es un trastorno crónico recurrente caracterizado por convulsiones.

• Las convulsiones son episodios finitos de disfunción cerebral que se originan por los descargas anormales de neuronas cerebrales.

Historia.

• Y veo hombres tornarse locos y dementes sin causa manifiesta, y al mismo tiempo haciendo cosas fuera de lugar, y he conocido a muchas personas que durante el sueño gimen y lloran, algunos en estado de sofocación, algunos saltan y salen corriendo por la puerta y privados de la razón hasta que despiertan, y tiempo después están bien y tan racionales como antes, aunque se hallan pálidos y débiles y esto no ocurre una sola vez, sino frecuentemente.

Hipócrates.

Historia.

• En 1857, Sir Charles Locock informó del uso exitoso de bromuro de potasio en la epilepsia catamenial.

• En 1912 se utilizó por primera vez el fenobarbital para tratar la epilepsia. En los siguientes 26 años se estudiaron 35 análogos de este medicamento.

• En 1938 se descubrió le fenitoína.• De 1935 a 1960 se lograron avances en el

desarrollo de modelos experimentales. Durante este periodo se desarrollaron 13 nuevos fármacos.

Clasificación de las convulsiones

Motora, sensitivas, autonomas,

Automatismos

Etiología

Estado actual.

• Durante un tiempo se pensó que se podría desarrollar un fármaco para todos los tipos de convulsiones.

• Tampoco se encontró una especificidad etiológica.

• Sin embargo si hay cierta especificidad de acuerdo al tipo de convulsión. Ej. etosuximida y trimetadiona.

Métodos de evaluación.

• Prueba se supresión del fenilenetetrazol.• Prueba de electrochoque máximo (ECM).• Proceso de Kindling (episodios repetidos de

estimulación eléctrica focal)

Estudios actuales.

• Se están buscando nuevos compuestos que actúen a nivel de:

1. Aumento de la transmisión GABA.

2. Disminución de la transmisión del ácido glutamico (excitatoria).

3. Modificación de conductos iónicos.

Farmacología básica.

• Hasta 1990 se disponía de 16 antiepilépticos de los cuales 13 se pueden clasificar en 5 grupos químicos muy similares:– Barbitúricos. (Fenobarbital)– Hidantoínas. (Fenitoína)– Oxazolidinedionas.– Succinimidas. (Etosuximida).– Acetilureas.

Química.Estructura heterocíclica.

• -X- varía como sigue:

• -N- Hidantoina.• -C-O- Barbitúricos.• -O- Oxasolidinedionas.• -C- Succinimidas• -C-NH2 Acetilureas

ClasificaciónMecanismo de acción

1.- Bloqueadores de canales de NaFenitoinaCarbamazepinaValproato

2.- Bloqueadores de canales de CaEtosuximida

3.- Potenciación mediada por GABAFenobarbitalPrimidonaBenzodiacepinasTiagabinaGabapentinaVigabatrina

4.- Inhibición de neurotransmisores excitatorios.Lamotrigina

Fenitoína.

Fenitoína.

• Es el anticonvulsivo no sedante más antiguo.

• Salió al mercado en 1938.

• Por decenios se conoció como difenilhidatoina.

• Un precursor de la fenitoína la fosfenitoina es mas soluble y se utiliza por vía parenteral. Esta es convertida en el hígado en fenitoina.

Fenitoína.Química.

Fenitoína.Mecanismo de acción.

• Tiene efectos importantes en varios sistemas fisiológicos.– Altera conductancia de Na, K, y Ca.– Altera los neurotransmisores :

• Noradrenalina• Acetilcolina.• GABA.

Fenitoína.Mecanismos de acción.

Fenitoína.Electrofisiología.

Fenitoína.Usos clínicos.

• Convulsiones parciales.

• Convulsiones tonicoclónicas generalizadas ya sean primarias o secundarias.

