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Esquemas de inmunosupresión en trasplante pediátrico

¿tiempo de abandonar los esteroides?

Dra. Mara Medeiros Domingo

Hospital Infantil de México Federico Gómez

ACONEPE 2012 Inmunosupresión

Mantenimiento • Esteroides

• Azatioprina

• Mofetilmicofenolato

• Ciclosporina

• Tacrolimus

• Sirolimus

• Everolimus

• Belatacept

Inducción • Basiliximab

• Daclizumab

• OKT3

• ATGAM

• Timoglogulina

• Alemtuzumab

(Campath)

Anti-metabolitos

Inhiben Calcineurina

Inhiben mTOR

No

depletan

Depletan

Bloquea coestimulación

Inducción Anti-CD25 (rIL2)

Basiliximab – Quimérico

Humano/murino

(75% humano, 25% murino)

– Vida media 7 días

Daclizumab

– Humanizado

– (90% humano, 10% murino)

– Vida media de 20 días

• Mínima toxicidad

Inhiben la activación de LT mediada por IL2

Safety and pharmacokinetics of daclizumab in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant 2008; 447-445

Esteroides

• Inducción:MPDN 10mg/kg /dosis

• Mantenimiento: PDN

Se dosis rápidamente (0.10-0.20mg/kg/dia)

• expresión de NF-κβ

• Expresión de IL-1, IL-6

• Alteran quimiotaxis

• Previene la activación de macrófagos

• Previenen la proliferación

• Poco efecto en la inmunidad humoral

• producción de eicosanoides

• expresión de moleculas de adhesión

• la expresión de TGF-β

Esteroides Efectos adversos

• Retraso en el crecimiento

• Necrosis avascular de cabeza de fémur

• Osteopenia

• Riesgo de infección

• Pobre cicatrización

• Hipertensión

• Dislipidemia

• Cambios cosméticos

• Obesidad

• Cataratas

• Hiperglicemia

Calcineurina

Núcleo

Gen IL-2

NFAT

AP-1

NF-KB

IL-2

TOR

G1 S

G2 M

Apoptosis

Síntesis de

purinas de novo

Fosfatasa

Calmodulina

Complejo TCR

ab TCR, CD3, CD4, etc

IL-2R

Moléculas coestimulatorias

(CD28 y CD40L)

b g a CD25

(inducible)

Cinasa

Azatioprina y acido micofenólico Mecanismo de acción

Azatioprina

MMF

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Acido micofenólico

• El MMF (Cellcept) es un profármaco • AMF con capa entérica (Myfortic) • Dosis 600-1200mg/m2SC/dia (MMF) • Efectos adversos Gastrointestinales Leucopenia • Monitoreo con niveles de AMF. ABC 30-60 μ/h/mL • La CsA reduce los niveles de MPA al limitar la

circulacion enterohepática, Tac no

Transplantation 2008; 85: 1675-85

Conversión de MMF a EC-MPA en niños mexicanos con TR

Eficacia:

Expresión de IMPDH Seguridad: Sintomas gastrointestinales

Reyes H, et al. Efficacy and safety of conversion of mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in mexican renal transplant children. Pediatric Transplantation 2010.; 14: 746-752.

Parámetros de Biodisponibilidad

Table 3. Pharmacokinetic parameters of MPA in 12 children converted from MMF to EC-MPA. Values as median (25th, 75th percentile)

Table 4. Pharmacokinetic parameters of MPAG in 12 children converted from MMF to EC-MPA. Values as median (25th, 75th percentile)

Calcineurina

Núcleo

Gen IL-2

NFAT

AP-1

NF-KB

IL-2

TOR

G1 S

G2 M

Apoptosis

Síntesis de

purinas de novo

Fosfatasa

Calmodulina Ciclosporina:ciclofilina

Tacrolimus:FKBP

Complejo TCR

ab TCR, CD3, CD4, etc

IL-2R

Moléculas coestimulatorias

(CD28 y CD40L)

b g a CD25

(inducible)

Cinasa

Inhibidores de calcineurina Mecanismo de acción

Ciclosporina

• Se puede dar IV o VO • Dosis inicial 5-10mg/kg • Monitoreo terapéutico Niveles en valle (250-300 ng/mL, 75-100ng/mL) C2h (700-1000ng/mL) • Efectos adversos Nefrotóxico Hipertension arterial Hipertrofia gingival Hiperlipidemia

Tacrolimus

• Via oral • Dosis inicial 0.10 mg/kg • Ajuste según niveles en valle 1er mes 10-15ng/mL Posteriormente 5-10ng/mL • Efectos adversos Nefrotoxicidad Hiperglicemia Hipertensión Hiperkalemia

