COMPARACION DE ESQUEMA DE INMUNOSUPRESION CON Y SIN … · 2012-08-06 · •Mantenimiento: PDN Se...
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05/05/2012
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Esquemas de inmunosupresión en trasplante pediátrico
¿tiempo de abandonar los esteroides?
Dra. Mara Medeiros Domingo
Hospital Infantil de México Federico Gómez
ACONEPE 2012 Inmunosupresión
Mantenimiento • Esteroides
• Azatioprina
• Mofetilmicofenolato
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Sirolimus
• Everolimus
• Belatacept
Inducción • Basiliximab
• Daclizumab
• OKT3
• ATGAM
• Timoglogulina
• Alemtuzumab
(Campath)
Anti-metabolitos
Inhiben Calcineurina
Inhiben mTOR
No
depletan
Depletan
Bloquea coestimulación
Inducción Anti-CD25 (rIL2)
Basiliximab – Quimérico
Humano/murino
(75% humano, 25% murino)
– Vida media 7 días
Daclizumab
– Humanizado
– (90% humano, 10% murino)
– Vida media de 20 días
• Mínima toxicidad
Inhiben la activación de LT mediada por IL2
Safety and pharmacokinetics of daclizumab in pediatric renal transplant recipients. Pediatr Transplant 2008; 447-445
Esteroides
• Inducción:MPDN 10mg/kg /dosis
• Mantenimiento: PDN
Se dosis rápidamente (0.10-0.20mg/kg/dia)
• expresión de NF-κβ
• Expresión de IL-1, IL-6
• Alteran quimiotaxis
• Previene la activación de macrófagos
• Previenen la proliferación
• Poco efecto en la inmunidad humoral
• producción de eicosanoides
• expresión de moleculas de adhesión
• la expresión de TGF-β
Esteroides Efectos adversos
• Retraso en el crecimiento
• Necrosis avascular de cabeza de fémur
• Osteopenia
• Riesgo de infección
• Pobre cicatrización
• Hipertensión
• Dislipidemia
• Cambios cosméticos
• Obesidad
• Cataratas
• Hiperglicemia
Calcineurina
Núcleo
Gen IL-2
NFAT
AP-1
NF-KB
IL-2
TOR
G1 S
G2 M
Apoptosis
Síntesis de
purinas de novo
Fosfatasa
Calmodulina
Complejo TCR
ab TCR, CD3, CD4, etc
IL-2R
Moléculas coestimulatorias
(CD28 y CD40L)
b g a CD25
(inducible)
Cinasa
Azatioprina y acido micofenólico Mecanismo de acción
Azatioprina
MMF
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Acido micofenólico
• El MMF (Cellcept) es un profármaco • AMF con capa entérica (Myfortic) • Dosis 600-1200mg/m2SC/dia (MMF) • Efectos adversos Gastrointestinales Leucopenia • Monitoreo con niveles de AMF. ABC 30-60 μ/h/mL • La CsA reduce los niveles de MPA al limitar la
circulacion enterohepática, Tac no
Transplantation 2008; 85: 1675-85
Conversión de MMF a EC-MPA en niños mexicanos con TR
Eficacia:
Expresión de IMPDH Seguridad: Sintomas gastrointestinales
Reyes H, et al. Efficacy and safety of conversion of mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium in mexican renal transplant children. Pediatric Transplantation 2010.; 14: 746-752.