Fenitoína. Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 0 5.9 mg/kg/día

4 mcg/kg/min

Vía de administración Oral, IV.

Biodisponibilidad. >95%.

t max 3-12 hrs.

Vd 0.6-1 l/Kg.

Unión a proteína 90%.

Metabolismo. Oxidación 95%

Metabolitos activos. No.

t1/2 15-120 hrs.

Cp 5-15 mcg/ml

Eliminación renal 7%

Fenitoína.Tipo de cinética.

Fenitoina.Toxicidad.

• Nistagmo.• Ataxia.• Diplopía.• Sedación.• Hiperplasia gingival e hirsutismo.• Neuropatía periférica (disminución de

reflejos)• Fiebre dermatitis.• Teratógeno: Labio y paladar hendido,

cardiopatía congénita, retraso mental.

Fenitoína.Interacciones

Fenitoina Induce metabolismo. Susceptible inhibición metabolismo.

AUMENTO DEL METABOLISMO POR FENITOINA

Corticoesteroides, Doxiciclina Metadona Mexiletina Quinidina Teofilina Verapamil.

DISMINUYEN EL METABOLISMO DE LA FENITOINA

Amiodarona Cloranfenicol Felbamato Fluoruracilo Fluvoxamina Isoniacida Miconazol Ticlopidina

FARMACOS QUE AUMENTAN EL METABOLISMO DE FENITOINA

Rifampicina

Fenitoína.Dosis.

• Dosis 5 mg/Kg/día cada 8 hrs.• EPAMIN:

– Capsulas de 100 mg.– Suspensión 37.5 mg/5 ml.– Dosis de carga 15 mg/kg Pasar en una hora.

Carbamazepina.

Introducción.

• Está relacionada con la imipramina.

• Es un compuesto tricíclico desarrollado originalmente para el tratamiento de la depresión bipolar.

• Se comercializó inicialmente para el tratamiento de la neuralgia del trigémino pero también está probada su utilidad para la epilepsia.

Carbamazepina.Química.

Carbamacepina.Mecanismo de acción.

• Bloquea los canales de Na.• Potenciar la acción del GABA?.

Carbamacepina.Mecanismo de acción.

Carbamacepina.Usos clínicos.

• De elección para convulsiones parciales.• Neuralgia del trigémino.• Útil en pacientes con desordenes bipolares

(manía).• Convulsiones tónico clónicas generalizadas.

Carbamacepina.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Tipo 1 13 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 75-85%.

t max 4-12 hrs.

Vd 0.9-1.4 l/Kg.

Unión a proteína 75%.

Metabolismo. Oxidación 95%

Metabolitos activos. Si.

t1/2 15 hrs.

Cp 4-8 mcg/ml

Eliminación renal 1%

Carbamacepina.Metabolismo.

Carbamacepina.Dosis.

• Niños 15-25 mg/Kg/día.

• Adultos 1-2 g al día.

• Cp terapéuticas de 4-8 mcg/ml.

Carbamacepina.Interacciones.

Carbamazepina.

Inductor de enzimas microsomales. Susceptible a inhibición metabólica por CYP3A4

Ciclosporina: Incremento de su metabolismo

Cimetidina: Disminución del metabolismo CZP

Claritromicina: Disminución metabolismo CZP

Corticoesteroides: Aumento de metabolismo

Danazol. Disminución metabolismo CZP

Diltiazem Disminución metabolismo CZP

Doxiciclina Aumento metabolismo.

Eritromicina : Disminución metabolismo CZP

Estrogenos: Aumento de metabolismo.

Fluvoxamina: Disminución metabolismo CZP

Haloperidol. Aumento de metabolismo.

Isoniazida; Disminución metabolismo CZP

ISRS: Disminución metabolismo CZP

Nafazodona: Disminución metabolismo CZP

Propoxifeno: Disminución metabolismo CZP

Teofilina: Aumento de metabolismo.

