Post on 04-Feb-2018
Antifúngicos en el Paciente No Oncohematológico
José María Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario “12 de Octubre”, Madrid
VII Jornadas de Actualización en Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario La Paz
29 de Septiembre de 2011 1
La Crisis nos ha afectado a todos
2
La Crisis y los Hongos
3
Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI
CT toracico alta resolución
Galactomanano
Beta-glucano
Biología molecular (PCR)
Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
4
Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI
Aspectos Epidemiológicos
5
C. albicans 52,6%
Candida parapsilosis 23,7% Candida tropicalis
10,3%
Candida glabrata 9,3%
Candida krusei 4%
Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother. 2005;55:194-9.
In vitro susceptibilities of bloodstream isolates of Candida species to six antifungal agents: results from a population-based active
surveillance programme, Barcelona, Spain, 2002-2003.
351 aislamientos
6
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Galactomanano
Beta-glucano
Biología molecular (PCR)
Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI
Factores de Riesgo
8
Candida “score”
León C et al. Crit Care Med 2009;37:1624-33
Nutrición Parenteral Total............................... 1 punto
Cirugía al ingreso en UCI................................ 1 punto
Colonización multifocal por Candida............. 1 punto
Sepsis grave....................................................... 2 puntos
Especificidad 74% > 3 puntos
Sensibilidad 81%
26 de cada 100 pacientes no desarrollaran CI... ...pero recibirán antifúngicos
9
Enfermedad primaria en 595 pacientes con aspergilosis invasora
Patterson. Medicine 2000
28%
25%
11%
9%
8%
7%
9%
Hematológica
Alo-TPH
Otras Ninguna
TOS
Sida
EPOC
Auto-TPH
10
Enfermedad de base en 48 casos de aspergilosis invasora (1999-2005)
Guinea J. ICAAC 2005
EPOC/Asma
Otra
Leucemia
Cáncer sólido
Linfoma
SIDA
TOS
17 (36%) 10
7 3 4
5
2
(15%)
11
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Galactomanano
Beta-glucano
Biología molecular (PCR)
Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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CT toracico alta resolución
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Signo del halo Signo de la media luna
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EPOC y API
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Galactomanano
Beta-glucano
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Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Hemos aprendido muchas cosas en relación con la IFI
Galactomanano
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Utilidad Variable del Galactmanano
Tipo huésped Sensibilidad Especificidad Neutropénico 96% 96% TPH 70% 91% Tx Hígado 57% 94% UCI 38% 100% EGC 24% 95% Maertens, Blood 01; Bretagne CID 98; Fortun, Transplant 01; Walsh, ICAAC 02
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Procedimientos diagnósticos
Bulpa P. Eur Respir J 2007
Cultivo positivo (A. fumigatus 46 casos) esputo 19 AET 29 LBA 12 CBCT 6 otros 3 Galactomanano 12 / 25 (48%) Anticuerpos 2 Biopsia 9 Autopsia (aspergilosis) 30 pulmonar invasora 24 diseminada 6
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Beta-glucano
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Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Beta-glucano
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cutoff Sensibilidad Especificidad VPP* VPN*
30pg/mL 95.1% 85,7% 47,1% 99,2%
60pg/mL 85,4% 95,2% 70,4% 98,0%
80pg/mL 78,0% 98,4% 86,7% 97,1%
*Para una prevalencia de IFI del 11.8%. Concordancia entre hemocultivo y BG 17/21 (81%) (cutoff de >60 pg/mL) Detectó 5/6 casos de criptococemia
Obayashi T et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1864–70
456 autopsias en pts oncohematológicos. 54 (11.8%) IFI. 41 tenían BG (2 semanas antes muerte). Grupo control: 63 pacientes sin IFI (a los que se les hizo BG)
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Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Biología molecular (PCR)
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Sensibilidad 91.6%
Especificidad 94.4%
VPP 73.3%
VPN 98.5%
Con dos muestras positivas
Evaluación de PCR de Aspergillus fumigatus en muestras clínicas
Cuenca-Estrella M et al. J Clin Microbiol 2009;47:379-84 25
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Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Nuevos Antifúngicos 27