Parámetros de Biodisponibilidad
Table 3. Pharmacokinetic parameters of MPA in 12 children converted from MMF to EC-MPA. Values as median (25th, 75th percentile)
Table 4. Pharmacokinetic parameters of MPAG in 12 children converted from MMF to EC-MPA. Values as median (25th, 75th percentile)
Calcineurina
Núcleo
Gen IL-2
NFAT
AP-1
NF-KB
IL-2
TOR
G1 S
G2 M
Apoptosis
Síntesis de
purinas de novo
Fosfatasa
Calmodulina Ciclosporina:ciclofilina
Tacrolimus:FKBP
Complejo TCR
ab TCR, CD3, CD4, etc
IL-2R
Moléculas coestimulatorias
(CD28 y CD40L)
b g a CD25
(inducible)
Cinasa
Inhibidores de calcineurina Mecanismo de acción
Ciclosporina
• Se puede dar IV o VO • Dosis inicial 5-10mg/kg • Monitoreo terapéutico Niveles en valle (250-300 ng/mL, 75-100ng/mL) C2h (700-1000ng/mL) • Efectos adversos Nefrotóxico Hipertension arterial Hipertrofia gingival Hiperlipidemia
Tacrolimus
• Via oral • Dosis inicial 0.10 mg/kg • Ajuste según niveles en valle 1er mes 10-15ng/mL Posteriormente 5-10ng/mL • Efectos adversos Nefrotoxicidad Hiperglicemia Hipertensión Hiperkalemia
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Histología de la nefropatía crónica por inhibidores de calcineurina
Fibrosis en banda
Hipoperfusión glomerular
Esclerosis glomerular
Inhibidores de calcineurina
Interacciones farmacodinámicas
• Hipertensión (esteroides)
• Hiperlipidemia (CsA, Tac, esteroides, alcohol, tiazidas, betabloqueadores)
• Hiperplasia gingival (CsA, fenitoina, nifedipina)
• Aumento de toxicidad GI: MMF (Tac>CsA)
Influencia del polimorfismo de CYP3A5 en la dosis de tacrolimus en pacientes mexicanos con trasplante
renal
Edad CYP3A5 1*1
n= 18
CYP 3A5 1*3
n= 121
CYP3A5 3*3
n=152
valor de P
< 18 años
n =167
0.17
(0.17,0.22)
0.14
(0.10,0.19)
0.07
(0.05, 0.12)
<0.0001*
> 18 años
n =124
0.16
(0.13, 0.23) NS
0.12
(0.08, 0.15)NS
0.07
(0.05,0.10) NS
<0.0001*
García-Roca P. et al. CYP3A5 Polymorphism in mexican renal transplant recipients and its association with tacrolimus dosing . En Prensa Arch Med Res 2012
Comparación de las frecuencias del genotipo de CYP3A5 en diferentes grupos étnicos
García-Roca P. et al. CYP3A5 Polymorphism in mexican renal transplant recipients and its association with tacrolimus dosing . En Prensa Arch Med Res 2012
Calcineurina
Núcleo
Gen IL-2
NFAT
AP-1
NF-KB
IL-2
TOR
G1 S
G2 M
Apoptosis
Síntesis de
purinas de novo
Fosfatasa
Calmodulina
Complejo TCR
ab TCR, CD3, CD4, etc
IL-2R
Moléculas coestimulatorias
(CD28 y CD40L)
b g a CD25
(inducible)
Cinasa
Sirolimus y Everolimus Mecanismo de acción
TORI:FKBP
Sirolimus
• Sólo hay VO • Dosis 2.5-3 mg/m2SC/día • Niveles en valle 5- 10 ng/mL • Larga vida media (72h) • Toxicidad Hiperlipidemia Anemia Artralgias Ulceras orales Linfocele
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NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf
Esquema inmunosupresor empleado (riñones funcionantes)
NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf
Rechazo a 12 meses según año de trasplante
NAPRTCS Annual Report 2010 https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf
Tiempo de presentación de rechazo agudo
COMPARACION DE ESQUEMA DE INMUNOSUPRESION CON Y SIN ESTEROIDES EN
PACIENTES PEDIATRICOS CON TRASPLANTE RENAL.
Hospital Infantil de México Federico Gomez, México D. F.
• Los esteroides han sido fundamentales en el tratamiento inmunosupresor del trasplante renal.
• Se asocian con complicaciones infecciosas, óseas, cardiovasculares, metabólicas, cosméticas y retraso en el crecimiento.
• Desde hace varias décadas se han propuesto protocolos de inmunosupresión encaminados a disminuir la dosis de esteroides o evitar su uso.
ANTECEDENTES
Sarwal MM, et al. Promising early outcomes with a novel, complete steroid avoidance immunosuppression protocol in
pediatric renal transplantation. Transplantation, 2001; 72:13-21.
Sutherland S, Li L, Conception W, Salvatierra O, Sarwal M. Steroid Free Immunosuppresion in Pediatric Renal
Transplantation: Rationale outcomes following conversion to steroid therapy. Transplantation 2009;87: 1744–1748 Grenda R. Effects of steroid avoidance and novel protocols on growth in pediatric transplant patients. Pediatr Transplant
2010, 25:747-752.
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ESTEROIDES Posibles estrategias para evitar sus efectos tóxicos
• Retiro temprano
• Retiro tardío
• No utilización
Grenda R. Effects of steroid avoidance and novel protocols on growth
in pediatric transplant patients. Pediatr Transplant 2010, 25:747-752.
OBJETIVO
• Determinar si el esquema inmunosupresor sin esteroides es superior al tratamiento habitual.
METODOLOGIA • Estudio prospectivo abierto en niños que reciben
su primer trasplante
• Se excluyeron pacientes con PRA >20% ó que recibieron esteroides 6 meses previos.