Verapamil: Disminución metabolismo CZP

Carbamacepina.Toxicidad.

• Diplopia.• Ataxia.• Somnolencia.• Malestar gastrointestinal.• Anemia aplásica (ancianos bajo tratamiento de

neuralgia del trigémino).• Leucopenia.• Exantema eritematoso.• Lesión hepática

Carbamazepina.Dosis.

• Dosis de 10-20 mg/Kg/día cada 8 hrs.

• TEGRETOL.– Comprimidos de 200-400 mg.– Suspensión de 100 mg/5 ml.

Fenobarbital.

Fenobarbital.• Es el más antiguo de los antiepilépticos.• Es uno de los antiepilépticos mas seguros.• Desgraciadamente posé efecto sedante

importante.• Muchos autores consideran a los barbitúricos

como los fármacos de elección para las convulsiones del lactante.

• Los cuatro derivados de ac. barbitúrico clínicamente importantes como antiepilépticos son el fenobarbital, mefobarbital, metabarbital y primidona.

Barbitúricos.Química.

Fenobarbital.Mecanismos de acción.

• Potenciación de procesos inhibitorios. Se une al receptor GABA y prolonga la apertura de los canales del Cl.

• Disminución de la transmisión excitatoria. Bloquea respuestas excitatorias mediadas por glutamato (inhibición del receptor AMPA)

• En altas concentraciones inhibe la conductancia del Na y Ca.

Fenobarbital.Mecanismo de acción.

Fenobarbital.Usos clínicos.

• Alternativa en convulsiones parciales y generalizadas tonico-clónicas.

• Poco efectivo en ausencias, ataques atónicos y espasmos infantiles.

Fenobarbital.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 1 0.062 ml/min/kg

Vía de administración Oral, IV o IM.

Biodisponibilidad. 95 %.

t max 1-4 hrs.

Vd 0.6-1 l/Kg.

Unión a proteína 50 %.

Metabolismo. Oxidación 40-70% + renal

Metabolitos activos. No.

t1/2 50-120 hrs.

Cp 15-25 mcg/ml

Eliminación renal 24%

FenobarbitalInteracciones

GRUPO MECANISMO INTERACCIÓN

Barbituricos Inducción de enzimas microsomicas. Depresión aditiva del SNC.

Acido valproico: Disminición del metabolismo del fenobarbital.

INCREMENTO DEL METABOLISMO

Bloqueadores Ca++

Beta bloqueadores.

Ciclosporinas.

Corticoesteroides.

Doxiciclina.

Estrogenos

Fenotiazinas

Inhibidores de proteasa.

Metadona.

Quinidina

Teofilina

Anticoagulantes orales

INTERACCION FARMACODINAMICA

Depresores del SNC.

Fenobarbital.Reacciones adversas.

• Somnolencia.• Ataxia.• Incapacidad para concentrarse.• Trastornos cognitivos.• Niño excitación anciano confusión.• Produce inducción enzimática de

etosuximida, carbamacepina, valproato y lamotrigina.

Fenobarbital.Dosis.

• Dosis 5 mg/Kg/día en dos tomas.

• ALEPSAL– Comprimidos de 100 mg.

Primidona.

Primidona.Introducción.

• La primidona o 2-desoxifenobarbital, se introdujo al mercado en 1950.

• Posteriormente se descubrió que la primidona se metabolizaba a fenobarbital y feniletilmalonamida.

• Estos tres compuestos son anticonvulsivos activos.

Primidona.Química.

Primidona.Mecanismo de acción.

• Inhibe la conductancia del Na.

• Potencializa la acción del GABA.

Primidona.Farmacocinética

Tipo de cinética. Orden 1 0.95 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 100 %.

t max 1-3 hrs.

Vd 0.6-1 l/Kg.

Unión a proteína 30 %.

Metabolismo. Oxidación 100%

Metabolitos activos. Si.

t1/2 6-8 hrs.

