Seguimiento en Familiasde Alto Riesgo de Cáncer de Mamade Alto Riesgo de Cáncer de Mama

BRCA 1‐2 Negativo

Luis Robles DíazUnidad de Cáncer Familiar

Servicio de Oncología MédicaServicio de Oncología MédicaHospital Universitario 12 de Octubre

R d l h lResumen de la charla

• Cáncer de mama: factores de riesgo y modelos • Cáncer de mama: factores de riesgo y modelos de estimación del riesgo.• Tipos de cáncer de mama Tipos de cáncer de mama hereditario/susceptibilidad hereditaria.• Medidas de reducción de riesgo en las familias Medidas de reducción de riesgo en las familias BRCA1-2 negativas:

• cirugías reductoras de riesgog g• seguimiento• quimioprofilaxis?q p

•Casos clínicos.

Riesgo de cáncer de mama

La situación del cáncer en España 1975-2005. ISCiii. Evolución de la mortalidad ajustada/100.000

habitantes en mujeres.

Warner E, NEJM 2011

FACTORES HORMONALES

DENSIDAD MAMARIAESTILO DE VIDA

ANTECEDENTESBIOPSIAS PREVIAS

ANTECEDENTES FAMILIARES

HEREDITARIOS

•RR in current users 1.24 [95%IC:1.15-1.33]

Susceptibilidad genética al cáncer de mama

BRCA1 20%–40%

BRCA2

TP53

10%–30%

<1%

1%PTEN

Desconocido

<1%

30%–70%5%–10%

Esporádico

15%-20%

EsporádicoFamiliarHereditarioHereditario

www.cancer.gov/bcrisktoolversión actualizada del 

MODELO DE GAIL

Útil en mujeres sanas en seguimiento mamográficoseguimiento  mamográfico>35  años

Incorpora factores de riesgo conocidos no familiaresconocidos no familiares

Considera la historia familiar con antecedentes de primer pgrado de cáncer de mama

No considera diagnósticos de cáncer de ovario edades decáncer de ovario, edades de diagnóstico precoz ni la familia paterna

No debe utilizarse en altaNo debe utilizarse en altasospecha cáncer hereditario

Scores and added in each column to estimate an approximate % of a priori

likelihood of finding a BRCA1-2 mutation

% %+ =

•http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/

BRCAPROBRCAPRO• Estima la probabilidad de que una mutación BRCA1‐2Estima la probabilidad de que una mutación BRCA1 2 pueda aparecer en un probando.

• Estima riesgos de cáncer de mama como de ovario• Estima riesgos de cáncer de mama como de ovario tanto en portadores/no portadores BRCA 1‐2

• No in l e familiares más allá de 2º rado• No incluye familiares más allá de 2º grado.

• No integra otros modelos probabilísticos distintos a /la presencia/ausencia mutaciones BRCA1‐2 para la 

estimación de riesgos de cáncer de mama/ovario.

• Se pueden cambiar los parámetros de penetrancia y sensibilidad pero no de forma autómatica y sencilla.

http://www.ems-trials.org/riskevaluator/

Factores de riesgo RR

Nulipara/ Edad primer hijo 1‐1.04 para mujeres nulíparas o con primer parto > 30 años

Edad de la menarquia 0.95 por año de retraso

Edad de la menopausia 1 028 por año de retrasoEdad de la menopausia 1.028 por año de retraso

Hiperplasia atípica 4

LCIS 8

Tyrer Cuzick modelTyrer‐Cuzick model

• Sólo evalúa riesgo de cáncer de mama, no de cáncer de ovario.

• No permite introducir directamente probando con cáncer de mama sino individuos sanoscon cáncer de mama sino individuos sanos.

• Parámetros de penetrancia altos (BCLC).

• Introduce en la estimación de riesgo factores de exposición hormonal e histológicos node exposición hormonal e histológicos no convenientemente validados en población BRCA1 2BRCA1‐2

M d l li d ti d f ili b itá i i l d t t d• Modelo realizado a partir de familias británicas incluyendo tanto casos de cáncer de mama no seleccionados como de familias de alto riesgo.