ravuconazol
micafungina
anidulafungina
Aparición de agentes antifúngicos
Adaptado de Rex and Edwards, 1997
20
10
0 1950 1960 1970 1980 1990 2000
posaconazol
L-AmB ABCD
ABLC itraconazol
griseofulvina
fluconazole
AmB
nistatina
ketoconazol miconazol
5-flucitosina
terbinafina
Nú
mer
o d
e ag
ente
s an
tifú
ng
ico
s
caspofungina
voriconazol
isavuconazol
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Galactomanano
Beta-glucano
Biología molecular (PCR)
Factores de Riesgo
Nuevos Antifúngicos
Aspectos Epidemiológicos
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Programa de control y Uso de Antifúngicos. PACTA-Fungi
Considered correct70%
Recommendation non accepted
1%Change to fluconazole
6%
Cessation of treatment
8%
IV to Oral treatment
15%
Se revisaron 1.265 tratamientos antifúngicos
López Medrano F et al. ICAAC San Francisco 2009 (Abstract: O-1784) 30
nucleo
vacuole
ER ER
Golgi ribosoma
Síntesis proteínas
mRNA
Pared celular membrana
Célula fúngica y dianas antifúngicas
Polienos Azoles Terbinafina Candinas
Sordarinas
5-Fluocitosina
31
Anfotericina B
32
Anfotericina Fluconazol Candinas Itraconazol Voriconazol/Posaconazol
Candida +++ +++ +++ +++ +++
Candida-R +++ - +++ + ++
Aspergillus +++ - +++ ++ +++
Mucor +++ - - - - (Posac +)
Criptococo +++ +++ - ++ +++
Emergentes + - - + ++
Actividad comparativa de los antifúngicos
33
Debilidades de la Anfotericina B
• Toxicidad renal (ANF-L 13%)
• Intolerancia durante infusión (ANFd>ABCL>ANF-L)
• Precio (dosis 5mg/kg)
34
Azoles
• Fluconazol • Itraconazol • Voriconazol • Posaconazol • Isavuconazol
35
Voriconazol
36
Eficacia Voriconazol vs. Anfotericina B en Aspergilosis
0
10
20
30
40
50
60
Paci
ente
s co
n re
spue
sta
com
plet
a o
parc
ial (
%)
Voriconazol Amfotericina
53% (76/144)
33% (42/133)
P<0.0001
Herbrecht R. N Engl J Med 2002;347:408 37
Exito de la profilaxis en el Dia 180 (Endpoint primario)
0
20
40
60
80
100
VOR ITR
N=234 N=255
115 (49.1%)
88 (34.5%) 15.3%
(95% CI: 6.7% to 23.8%; P=0.0004)*
Marks DI et al. Br J Haematol. 2011 Aug 22. 38
Posaconazol
39
Posaconazole or Fluconazole for Prophylaxis in Severe Graft-versus-Host Disease
Ullmann AJ et al. N Engl J Med 2007;356:335-47
Exige tolerancia oral ¿menos graves?
¿Necesidad medir niveles?
40
Antifúngico Niveles séricos recomedados para su uso en profilaxis Niveles séricos
recomendados para uso en tratamiento
Itraconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml Voriconazol >0,5 µg/ml >1-2 µg/ml < 5-6 µg/ml Posaconazol: >0,5 µg/ml (0,35 µg/ml 3–5h de
la dosis en el 2º día, 0,7 µg/ml a las 3–5h de la dosis del 7º día)
>1-1.5 µg/ml
Monitorización Niveles de Azoles
41
Debilidades de los Azoles
• Interferencia farmacológicas
• Co-morbilidad
• Toxicidad hepática
• Fungostáticos frente a Candida
• No acción en biofilms
• Riesgo de incremento resistencia/¿mucor?
• Necesidad de medir niveles 42
Caspofungina
43
0
10
20
30
40
50
60
Respuesta clínica favorable
41%
Global
Caspofungina (n=69)
Caspofungina (n=52)
50%
≥7 días de tratamiento
Aspergilosis Invasora
Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1563-71. 44
Tratamiento de Rescate de la Aspergilosis
42 45 52
44/42
0
20
40
60
80
AMB-L CASPO ITRA VORI/POSA
Porc
enta
je (%
) res
pues
ta c
línic
a, IC
95%
Chandrasekar R, 2005
Maertens J, 2004
Caillot D, 2003
Perfect J, 2000 Walsh T, 2007
45
Tratamiento Inicial con Caspofungina en AI
2%
51%
31%
15%
33%
48%
0
10
20
30
40
50
60
completa parcial estable progresión
2%
31%
15%
51%
Viscoli C. et al., J Antimicrob Chemother, 2009; 64: 1274-1281 Herbrecht R. et al., Bone Marrow Transplant 2010 [Epub ahead of print]
46
Seguridad de la Caspofungina
Villanueva et al. Clin Infect Dis 2001; 33: 1529 Arathoon et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 451 Walsh T et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402
28,1%
0
10
20
30
40
Caspofungina 50 mg (n=80)
Caspofungina 70 mg (n=65)
Anfotericina B 0,5 mg/kg
(n=89)
Elevación de la creatinina sérica
1,5% 0%
47
Micafungina
48
89,6 89,5
74,1 69,6 71,6
68,2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
PP m ITT ITT
micafungina ambisome
Micafungina vs. Ambisome
IC 95%:- 5.9 a 6.2
IC 95%:- 3.5 a 12.4
Kuse E-R et al. Lancet 2007;369:1519-27 49
Micafungina frente a caspofungina: éxito del tratamiento según
la especie de Candida
Por intención de tratar modificada
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2007;45:883–93.
