1

Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

2

Módulo 2: Lipoinflamación y MetainflamaciónPRIMERA PARTE: LA LIPOINFLAMACIÓN1. El tejido adiposo blanco

• Componentes• TAB: Un órgano endocrino• Lipoinflamación: Definición

2. Determinantes de la lipoinflamación• Alimentación moderna: lípidos, hidratos• Factores genéticos• Factores epigenéticos.

3. Vías metabólicas de la lipoinflamación• Hipertrofia• Hipoxia• Cambio fenotípico del macrófago• Factor NF-kβ• Estrés oxidativo

4. Consecuencias metabólicas de la lipoinflamación• Resistencia a la insulina• El papel de la leptina en la saciedad• La cuadratura del círculo

5. Consecuencias metabólicas de la resistencia a la insulina

• Esteatosis hepática no alcohólica6. Caso práctico7. Herramientas de la MI para la obesidad/hígado

Sumario

3

Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

4

Objetivos Módulo

• Mecanismos fisiopatológicos

• Enfermedades crónicas no transmisibles

Lipoinflamación

• Mecanismos implicados

• Enfermedades crónicas no transmisibles

Metainflamación

5

1- El tejido adiposoClasificación

• Regulación térmica

• Gran cantidad de mitocondrias

• Reserva energética• Protección mecánica• Aislamiento térmico• Función secretora

6

1- El tejido adiposoComponentes celulares (y matriz)

50-70%

20-40%

1-30%

1-10%

• La obesidad es un estado de inflamación crónica como consecuencia de una infiltración de los macrófagos M1 en el TA: Delgados: 5-10% Obesos: 60%

Lipoinflamación

7

1- El tejido adiposoComponentes globales

50-70%

20-40%

1-30%

1-10%

8

• El TAB es más que un mero almacén de energía.

• Actualmente es considerado un órgano endocrino que ejerce funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas (torrente sanguíneo).

1- El tejido adiposoÓrgano endocrino

9

1- El tejido adiposo blancoEl adipocito

INGESTA

GASTO

Lipogénesis

INGESTA

GASTO

Lipolisis • Ácidos grasos• Glicerol

Tejidos

10

La obesidad es un problema de salud en todo el mundo, considerada una de las enfermedades no transmisibles más graves y prevalentes del siglo XXI.

En condiciones de obesidad, se ha demostrado que en un 70-80% de los individuos se produce un remodelado del tejido adiposo tanto a nivel estructural como funcional provocando una reacción inflamatoria.

1- El tejido adiposo blancoLa obesidad

Lipoinflamación

11

Lipoinflamación

Cuando la resolución de la inflamación aguda no se resuelve correctamente se desencadena un estado inflamatorio crónico de bajo grado a nivel local con repercusiones sistémicas conocidas como lipoinflamación

1- El tejido adiposo blancoLipoinflamación

En ella ocurren una serie de procesos celulares que generan unos cambios metabólicos produciendo un círculo vicioso de ganancia de grasa "visceral" inducida por factores genéticos y ambientales que se asocia a multitud de enfermedades incrementando tanto la morbilidad como mortalidad.

12

1- El tejido adiposo blancoLa expansión del tejido adiposo

expresan citocinas proinflamatorias como IFN y pueden ser responsables de la activación de los macrófagos en este tejido.

Los linfocitos T CD8 infiltran el TAV antes de la migración de macrófagos al tejido

13

14

formación de nuevos adipocitos

TamañoAdipocitoquinasHipoxia y fibrosisNecrosis adipocito

AdiponectinaSens. Insulina

INGESTA

GASTO

ASPECTOS GENÉTICOS ANCESTRALES

• Genética que favorece:

Ahorro energético.

Acumulación de reserva de grasas.

crown-likestructures

15

Alimentación moderna.

• Alimentos excesivos

• Alimentos incorrectos

• Alimentos manipulados

16

2- Determinantes de la lipoinflamaciónAlimentación vegetariana e inflamación

NOTAS NO REFLEJADAS EN EL ARTÍCULO

• Índice AA/EPA está disparado en los vegetarianos y sobre todo en los veganos.

• Pedir este marcador en los vegetarianos.

17

2- Determinantes de la lipoinflamaciónAlimentación moderna: Lípidos

Una proporción equilibrada

de omega-6 / omega-3 es

importante para la salud y

para la prevención y el

tratamiento de la obesidad y

de la ICBG.

18

Fabian, Carol & Kimler, Bruce & Hursting, Stephen. (2015). Omega-3 fatty acids for breast cancerprevention and survivorship. Breast cancer research : BCR. 17. 62. 10.1186/s13058-015-0571-6.

