CÁNCER DE SENO

MARIA ELVIRA NAVIAINTERNA FARMACOLOGÍA CLÍNICA

SEMESTRE XIIIUNIVERSIDAD DE LA SABANA

• “PROLIFERACIÓN MALIGNA DEL EPITELIO ALREDEDOR DE LOS DUCTOS O LÓBULOS DEL SENO”

• Cáncer más común en mujeres en el mundo• 60% de las muertes se encuentran en países

de bajos recursos• Supervivencia a 5 años (80% vs. 40%)• Piedra angular: detección temprana

DESARROLLO EMBRIONARIO

• 6 semanas– Invaginación del ectodermo– Líneas lactíferas – Regresión de porciones caudales

• Segundo trimestre– 15-25 invaginaciones epiteliales alrededor de las líneas

mamarias a cada lado del tórax (futuros conductos lactíferos)

– Degeneración del resto de líneas lactíferas

EVOLUCIÓN GLÁNDULA MAMARIA

• Prepubertad– Senos y conductos lactíferos– Pezón pequeño rodeado por areola ligeramente

pigmentada

• Pubertad– Aumento tejido adiposo y conectivo– Agrandamiento de pezones– Aumento estrógenos ováricos: aumento depósito de grasa

y proliferación conductos lactíferos

EVOLUCIÓN GLÁNDULA MAMARIA

• Glándula mamaria adulta– Desarrollo de lóbulos– Lóbulos separados por tejido conectivo laxo– Pocos alvéolos secretores

GLÁNDULAS MAMARIAS

• Glándulas tubuloalveolares• 15-25 lóbulos separados por tejido conectivo y

adiposo• Lóbulo conducto lactífero

seno lactífero (expansión terminal)papila (pezón)

GLÁNDULAS MAMARIAS

• Lóbulos– Conjunto de ductos intralobulares– Alrededor de ductos hay epitelio cúbico sobre una

lámina basal y rodeados por mioepitelio– Cada conjunto de ductos intralobulares de cada

lóbulo drenan a un ducto interlobular– Cada ducto interlobular drena en un ducto

lactífero

GLÁNDULAS MAMARIAS

• Cada ducto lactífero está rodeado por epitelio cúbico a columnar sobre un conjunto enrrollado de células mioepiteliales que lo separan de la lámina basal

• Los ductos lactíferos se desocupan en senos lactíferos (epitelio escamoso estratificado)

CARCINOMA IN SITU

• Lesión premaligna• Tipos– Ductal (DCIS)– Lobular (LCIS)

DCIS

• Riesgo carcinoma 8-10 veces• Morfología– Proliferación células ductales– Se respeta el límite entre célula y célula – Alto grado: necrosis central– Puede ser también cribiforme, sólida o micropapilar

DCIS

• Enfermedad de Paget– Morfología: erupción eritematosa con superficie dolorosa– Histología: células neoplásicas en la epidermis– Siembre se asocia con DCIS– Extensión a epidermis por ductos lactíferos

LCIS

• Riesgo de carcinoma de seno invasivo lobular o ductal

• Cáncer no necesariamente se desarrolla en el sitio de la lesión (marca riesgo de desarrollo de carcinoma)

• Hallazgo incidental (no calcificaciones ni fibrosis)• No hay e-cadherina• Proliferación células pequeñas con núcleos ovales o

redondos que expanden el lóbulo

TIPOS DE CARCINOMA

• INVASIVO DUCTAL• INVASIVO LOBULAR

• OTROS (COLOIDE, MEDULAR Y TUBULAR)

MORFOLOGÍA

• Invasivo ductal– Glándulas neoplásicas –

capas de células neoplásicas

• Invasivo lobular– Células en fila– Puede rodear glándulas

no neoplásicas (lesión targetoide)

• Medular

– Borde circunscrito , capas de células neoplásicas asociadas con infiltrados linfocíticos

• Tubular– Tubulos bien formados

• Coloide– Producción abundante de

mucina

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

• Edad– 1 en 202 de 0 – 39 años– 1 en 26 de 40 – 59 años– 1 en 28 de 60 – 69 años

• Historia personal– Factores asociados

• Diagnóstico inicial de DCIS• Estadio IIB• Cáncer receptor-hormonal negativo• Edad temprana

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

• Patología de seno– Enfermedad proliferativa con atipia– Hiperplasia ductal, papilomas intraductales,

adenosis esclerosante y fibroadenomas• Historia familiar 20-25%

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

• Predisposición genética– Alelos predisponentes de alto riesgo• BRCA 1 (17q21) Y 2 (13q12)• P53 (Sd. de Li Fraumeni)• PTEN (Sd. de Cowden)• STK 11 (Sd. de Peutz-Jegher)• Neurofibromatosis (NF1)• CDH-1 (cadherina E)• erb-2 (HER-2/neu)

• Predisposición genética– Alelos predisponentes de riesgo intermedio• Mutaciones homozigotas de ataxia-telangiectasia (ATM)• Mutaciones somáticas en gen supresor de tumor CHEK

2• Genes modifadores de BRCA 1 y 2 BRIP-1 y PALB-2

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

• Exposición hormonal endógena– Menarquia temprana

• Paridad y edad de primer embarazo• Lactancia materna (retraso en ciclos ovulatorios)• Testosterona• Edad de menopausia (retraso aumenta el riesgo)