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Histología de la nefropatía crónica por inhibidores de calcineurina

Fibrosis en banda

Hipoperfusión glomerular

Esclerosis glomerular

Inhibidores de calcineurina

Interacciones farmacodinámicas

• Hipertensión (esteroides)

• Hiperlipidemia (CsA, Tac, esteroides, alcohol, tiazidas, betabloqueadores)

• Hiperplasia gingival (CsA, fenitoina, nifedipina)

• Aumento de toxicidad GI: MMF (Tac>CsA)

Influencia del polimorfismo de CYP3A5 en la dosis de tacrolimus en pacientes mexicanos con trasplante

renal

Edad CYP3A5 1*1

n= 18

CYP 3A5 1*3

n= 121

CYP3A5 3*3

n=152

valor de P

< 18 años

n =167

0.17

(0.17,0.22)

0.14

(0.10,0.19)

0.07

(0.05, 0.12)

<0.0001*

> 18 años

n =124

0.16

(0.13, 0.23) NS

0.12

(0.08, 0.15)NS

0.07

(0.05,0.10) NS

<0.0001*

García-Roca P. et al. CYP3A5 Polymorphism in mexican renal transplant recipients and its association with tacrolimus dosing . En Prensa Arch Med Res 2012

Comparación de las frecuencias del genotipo de CYP3A5 en diferentes grupos étnicos

García-Roca P. et al. CYP3A5 Polymorphism in mexican renal transplant recipients and its association with tacrolimus dosing . En Prensa Arch Med Res 2012

Calcineurina

Núcleo

Gen IL-2

NFAT

AP-1

NF-KB

IL-2

TOR

G1 S

G2 M

Apoptosis

Síntesis de

purinas de novo

Fosfatasa

Calmodulina

Complejo TCR

ab TCR, CD3, CD4, etc

IL-2R

Moléculas coestimulatorias

(CD28 y CD40L)

b g a CD25

(inducible)

Cinasa

Sirolimus y Everolimus Mecanismo de acción

TORI:FKBP

Sirolimus

• Sólo hay VO • Dosis 2.5-3 mg/m2SC/día • Niveles en valle 5- 10 ng/mL • Larga vida media (72h) • Toxicidad Hiperlipidemia Anemia Artralgias Ulceras orales Linfocele

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NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf

Esquema inmunosupresor empleado (riñones funcionantes)

NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf

Rechazo a 12 meses según año de trasplante

NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf

Tiempo de presentación de rechazo agudo

COMPARACION DE ESQUEMA DE INMUNOSUPRESION CON Y SIN ESTEROIDES EN

PACIENTES PEDIATRICOS CON TRASPLANTE RENAL.

Hospital Infantil de México Federico Gomez, México D. F.

• Los esteroides han sido fundamentales en el tratamiento inmunosupresor del trasplante renal.

• Se asocian con complicaciones infecciosas, óseas, cardiovasculares, metabólicas, cosméticas y retraso en el crecimiento.

• Desde hace varias décadas se han propuesto protocolos de inmunosupresión encaminados a disminuir la dosis de esteroides o evitar su uso.

ANTECEDENTES

Sarwal MM, et al. Promising early outcomes with a novel, complete steroid avoidance immunosuppression protocol in

pediatric renal transplantation. Transplantation, 2001; 72:13-21.

Sutherland S, Li L, Conception W, Salvatierra O, Sarwal M. Steroid Free Immunosuppresion in Pediatric Renal

Transplantation: Rationale outcomes following conversion to steroid therapy. Transplantation 2009;87: 1744–1748 Grenda R. Effects of steroid avoidance and novel protocols on growth in pediatric transplant patients. Pediatr Transplant

2010, 25:747-752.

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ESTEROIDES Posibles estrategias para evitar sus efectos tóxicos

• Retiro temprano

• Retiro tardío

• No utilización

Grenda R. Effects of steroid avoidance and novel protocols on growth

in pediatric transplant patients. Pediatr Transplant 2010, 25:747-752.

OBJETIVO

• Determinar si el esquema inmunosupresor sin esteroides es superior al tratamiento habitual.

METODOLOGIA • Estudio prospectivo abierto en niños que reciben

su primer trasplante

• Se excluyeron pacientes con PRA >20% ó que recibieron esteroides 6 meses previos.

• La función renal se evalúo mediante la determinación de creatinina sérica, cálculo de la depuración de creatinina por fórmula de Schwartz .