Micafungina Micafungina
50
Paci
ente
s (%
)
50
40
30
20
10
0 1.654 1.654 1.102 1.753 1.753 990
Normal al inicio y >LSN al FDT
Normal al inicio y ≥ 2,5 x LSN al FDT Elevado al inicio y normal al FDT
AST ALT n =
Datos de seguridad agrupados de micafungina: reacciones adversas observadas con mayor frecuencia
Análisis agrupado de los datos de seguridad de los 3.028 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de micafungina, incluidos los pacientes pediátricos
Cornely OA, et al. 47th ICAAC. Chicago, IL, USA, 17–20 Sep 2007; Poster M-1175 51
Anidulafungina
52
Candida en hemocultivos
MICs
n Caspo Mica Anidu
MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90
C. albicans 775 0,06 0,12 0,03 0,03 0,03 0,03
C. parapsilosis 611 1,0 1,0 0,5 1,0 1,0 2,0
C. tropicalis 226 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03
C. glabrata 258 0,12 0,25 0,03 0,03 0,03 0,03
C. krusei 96 0,25 0,50 0,03 0,06 0,03 0,06
Datos del Servicio de Micología. CNM. ISCIII.2005-2010 53
Eficacia de Anidulafungina vs. Fluconazol al final del Tratamiento IV
75.6% 60.2%
Anidulafungina Fluconazol
p=<0.05 p=<0.05
81%
62%
Anidulafungina Fluconazol
vs. C. albicans Eficacia Global
(IC95%, 3.9 a 27.0)
Reboli A et al. N Engl J Med. 2007;356:2472-82 54
Éxito global en ensayos clínicos de tratamiento de la candidiasis invasora
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Rex 94 Anaissie Phillips Rex 03 Mora-Duarte
Kullberg Reboli Tull Kuse
Fl AMB
Fl AMB Fl AMB Fl AMB
Ca
AMB Vo AMB Ani Fl
Fl Itra AMB Mica
Porc
enta
je (%
)
Cedido por Dr. M. Salavert
55
Debilidades de las Candinas
• Espectro limitado
• Aspergilosis: sólo tratamiento de rescate
• ¿Igual eficacia en tratamiento inicial?
• Eficacia limitada (C. parapsilosis)
• No exento de toxicidad
56
Crisis: Buscando el antifúngico ideal
57
K. Marr. Clin Infect Dis. 2004;39:797-802
Tratamiento Combinado AI Refractaria Anfo B: VORI vs. VORI + CASPO
58
¿Ha muerto el tratamiento combinado?
59
Reed et al. CID 2008 60
No se aburra por favor…
61
No se aburra por favor…
… siempre hay una ilusión en la vida 62
¿Y qué dicen las Guías…?
63
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503-35.
64
Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327-60
65
66
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:345-361.
67
Situación Tratamiento de elección
Alternativa
El paciente cumple criterios de sepsis grave
Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI)
Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI)
Paciente estable, sin criterios de gravedad con riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol*
Una candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI)
Anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII)
Paciente estable, sin criterios de gravedad sin riesgo de infección por una especie de Candida resistente a fluconazol*
Fluconazol 800 mg el primer día, seguidos de 400 mg/día (AI)
Candina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) (AI), anfotericina B liposomal (3-5 mg/kg/día) (AI) o voriconazol (AII)
Tratamiento de la Candidiasis Invasora
* 1) colonización por C. krusei o C. glabrata; 2) tratamiento con un azol antes o durante el episodio de candidemia; 3) aislamiento de la levadura en el frasco de hemocultivo anaerobio antes que en el aerobio (sugiere C. glabrata).
68
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29:435-54.
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Fármaco IDSA ECIL SEIMC Voriconazol AI AI AI AmBL AI BI AI * ABCL BII ND Caspofungina CII CII Micafungina ND Itraconazol CIII DIII $
Posaconazol ND ND Combinación BII DIII CIII #
Tratamiento de AI en primera línea
* Dosis recomendada: 3 mg/kd/d (comparado con 10 mg/kg/d) $ Existiendo Voriconazol no se considera indicado emplear itraconazol en tratamiento de primera línea. Sólo en el caso que no se pudiera emplear voriconazol y sí itraconazol, cabría emplear este agente (CIII) # Valorar en pacientes graves, con enfermedad diseminada y en aquellos con afectación del sistema nervioso central. 70
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