• Tiene en cuenta tanto la presencia de mutaciones BRCA1‐2 de alta penetrancia como un modelo complejo de segregación de genes de baja‐moderada penetrancia.

• Permite estimar probabilidad de ser portador y riesgos a lo largo de la vida• Permite estimar probabilidad de ser portador y riesgos a lo largo de la vida para cáncer de mama y ovario.

• Incorpora datos de familiares más allá del 2º grado y casos de cáncer de próstata y páncreas.

http://ccge.medschl.cam.ac.uk/boadicea/

Medidas de reducción de riesgo (1)

Mastectomía

SIMPLE AHORRADORA DE PIEL SUBCUTANEA

Retrospective study of 639 women from the Mayo Clinic between 1960 and 1993 (pre-BRCA era) Median follow up 14 years1993 (pre-BRCA era). Median follow up 14 years.

Two groups: high risk (214) and moderate risk (425)

A control study group of the sisters of the high-risk probands and the Gail model were used to predict the number of breast cancers expected in the absence of prophylactic mastectomy.absence of prophylactic mastectomy.

Frecuencia de unidades ducto‐lobulillaresterminales en el complejo areola‐pezón

Rosen et al 1985 17%

Stolier et al 2008 9%

Reynolds et al 2011 24%Reynolds et al 2011 24%

Medidas de reducción de riesgo (2)

Salpingo‐ooforectomía?

Medidas de reducción de riesgo (3)

Detección precoz de cáncer de mama

áli i d d i fíNumber of RR for Breast Cancer NNI to Prevent 1 BreastLos metaanálisis de RCTs de screening con mamografías estiman una reducción de mortalidad en población 

l

Age (years)Number of 

Included TrialsRR for Breast Cancer Mortality (95% CI)

NNI to Prevent 1 Breast Cancer Death (95% Cl)

39‐49 8* 0.85 (0.75‐0.96) 1,904 (929‐6,378)

general.50‐59 6† 0.86 (0.75‐0.99) 1,339 (322‐7,455)

60‐69 2‡ 0.68 (0.54‐0.87) 377 (230‐1,050)

70‐74 1§ 1 12 (0 73‐1 72) Not available

La detección del cáncer de mama en estadios tempranos

70‐74 1§ 1.12 (0.73‐1.72) Not available

La detección del cáncer de mama en estadios tempranos podría reducir la mortalidad específica: DCIS y/otumoresmenores 1 cm con ganglios negativos.g g g

Cáncer de mama esporádico versus h di ihereditario

Esporádico (90-95%)Esporádico (90-95%)- postmenopáusicas

tumor escirro márgenes - tumor escirro, márgenes infiltrantes, calcificaciones

S i áfi CMH

Hereditario (5-10%)á i /

Ca

Screening mamográfico CMH

Tum > 1 cm 40-78%- premenopáusicas/postm- alto grado histológico y en

ocasiones con márgenes

mama 50 años Ca próstata

Ca

N positivos 20-56%

T d 35 50%ocasiones con márgenes no infiltrantes (BRCA1)

Ca ovario

60 años

Tumores de intervalo

35-50%

Ca mama

Brekelmans 2001, Scheuer 2002, Komenaka 2004, Vasen 2005

Excluded studies only for BRCA 1-2 carriers

Excluded studies only for BRCA 1-2 carriers

Edad de inicio 30 años

Grupos incluídosGrupos incluídos

‐ Portadoras mutaciones BRCA1‐2, TP53

‐Mujeres de familias BRCA1‐2 o TP53 con probabilidad de un 50% de ser portadoras

‐Mujeres de familias de alto riesgo BRCA negativas y con probabilidad >20‐30% estimada a lo largo de la vida de enfermar de cáncer de mama

‐Mujeres que han recibido RT mantle antes de los 30 años y a partir de los 8 años trasMujeres que han recibido RT mantle antes de los 30 años y a partir de los 8 años tras el tratamiento

‐Mujeres de grupos de alto riesgo tras el diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama

Estudio prospectivo con N= 6710 mujeres i i t di riesgo intermedio

de 27 centros del Reino Unido

Mortalidad estimada a 10 años cohorte FH01 RR 0·80 (95% CI 0·66—0·96; p=0·022)

Medidas de reducción de riesgo (4)

Quimioprevención o terapias preventivas

Tamoxifeno Raloxifeno Exemestano ?Tamoxifeno, Raloxifeno, Exemestano ?