Cp 8-12 mcg/ml

Eliminación renal 42%

Primidona.Usos clínicos.

• Convulsiones parciales.

• Convulsiones tonico-clónicas

Primidona.Toxicidad.

• Somnolencia.

• Ataxia.

• Incapacidad para concentrarse.

• Trastornos cognitivos.

• Niño excitación anciano confusión.

• Produce inducción enzimática de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.

Primidona.Dosis.

• De 10 a 25 mg por Kg por día cada 12 hrs.

• MYSOLINE– Tabletas de 250 mg.– Suspensión 250 mg/5 ml.

Ácido Valproico

Valproato de sodio.

Ac. Valproico.Introducción.

• El acido valproico se halla relacionado estructuralmente con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sódica (valproato de sodio) que es soluble en agua, pero también se puede utilizar en su forma ácida.

• Se utiliza como antiepiléptico, analgésico y antimaniaco.

Ac. Valproico.Química.

Ac. Valproico.Mecanismo de acción.

• Es eficaz frente a convulsiones por electrochoque máximo o administración de pentilenetetrazol.

• Inhibe los canales de sodio.• Facilita la acción del GABA,

aumentando su síntesis. Estimula a la descarboxilasa del ácido glutámico enzima que sintetiza GABA (?)

• Reduce la degradación del GABA (?)

Ac. Valproico.Mecanismos de acción.

Ac. Valproico.Usos clínicos

• Tonico-clonicas generalizadas.

• Parciales simples.

• Parciales complejas.

• Ausencias.

• Mioclonias.

• Convulsiones febriles.

Ac. Valproico.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Primer orden 0.1 ml/min/kg

Vía de administración Oral, IV, rectal

Biodisponibilidad. 95 %.

t max 1-8 hrs.

Vd 0.1-0.3 l/Kg.

Unión a proteína 70-95 %.

Metabolismo hepático 95% (40 % glucuronidación 35% B-oxidación 20% CYP 2C9-19-6)

Metabolitos activos. No?.

t1/2 6-18 hrs.

Cp 50-100 mcg/ml

Eliminación renal 1.8%

Ac. Valproico.Efectos adversos.

• Generalmente bien tolerado.• Dispepsia, nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento.• Aumento de peso.• Alopecia.• Temblor agitación.• Sedación, ataxia, temblor• Hepatotoxicidad (aumento de enzimas hepáticas

hasta en 40% de los pacientes durante los primeros meses).

• Inhibición del metabolismo farmacológico.

Ac. Valproico.Interacciones

• Inhibe el metabolismo del fenobarbital, lamotrigina, fenitoína y etosuximida.

• Desplaza de su unión a proteínas a la fenitoína y carbamazepina.

• Aumenta el efecto de barbituricos, alcohol y benzodiacepinas.

• A su vez el fenobarbital, fenitoína, primidona y carbamazepina aumentan su metabolismo.

• El ac. Valproico no es inductor enzimático.

Ac. Valproico.Dosis.

• Adulto de 500 a 2000 mg por día repartido en dos tomas.

• Niños de 7 a 30 mg/Kg/día, en dos tomas

• DEPAKANE• Capsulas de 250 mg• Suspensión de 250 mg/5 ml• Amp de 100 mg.

Etosuximida.

Etosuximida.Introducción.

• Es una succinimida.

• Es eficaz contra las convulsiones provocadas por pentilenetetrazol pero no frente a ECM.

• Su principal indicación es contra ausencias típicas y algunas mioclonías.

Etosuximida.Química.

Etosuximida.Mecanismo de acción.

• Bloquea los canales de calcio.

• Bloquea la GABA-T.(?)

• Bloquea la Na-K ATPasa.(?)

Etosuximida -

Ca++

Etosuximida.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 1 0.19 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 90 %.

t max 1-4 hrs.

Vd 0.7 l/Kg.

Unión a proteína 5 %.