2- Determinantes de la lipoinflamaciónAlimentación moderna: Lípidos

19

• El consumo per cápita de azúcar en los Estados Unidos ha aumentado a 70 libras por año.

• Y se ha identificado un aumento en el consumo de bebidas endulzadas con azúcar como un contribuyente importante a la epidemia de obesidad, enfermedades cardíacas y cáncer en todo el mundo.

Se reconoce que una inflamación crónica de bajo grado y una activación del sistema inmunológico están involucradas en la patogénesis de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad y la diabetes tipo 2.

2- Determinantes de la lipoinflamaciónAlimentación moderna: Glúcidos

20

2- Determinantes de la inflamaciónFactores genéticos

Identificados más de 300 polimorfismos de un solo nucleótido

(SNP)

Aspectos genéticos

21

2- Determinantes de la lipoinflamaciónFactores genéticos

• La obesidad es una enfermedadcompleja cuya etiología es múltiple yabarca causas genéticas y del medioambiente.

• Obesidad tiene un fuerte control genético.• Los estudios efectuados con gemelos.• La obesidad y poligénica.• Validación genes potenciales para la obesidad.

Aspectos genéticos

22

2- Determinantes de la lipoinflamaciónFactores epigenéticos

Aspectos epigenéticos

• Metilación DNA• Modificaciones en histonas• Regulación mediada por RNAm

23

TEJIDO ADIPOSO NORMAL

TEJIDO ADIPOSO HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

Al producirse la hipertrofia del adipocito, la vascularización de los mismos se ve mermada, provocando una falta de oxigenación en los adipocitos periféricos dando lugar a la hipoxia, lo que induce a que estos comiencen a un remodelado…

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónHipertrofia

TEJIDO ADIPOSO INFLAMADO

24

TEJIDO ADIPOSO NORMAL

TEJIDO ADIPOSO HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

Hipersecreción de citoquinas proinflamatorias

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónCambio fenotípico del macrófago

10%

40%

Proteína quimioatrayente de Macrófagos (MCP-1)

25

• Paralelamente, la escasez de oxigeno provoca la muerte celular de los adipocitos más periféricos que se traduce en un aumento de la reacción inflamatoria (adipocinas proinflamatorias por parte del TA reguladas al alza por la hipoxia)

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónHipoxia

Proteína quimioatrayente de Macrófagos (MCP-1)

Cambio fenotípico macrófago Adipocitoquinas TNF-α IL-6 e IL-8 Leptina Factor de crecimiento endotelial

vascular (VEGF)

26

TEJIDO ADIPOSO NORMAL

TEJIDO ADIPOSO HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

VÍA NF-Kb

• En condiciones hipóxicas (izquierda), las subunidades α

y HIF-β del factor inducible por hipoxia (HIF) se

traslocan al núcleo, donde se unen como heterodímeros

a un elemento promotor de la respuesta a la hipoxia

(HRE), induciendo la transcripción de numerosos

genes, incluidos los factor κB (NF-κB) y receptores tipo

toll (TLR).

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónFactor NF-kβ

27

TEJIDO ADIPOSO NORMAL

TEJIDO ADIPOSO HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

VÍA NFKb

MCP-1

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónFactor NF-kβ

• Atraen más macrófagos• Más citoquinas proinflamatorias• Proceso local que luego se hace sistémico

28

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónEstrés oxidativo

Resistencia a la leptina

29

TEJIDO ADIPOSO NORMAL TEJIDO ADIPOSO

HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

ESTRÉS OXIDATIVO

Muerte celular por necrosis

Señal de alerta

Citoquinas proinflamatorias

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónEstrés oxidativo

30

TEJIDO ADIPOSO NORMAL

TEJIDO ADIPOSO HIPERTRÓFICO

HIPOXIA

ESTRÉS OXIDATIVO

Citoquinas proinflamatorias

Citoquinas antiinflamatorias

Resistencia a la Insulina

3- Vías metabólicas en la lipoinflamaciónEstrés oxidativo

DiabetesDisfunción endotelial y vascular

31

5- Esteatosis hepática no alcohólicaImplicaciones patológicas

Formiguera, X. Obesidad abdominal y riesgo cardiometabólico. Revista Española de Obesidad • Vol. 6 • Núm. 1 • Enero-febrero 2008 (21-29)

Disfunción visceral

Distintas patologías musculoesqueléticas

↑ROS El estrés oxidativo vascular es el mayor

determinante de la disfunción endotelial enlos estadíos tempranos de la obesidad.