• Exposición hormonal exógena– Terapia reemplazo hormonal– Achos

• Estilo de vida– Alcohol (5 – 9.9 gr al día, 3-6 a la semana)– Actividad física– Obesidad (sobreexpresión de receptor de insulina)– Radiación temprana

CARCINOMA DE SENO: FACTORES DE RIESGO

PATOGÉNESISOrigen genético del ca de seno

ER-positivos

ER- negativos

P53

HER-2

BRCA 1

BRCA 2

RECEPTORES DE ESTRÓGENOS

• Alfa y beta• Dominio ligador al ADN• Localización en núcleo y citosol• Unión con estrógenos• Traslocación receptor• Activación factores de transcripción

EFECTOS TUMORIGÉNICOS DEL ESTRÓGENO

• Dos teorías– Iniciadores: efectos genotóxicos de metabolitos de

degradación de estrógenos por generación de radicales

– Promotores: inductor de proliferación

BRCA

• Genes que codifican proteínas supresoras de tumores

• Reparación de daño en ADN y regulación transcripción génica

• Alteraciones– Inserción, deleción,

mutaciones “nonsense”– Proteínas no funcionales

– Producto funciona como factor de transcripción

– Gen envuelto en reparación de genes

• Riesgo del 60-80%• Mayor riesgo mujeres

nacidas después de 1940 (influencia hormonal)

BRCA

1. Daño ADN Fosforilación H2AX (miembro de la familia de histonas H2A) Formación de focos en sitios de ruptura reclutamiento de BRCA 1 modificación de la cromatina acceso proteínas reparadoras del ADN

BRCA

• 2. Reguladores de transcripción• 3. remodelación de cromatina por formación

de complejos con SWI-SNF: ayuda a p53 a activar a p21

erb-2 (HER-2/neu)

• Human Epiderman Growth Factor Receptor (CD340)• Familia de receptores de factores de crecimiento

epidérmico– Protooncogenes (son 4 receptores tirosin kinasa)– Múltiples ligandos– Proteína forma agrupaciones en las membranas de células

neoplásicas– Sobreexpresión se relaciona con crecimiento tumoral rápido,

menor supervivencia, aumento de recurrencia y pobre respuesta a quimio

• 17q12• Receptores tirosin kinasa unidas a membrana• Dominio extra-trans-intracelular• Actividad ligando dependiente e

independiente

erb-2 (HER-2/neu)

• Dimerización 4 receptores de la familia autofosforilación residuos tirosina en el dominio citoplasmático activación cascadas citoplasmáticas– MAPK (mitogen activaded protein kinase)– PI3K/Akt (phosphoinositide 3 kinase)– Fosfolipasa C– PKC– STAT (signal transducer and activator of transcription)

erb-2 (HER-2/neu)

P-53

• Tumor Protein 53 / Tumor Suppressor 53• Proteína gen TP53• Regulación ciclo celular• “Guardián del genoma”• 17p13.1• Codón 72 arg a pro?

p53

• Apoptosis o arresto celular en G1/S• p53 se une al AND y activa expresión génica

incluyendo microRNA miR-34a, WAF1/CIP1 (p21) y otroos

• p21 (WAF1) se une a los complejos G1-S/CDK (CDK 2) y S/CDK (moléculas importantes para la transición G1/S inhibiendo su actividad (arresto en G1/S)

TAMIZAJE

• Autoexamen– No ha demostrado disminución en mortalidad

• Mamografía – 1960s primeros ensayos clínicos– Mejor que examen clínico– Reducción 1/3– Mujeres 40-49 años (beneficio?)– 40-70 años– Revisión Cochrane 2013

TAMIZAJE

• RMN– Más sensible pero menos específica que mamografía (77-

79% vs. 33-39% ; 86-89% vs. 95%)– Desde los 25 años en pacientes con alto riesgo o

individualizar– + mamografía– Útil en pacientes con mamoplastia, resultados equívocos o

alto riesgo

• Ecografía

DIAGNÓSTICO

• Anamnesis y examen físico– Factores de riesgo e historia personal y familiar– Examen de 4 cuadrantes– Palpación nódulos linfáticos– Descripción de masas• Tamaño• Localización• Consistencia• Mobilidad

DIAGNÓSTICO

• Mamografía– Breast Imaging Reporting and Database System (BI-RADS)– Masa: lesión ocupante de espacio vista en por lo menos

dos planos distintos– Forma, márgenes, calcificaciones

DIAGNÓSTICO

• RMN1. Pacientes con mamoplastia2. Determinar extensión de la enfermedad3. Evaluación resultados no conclusivos4. Tamizaje seno contralateral5. Tamizaje de pacientes con muy alto riesgo6. Evaluación respuesta al tto con quimioterapia

neoadyuvante7. Identificación enfermedad residual en pacientes con

márgenes positivos luego de resección

DIAGNÓSTICO

• Ecografía1. Resultados palpables2. <30 años, embarazo y lactancia3. No acceso a RMN o mamografía en pacientes con alto riesgo4. Anormalidades o sospecha de ellas en mamografía o RMN5. Problemas con implantes mamarios6. Sospecha de masa en contexto de microcalcificaciones o

arquitectura distorsionada en mamografía7. Sospecha de linfadenopatía8. Procedimientos

FACTORES PRONÓSTICOS

• HER-2/neu– Proto-oncogén– Receptor de crecimiento tirosin kinasa– Proliferación, supervivencia, motilidad celular e

invasión• Estatus de receptor de estrógenos y

progesterona– Factores predictores de respuesta a terapia

endocrina