Metabolismo. 80%

Metabolitos activos. No.

t1/2 30-60 hrs.

Cp 40-80 mcg/ml

Eliminación renal 25%

Etosuximida.Usos clínicos.

Particularmente eficaz contra ausencias.

Etosuximida.Toxicidad.

• Dolor abdominal, nauseas y vómitos.• Letargo transitorio.• Fatiga.• Cefalea.• Mareos.• Hipo.• Euforia.• Exantemas cutáneos, pancitopenia.

Etosuximida.Interacciones.

• Disminución de la depuración de etosuximida en presencia de ácido valproico.

• No se ha informado de otras interacciones.

EtosuximidaDosis.

• Dosis de 10-20 mg/Kg/día repartido cada 8 hrs.

• FLUOZOID– Suspensión de 250 mg/5 ml

Vigabatrina.

Vigabatrina.Introducción.

• Las investigaciones actuales buscan fármacos que aumenten la acción del GABA o imiten sus efectos.

• La vigabatrina (vinil-GABA) es uno de estos medicamentos.

Vigabatrina.Mecanismos de acción.

• La vigabatrina es un inhibidor irreversible de GABA aminotransferasa (GABA-T), enzima que degrada el GABA.

Vigabatrina.Usos clínicos.

• Crisis parciales simples o complejas.• Crisis parciales secundariamente generalizadas.• Espasmos infantiles.• Empeora mioclonias y ausencias.

Vigabatrina.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 1

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 80 %.

t max 1-2 hrs.

Vd 0.8 l/Kg.

Unión a proteína 0 %.

Metabolismo. 20% Renal

Metabolitos activos. No.

t1/2 5-8 hrs.

Cp 5-10 mcg/ml

Vigabatrina.Toxicidad.

• Somnolencia.

• Agitación e insomnio.

• Astenia.

• Mareo.

• Ataxia.

• Depresión.

• Reducción de campo visual.

Vigabatrina.Dosis.

• Dosis 15-40 mg/Kg/día.• SABRIL.

– Comprimidos de 500 mg.

Lamotrigina.

Lamotrigina.Introducción.

• La lamotrigina se desarrolló cuando algunos investigadores pensaron que los efectos antifolatos de ciertos antiepilépticos (fenitoína) podrían contribuir a su eficacia. Se desarrollaron varias feniltiacinas, y aunque sus propiedades antifolato fueron débiles, algunas resultaron activas como anticonvulsivos.

Lamotrigina.Química.

Lamotrigina.Mecanismo de acción.

• Bloqueo de los canales de Na.• Inhibición de la liberación sináptica de glutamato

(?)

Lamotrigina.Mecanismo de acción.

-

Lamotrigina.Usos clínicos.

• Crisis generalizadas tonico-clónicas• Parciales simples y compuestas.• Algunos autores las recomiendan para ausencias y

mioclónicas como de segunda elección.

Lamotrigina.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 1 0.38 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 90 %.

t max 1-3 hrs.

Vd 1.1 l/Kg.

Unión a proteína 55%.

Metabolismo. 90%. Glucuronidación.

Metabolitos activos. No.

t1/2 15-60 hrs.

Cp 3-10 mcg/ml

Eliminación renal 10%

Lamotrigina.Efectos adversos.

• Vértigo.• Cefalea.• Diplopia.• Nauseas.• Somnolencia.• Dermatitis exfoliativa (niños

1-2%).

Lamotrigina.Dosis.

• Adulto iniciar con 25 mg al día una toma por dos semanas. Posteriormente aumentar a 50 mg al día una toma. Aumentar hasta conseguir la dosis optima.

• Niños 0.3-1 mg/Kg/día.

• LAMICTAL– Tab dispersables de 5-25-50-100 mg.

Gabapentina

Gabapentina.Introducción.

• La gabapentina es un aminoácido, análogo del GABA efectivo en las convulsiones parciales.