TAMOXIFEN TRIALS

Relative  Risk↓ in invasive / noninvasive 

BC

Rate of ER+ / ER‐BCs

BC Specific Survival

Adverse Events

Breast Cancer Prevention 

Trial

7‐years: Invasive = 43% ↓Noninvasive = 37%↓

ER+ = 62% ↓ ER‐ = No change

No difference at 7 yrs

VTE = ↑risk of PEEC = 3‐fold ↑↑ risk cataractsTrial Noninvasive = 37% ↓ at 7 yrs ↑ risk cataracts

Royal  13‐year:  ER+ =51%↓ Not  EC = NoneyMarsden Prevention 

Trial

yInvasive:  33% ↓ [only after 8‐yr tx period (p=.05)]

↓[after 8‐yr tx period (p=.004) ]

Reported

IBIS‐1 Prevention 

Trial

8‐year:Invasive = 26% ↓Noninvasive 37%↓

ER+ = 34%  ↓ER‐ = No change

No difference at 8 yrs

VTE = 2‐fold ↑EC = ↑

Trial Noninvasive = 37% ↓ at 8 yrs

Italian Prevention 

All pts at 11‐years: No difference

Not reported No difference 

VTE = ↑

Trial High risk grp: 76%Pts on HRT: 57%

at 11 yrs

M t I i 38%↓ ER 48%↓ N VTE 2 f ld↑Meta‐analysis

Invasive = 38% ↓ ER+ = 48% ↓ER‐ = No change

No difference

VTE = 2‐fold ↑EC = 2.5‐fold ↑

RALOXIFEN  Relative  Risk↓ in  Rate of ER+ /  BC Specific  Adverse EventsTRIALS invasive / noninvasive BC ER‐ BCs Survival

MORE Trial 4 year: Invasive = 72% ↓ 

ER+ = 84% ↓ ER‐ =No change

1 death due to BC in 

VTE =  3‐fold ↑ EC = None

Noninvasive = Noneg

raloxifene grp

CORE Trial 8‐year: (MORE + CORE) MORE + CORE: No deaths VTE = 2‐fold↑CORE Trial 8 year: (MORE + CORE)Invasive = 66% ↓Noninvasive = None

MORE + CORE: ER+ = 76% ↓ER‐ = No change

No deaths due to BC (not an end point)

VTE   2 fold↑EC = None

g p )

RUTH Trial Median 5.6 year:  Invasive = 44%  ↓Noninvasive = None

ER+ = 55% ↓ ER‐ =No change

Not evaluated

VTE =↑ but not significantEC = NoneNoninvasive = None EC = None

STAR Trial: Tamoxifen vs Raloxifene

19 747 HighPostmenopausal

5 19,747 High

Risk Women** women, 5-year predicted BC risk of ≥1.66% based on the Gail model; no prior PE DVT CVA

Randomized, Double‐blind

PE, DVT, or CVA (n=19,747)Average age: 58.5 yrs(1999‐2004)

Tamoxifen

20 mg

Raloxifene 60 mg

X 5 yrsX 5 yrs X 5 yrs

Median folow up 3.9 years

Primary EP: Rate of invasive BC, 

non‐invasive  BC, uterine Carcinoma 

bone fractures  and VTE

Vogel et al. NSABP P-2. JAMA 2006

Fewer  noninvasive (DCIS, LCIS)