Grupo I. Terapia habitual

Basiliximab (Simulect) Anti CD25

Dos dosis el día del trasplante y en el 4º día post operatorio

Mofetil micofenolato (CellCept, Roche)

900mg/m2sc/día dividido en dos tomas.

Metilprednisolona

2 bolos de metilprednisolona 10 mg/kg (Días 1 y 2 del trasplante renal)

Prednisona

Se inicia en 2o. día post-operatorio 2 mg/Kg/día,

Reducción progresiva de la dosis, a los seis meses es de

0.12 a 0.15 mg/kg/día y se mantiene a largo plazo.

Tacrolimus

La dosis se ajusta para alcanzar niveles en valle entre 5 y 10ng/mL.

METODOLOGIA. METODOLOGIA.

Grupo II. Terapia sin esteroides.

Daclizumab Anti CD25 (Zenapax, Roche)

2mg/Kg IV 4 horas antes del trasplante

Se diluye en 50 mL de solución salina y se administra IV en 30

minutos.

Posteriormente dosis de 1 mg/Kg se administra en las semanas

2,4,5,6,8,11 y 0.5 mg/Kg en las semanas 15,19 y 23 para alcanzar

una dosis acumulada de 9.5mg/kg a los 6 meses post-trasplante

Mofetil micofenolato (CellCept, Roche)

900mg/m2sc/día dividido en dos tomas. Inicia el día del TR

La dosis se disminuye a 600mg/m2SC a las 2 semanas post-TR

Tacrolimus

Se inicia el día del trasplante a dosis de 0.15mg/kg la

dosis se ajusta para alcanzar los siguientes niveles en

valle:

• Semanas 1 y 2: 12-15 ng/mL

• Semanas 3-8: 10-12 ng/mL

• Semanas 9-12: 8-10 ng/mL

• Semanas 13-20: 5-7 ng/mL

• >20 semanas: 3-5 ng/mL

METODOLOGIA. Tabla 1.Demografia de pacientes y número de rechazos agudos en los primeros 24 meses

Sin Esteroides n=26

Esteroides n=43

valor de p

Edad 13.6 ± 2.7 14.2 ± 3.1

Género (n) Femenino Masculino

11 15

26 17

0.21

Fuente de injerto (n, %) Donador vivo Donador fallecido

19 (73%) 7 (27%)

22 (51%) 21 (49%)

0.08

Pacientes con rechazo agudo en los primeros 2 años (n, %)

9 (34.6%)

9 (20.9%)

0.26

Rechazo según edad (n,%) <14 años >14 años

3 (33.3%) 6 (66.6%)

2 (23.3%) 7 (77.7%)

1.0

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Figura 1. Velocidad de filtración glomerular en ambos grupos de tratamiento

p= NS

SALIDA DE PROTOCOLO

• Un paciente del brazo de esteroides tuvo muerte súbita a las 48h post-trasplante

• Cinco pacientes del brazo libre de esteroides tuvieron que recibir esquema con esteroides por rechazo agudo (19%), dos de ellos con rechazo humoral.

Figura 2. Valor Z de Peso y Talla.

*p<0.05 esteroides vs. SIN

Figura 3. Prevalencia de hipertensión arterial a los 24 meses de trasplante

72%

38%

Figura 4. Supervivencia de paciente e injerto Conclusiones

• El esquema sin esteroides puede condicionar un aumento no significativo en el número de rechazos agudos

• Los pacientes libres de esteroides tienen mejor crecimiento y menor prevalencia de hipertensión.

• La velocidad de filtración glomerular a los 24 meses es similar en los dos grupos.

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Belatacept bloquea de manera potente y selectiva la activación de linfocitos T

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Comparado con CTLA4Ig, LEA29Y (belatacept) tiene:

• 4 veces mayor avidez para CD86

• 2 veces mayor avidez para CD80

• ~10 veces más potencia inhibitoria

de la activación de la célula T in-

vitro

• Eficacia aumentada en la

prevención de rechazo agudo en

trasplante renal en primates

• Medicamento atractivo por su aplicación mensual

• Es necesario aclarar el perfil de seguridad antes de recomendar uso en adolescentes, ya que el estudio BENEFIT reporta mayor número de PTLD graves (SNC)

• Puede ser una opción para evitar inhibidores de calcineurina y esteroides

Vincenti , et al. Am J Transplant. 2010;10(3):535-46. Larsen, et al. Transplantation. 2010 27;90(12):1528-35. Ferguson R, et al. Am J Transplant 2011; 11: 66-76

Gracias…