• Se planeo de manera original como espasmolítico y se encontró que es mas eficaz como antiepiléptico.

Gabapentina.Química.

Gabapentina.Mecanismo de acción.

• A pesar de su relación estructural con el GABA, éste fármaco parece no actuar sobre receptor GABA.

• Sin embargo altera el metabolismo del GABA y su recaptura.

• Su mecanismo de acción es poco conocido y tal vez sea muy diferente al de los antiepilépticos conocidos.

Gabapentina.Mecanismo de acción.

Gabapentina -

Gabapentina.Usos clínicos.

• Coadyuvante en parciales y en tonico-clónicas generalizadas.

• Como analgésico en dolor neuropático.

Gabapentina.Farmacocinética

Tipo de cinética. Ordenl 1 1.6 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 35-60 %.

t max 2-3 hrs.

Vd 0.7-1 l/Kg.

Unión a proteína 0%.

Metabolismo. 0%. Renal

Metabolitos activos. No.

t1/2 5-9 hrs.

Cp 5-16 mcg/ml

Eliminación renal 65%

Gabapentina.Efectos adversos.

• Somnolencia.• Vértigo.• Ataxia.• Cefalea.• Temblor.

Gabapentina.Dosis.

• Adulto 900-3600 mg al día cada 8 hrs.• Niños no establecido.• NEURONTIN

– Capsulas de 300-400 mg.

Topiramato.

Topiramato.

• El topiramato es un monosacarido sustituido que es diferente en estructura a los otros anticonvulsivos.

Topiramato.Mecanismo de acción.

• Bloquea los canales de Na dependientes de voltaje.

• Parece potenciar el efecto del GABA.• También parece deprimir la acción

excitatoria sobre los receptores AMPA.

Topiramato.Mecanismo de acción.

Topiramato.Usos clínicos.

• Se utiliza principalmente como coadyuvante.

• Crisis tonico-clónicas generalizadas.

• Crisis parciales.

• Crisis mioclónicas.

• En el síndrome de West y síndrome de Lennox-Gestaut.

Topiramato.Efectos adversos.

• Somnolencia.• Fatiga.• Vértigo.• Lentitud cognoscitiva.• Parestesias.• Nerviosismo.• Confusión.

Topiramato.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Orden 1

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 90 %.

t max 1-4 hrs.

Vd 0.7 l/Kg.

Unión a proteína 17%.

Metabolismo. 20%. Oxidación.

Metabolitos activos. No.

t1/2 15-30 hrs.

Cp 2-5 mcg/ml

Topiramato.Dosis.

• Dosis de 5-9 mg/Kg/día dividido en dos tomas.

• TOPAMAX– Tabletas de 25-100 mg.– Capsulas de 15-25 mg.

Tiagabina.

Tiagabina.Introducción.

• La tiagabina es un derivado del ácido nipecótico y se diseñó de manera planeada como un inhibidor de la captura de GABA.

Tiagabina. Mecanismo de acción.

Tiagabina -

Tiagabina.Usos clínicos.

• Indicado en las crisis parciales como terapia coadyuvante.

Tiagabina.Farmacocinética.

Tipo de cinética. Tipo 1 2 ml/min/kg

Vía de administración Oral.

Biodisponibilidad. 90 %.

t max 1-2 hrs.

Vd 1.4 l/Kg.

Unión a proteína 96%.

Metabolismo. 95%. Oxidación.

Metabolitos activos. No.

t1/2 2-8 hrs.

Cp 5-70 mcg/ml

Eliminación renal 2%

Tiagabina.Efectos adversos.

• Nerviosismo.• Vértigo.• Temblor.• Dificultad para concentrarse.• Depresión.• Somnolencia.• Ataxia.• Rash medicamentoso.

Tiagabina.Dosis.

• Adulto 16-50 mg/Kg/día divididos en cuatro tomas.

Resumen.Usos Clínicos