BCs in the tamoxifen group

No difference in numbers of

Invasive BC

Trend towards ↑ invasive uterine  30% ↓ risk of thromboembolic

cancer in patients on tamoxifen events  in raloxifene group

4.560 postmenopausal 

Not BRCA high risk women

Exemestano

25 mg X 5 yrsPlacebo

X 5 yrs

Median folow up 35 months(2004‐2010)

Primary EP: Rate of invasive BC

Casos clínicos

Caso 1

1939

nodatos

posibletumor

gástrico

exitusedad

avanzada

exitusen

parto

No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)

193973

exitus posibletumoracion

ginecológica

1969

38a CDImama izda

196052

196250

197339

196844

exitus26a enf

exitus17a no

G3 triplenegat.

2006

infecciosacáncer

6

1939

nodatos

posibletumor

gástrico

exitusedad

avanzada

exitusen

parto

No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)

193973

exitus posibletumoracion

ginecológica

1969

38a CDI mama izdaG3 triple negat.

196052

196250

197339

196844

exitus26a enf

exitus17a no p g

BRCA1-2 negativoHRM+MLPA

2006

infecciosacáncer

6

1939

nodatos

posibletumor

gástrico

exitusedad

avanzada

exitusen

parto

No contactoexitus 40scirrosis (nocontacto)

193973

exitus posibletumoracion

ginecológica

1969

38a CDI mama izdaG3 triple negat.

196052

196250

197339

196844

exitus26a enf

exitus17a no p g

BRCA1-2 negativoHRM+MLPA

2006

infecciosacáncer

RIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE MAMA: INTERMEDIOGAIL: 14.3% a lo largo de la vida (versus 10.8% de la población general)

6

BOADICEA: 10.2% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE OVARIO: NORMALBOADICEA: 1.4% a lo largo de la vida

no más datosno más datos

Caso 2

exitus 60sno otros

datos

exitus 63acomplicaciones

ACV

1920

74aca

colon

81a ca conductosde Bellini con áreas

sarcomatoides

exitusedad

avanzada

68a camama

bilateral

50s cacolon, exitus

ACV 67a

1957

52a CDI 57a ca

colon sarcomatoides

1959

47a CLI mama

195359

avanzada bilateral ACV 67a

40s ca

1950

61a

195755

194468

1939

42amama

luminal Apulmón

(exfumador)

1979 1980

receptorespositivos,

erb2 positivo

mama,exitus 58a

CDImama

camama

19771970 1968197933

1980

fibroadenoma

32

197735

197042

196844

no más datosno más datos

exitus 60sno otros

datos

exitus 63acomplicaciones

ACV

1920

74aca

colon

81a ca conductosde Bellini con áreas

sarcomatoides

exitusedad

avanzada

68a camama

bilateral

50s cacolon, exitus

ACV 67a

1957

52a CDI 57a ca

colon sarcomatoides

1959

47a CLI mama

195359

avanzada bilateral ACV 67a

40s ca

1950

61a

195755

194468

1939

42a ca mamamama

luminal Apulmón

(exfumador)

1979 1980

receptorespositivos,

erb2 positivo

mama,exitus 58a

CDImama

BRCA 1-2 negativosecuenciacióndirecta y MLPA

19771970 1968197933

1980

fibroadenoma

32

197735

197042

196844

no más datosno más datos

exitus 60s exitus 63a

1920

exitus 60sno otros

datos

exitus 63acomplicaciones

ACV

74aca

colon

81a ca conductosde Bellini con áreas

sarcomatoides

exitusedad

avanzada

68a camama

bilateral

50s cacolon, exitus

ACV 67a

1957

52a CDImama

57a capulmón

1959

47a CLI mamareceptores

195359

40s camama,

1950

61aCDI

195755

194468

1939

42a ca mamaBRCA 1-2 negativo

luminal A (exfumador)