• La función renal se evalúo mediante la determinación de creatinina sérica, cálculo de la depuración de creatinina por fórmula de Schwartz .
Grupo I. Terapia habitual
Basiliximab (Simulect) Anti CD25
Dos dosis el día del trasplante y en el 4º día post operatorio
Mofetil micofenolato (CellCept, Roche)
900mg/m2sc/día dividido en dos tomas.
Metilprednisolona
2 bolos de metilprednisolona 10 mg/kg (Días 1 y 2 del trasplante renal)
Prednisona
Se inicia en 2o. día post-operatorio 2 mg/Kg/día,
Reducción progresiva de la dosis, a los seis meses es de
0.12 a 0.15 mg/kg/día y se mantiene a largo plazo.
Tacrolimus
La dosis se ajusta para alcanzar niveles en valle entre 5 y 10ng/mL.
METODOLOGIA. METODOLOGIA.
Grupo II. Terapia sin esteroides.
Daclizumab Anti CD25 (Zenapax, Roche)
2mg/Kg IV 4 horas antes del trasplante
Se diluye en 50 mL de solución salina y se administra IV en 30
minutos.
Posteriormente dosis de 1 mg/Kg se administra en las semanas
2,4,5,6,8,11 y 0.5 mg/Kg en las semanas 15,19 y 23 para alcanzar
una dosis acumulada de 9.5mg/kg a los 6 meses post-trasplante
Mofetil micofenolato (CellCept, Roche)
900mg/m2sc/día dividido en dos tomas. Inicia el día del TR
La dosis se disminuye a 600mg/m2SC a las 2 semanas post-TR
Tacrolimus
Se inicia el día del trasplante a dosis de 0.15mg/kg la
dosis se ajusta para alcanzar los siguientes niveles en
valle:
• Semanas 1 y 2: 12-15 ng/mL
• Semanas 3-8: 10-12 ng/mL
• Semanas 9-12: 8-10 ng/mL
• Semanas 13-20: 5-7 ng/mL
• >20 semanas: 3-5 ng/mL
METODOLOGIA. Tabla 1.Demografia de pacientes y número de rechazos agudos en los primeros 24 meses
Sin Esteroides n=26
Esteroides n=43
valor de p
Edad 13.6 ± 2.7 14.2 ± 3.1
Género (n) Femenino Masculino
11 15
26 17
0.21
Fuente de injerto (n, %) Donador vivo Donador fallecido
19 (73%) 7 (27%)
22 (51%) 21 (49%)
0.08
Pacientes con rechazo agudo en los primeros 2 años (n, %)
9 (34.6%)
9 (20.9%)
0.26
Rechazo según edad (n,%) <14 años >14 años
3 (33.3%) 6 (66.6%)
2 (23.3%) 7 (77.7%)
1.0
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Figura 1. Velocidad de filtración glomerular en ambos grupos de tratamiento
p= NS
SALIDA DE PROTOCOLO
• Un paciente del brazo de esteroides tuvo muerte súbita a las 48h post-trasplante
• Cinco pacientes del brazo libre de esteroides tuvieron que recibir esquema con esteroides por rechazo agudo (19%), dos de ellos con rechazo humoral.
Figura 2. Valor Z de Peso y Talla.
*p<0.05 esteroides vs. SIN
Figura 3. Prevalencia de hipertensión arterial a los 24 meses de trasplante
72%
38%
Figura 4. Supervivencia de paciente e injerto Conclusiones
• El esquema sin esteroides puede condicionar un aumento no significativo en el número de rechazos agudos
• Los pacientes libres de esteroides tienen mejor crecimiento y menor prevalencia de hipertensión.
• La velocidad de filtración glomerular a los 24 meses es similar en los dos grupos.
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Belatacept bloquea de manera potente y selectiva la activación de linfocitos T
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Comparado con CTLA4Ig, LEA29Y (belatacept) tiene:
• 4 veces mayor avidez para CD86
• 2 veces mayor avidez para CD80
• ~10 veces más potencia inhibitoria
de la activación de la célula T in-
vitro
• Eficacia aumentada en la
prevención de rechazo agudo en
trasplante renal en primates
• Medicamento atractivo por su aplicación mensual
• Es necesario aclarar el perfil de seguridad antes de recomendar uso en adolescentes, ya que el estudio BENEFIT reporta mayor número de PTLD graves (SNC)
• Puede ser una opción para evitar inhibidores de calcineurina y esteroides
Vincenti , et al. Am J Transplant. 2010;10(3):535-46. Larsen, et al. Transplantation. 2010 27;90(12):1528-35. Ferguson R, et al. Am J Transplant 2011; 11: 66-76
Gracias…