1979 1980

positivos,erb2 positivo

exitus 58a mamasecuenciacióndirecta y MLPA

19771970 196833

f ibroadenoma

32 3542 44

RIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE MAMA: ALTO-MODERADOBOADICEA: 17-20% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO DE CÁNCER DE OVARIO: NORMAL

no más datosno más datos

exitus 60sno otros

datos

exitus 63acomplicaciones

ACV

1920

74aca

colon

81a ca conductosde Bellini con áreas

sarcomatoides

exitusedad

avanzada

68a camama

bilateral

50s cacolon, exitus

ACV 67a

RIESGO ESTIMADO CÁNCER DE MAMA: BAJO-MOD. BOADICEA: 2-16% a lo largo de la vidaRIESGO ESTIMADO CÁNCER DE OVARIO: NORMAL

1957

52a CDI 57a ca

colon sarcomatoides

1959

47a CLI mama

195359

avanzada bilateral ACV 67a

40s ca

1950

61a

195755

194468

1939

42a ca mamamama

luminal Apulmón

(exfumador)

1979 1980

receptorespositivos,

erb2 positivo

mama,exitus 58a

CDImama

BRCA 1-2 negativosecuenciacióndirecta y MLPA

19671963 1970197933

1980

fibroadenoma

32

196745

196349

197042

66y exitusprostate cancer

exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor

Caso 3

193973

p

193478

193379

194171

p gy g

1935 1945194765

194567

194963

Laureano 55y breastcancer,

64yovariancancer

72y breastcancer

55ybreastcancer

197339

197834

1967

29y thyroidi

196448

196250

196448

196547

196250

carcinoma,41y ovarian

cancer

20066

198725

199022

199220

199220

20039

20039

66y exitusprostate cancer

exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor

193973

p

193478

193379

194171

p gy g

1935 1945194765

194567

194963

Laureano 55y breast cancer,64y ovarian

cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative

72y breastcancer

55ybreastcancer

197339

197834

1967

29y thyroidi

196448

196250

196448

196547

196250

carcinoma,41y ovarian

cancer

20066

198725

199022

199220

199220

20039

20039

66y exitusprostate cancer

exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor

193973

p

193478

193379

194171

p gy g

1935 1945194765

194567

194963

Laureano 55y breast cancer,64y ovarian

cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative

72y breastcancer

55y breast cancer,63y BSO (otro centro,

otra comunidadautónoma)

197339

197834

1967

29y thyroidi

1964

44yBSO

48

1962

45yBSO

50

196448

1965

43yBSO

47

1962

46yBSO

50

carcinoma,41y ovarian

cancer

BSOBSO BSOBSO

20066

198725

199022

199220

199220

20039

20039

66y exitusprostate cancer

exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor

193973

p

193478

193379

194171

p gy g

1935 1945194765

194567

194963

Laureano 55y breast cancer,64y ovarian

cancer, exitus 66y.BRCA1-2 DHPLCtested negative

72y breastcancer

55y breast cancer, 63y BSOBRCA1 E1494X secuenciación

completa (otro centro, otracomunidad autónoma)

197339

197834

1967

29y thyroidi

1964

44yBSO

48

1962

45yBSO

50

196448

1965

43yBSO

47

1962

46yBSO

50

carcinoma,41y ovarian

cancer

BSOBSO BSOBSO

20066

198725

199022

199220

199220

20039

20039

66y exitusprostate cancer

exitus exitus peritonitis 80s,posible gynecological tumor

193973

p

193478

193379

194171

p gy g

1935 1945194765

194567

194963

Laureano 55y breast cancer, 64yovarian cancer, exitus66y. BRCA1-2 DHPLC

tested negative,BRCA1 E1494X

72y breastcancer

55y breast cancer, 63y BSOBRCA1 E1494X secuenciación

completa (otro centro, otracomunidad autónoma)

1973

BRCA1E1494X

197834

1967

29y thyroidi 41

1964

44y BSO not d

48

1962

45y BSO not d

50

196448

1965

43yBSO

47

1962

46yBSO

50

E1494Xcarcinoma, 41yovarian cancerBRCA1 E1494X

portadoraBRCA1 E1494X

portadoraBRCA1 E1494X

BSOBSO

20066

198725

199022

199220

199220

20039

20039

Gracias