32

Desregulación en la expresión de adipocinas

Respuesta inflamatoria inadecuada

Activación macrófago

Estrés oxidativo

Hipoxia

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónDesregulación del adipocito

33

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónResistencia a la insulina

34

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónResistencia a la insulina

ok

serina

bloquea las vias de señalización de la insulina

La IL-6 se correlaciona con unosaltos niveles de grasa corporal y a laRI, estimulando la lipólisis (aumentoAG libres) y baja adiponectina

35

Resistencia a la

insulina

Resistencia a la leptina

Aumento depósitos

grasos

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónEl papel de la leptina en la saciedad

Endotoxemia metabolica • TNF-α• IL-6

La leptina interviene en diversos procesos fisiológicos tales como: la regulación del balance energético, el control del apetito y del peso corporal, el metabolismo de las grasas y glúcidos o la reproducción entre otros.

36

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónEndotoxemia metabólica

Como IL-6

37

Resistencia a la

insulina

Resistencia a la leptina

Aumento depósitos

grasos

TEJIDO ADIPOSO INFLAMADO

ENFERMEDADES CRÓNICAS NO

TRANSMISIBLES

M1>M2

INFLAMACIÓN CRÓNICA DE BAJO GRADO

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónLa cuadratura del círculo

38

Hipertrofia del TA

Necrosis de adipocitos

Hipoxia

Estrés oxidativo

Activación e infiltrado de macrófagos y LT

Inflamación crónica de bajo grado

4- Consecuencias metabólicas de la lipoinflamaciónResumen

39

5- Consecuencias metabólicas de la RIExceso de glucosa

• El factor TNF-α juega un rol fundamental en la fisiopatología de la RI:

• El exceso se glucosa se acumulará en hígado y en músculo y además en forma de grasa.

40

5- Consecuencias metabólicas de la RIEsteatosis hepática no alcohólica

41

5- Consecuencias metabólicas de la RIEsteatosis hepática no alcohólica

Nicoletti A, et al. Intestinal permeability in the pathogenesis of liver damage: From non-alcoholicfatty liver disease to liver transplantation. World J Gastroenterol. Sep 7, 2019; 25(33): 4814-4834

42

5- Consecuencias metabólicas de la RIEsteatosis hepática no alcohólica

43

44

6- Caso prácticoMujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.

HISTORIA BIOGRÁFICA

• Jubilada• Trabajadora de la banca• Vive con su pareja (autónomos)• A los 29 años, falleció su primera hija, de 5 años,

consecuencia de una meningitis.• Sensación de estado de salud hasta los 71 años.

HISTORIA CLÍNICA• Nódulos tiroideos (desde hace 10 años) tratada

con levotiroxina.• HA desde hace 5 años tratada con hipotensor.• Hipercolesterolemia tratada con estatinas.• Angiolipoma de 11 mm en riñón izquierdo• Litiasis en cáliz de 5 mm en riñón derecho• Microcalcificaciones mama derecha

INTERVENCIONES QUIRÚRGICAS• Histerectomía y anexectomía por mioma uterino

a los 40 años.• Intervenida por hernia discal L4-L5 a los 41 años.

A PARTIR DE AHÍ…• ITU desde hace un año tratada con ATB.• Después otitis derecha con sangre y pus y

derrame oído izquierdo que la dejo prácticamente 2 meses si capacidad auditiva, tratada con ATB y corticoides.

• Depresión por no acompañar a los nietos por miedo a no oír los coches.

45

6- Caso prácticoMujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.

MOTIVO DE CONSULTA• Al no moverse, incrementa 12 Kg de peso.• Dolor en rodilla derecha y cadera bilateral.• Actualmente con espolón con muchas molestias.

Si se come a escondidas.

Ingesta de grandes cantidades de comida. Pocos lácteos

Come fuera o en casa

Recuerdo nutricional 24 horas Inflamatoria

Si existe ansiedad con la comida. Apetencia intensa por duclces (4 años)

Peso a los 20 años

Peso máximo alcanzado.

Edad en que se comenzó a ganar peso.

HISTORIA PONDERAL

Peso al nacimiento (si se conoce).

Ritmo intestinal Diarreica

Causa subjetiva de la ganancia de peso. Sedentarismo

Realización de regímenes para adelgazar previos.

Consumo o no de productos para adelgazar.

Si ha bajado y subido de peso.

Si existe picoteo.

46

Hemoglobina glicosada A1 5,90%

Ácido úrico 8,3 mg/dL

Triglicéridos 73 mg/dL

Homocisteina 15,1 micromol/L

Zinc 106 microg/L

TSH 2,23 mUi/L

PCR 1,25 mg/dL

Leptina 46,5 ng/ml

Anticuerpos anti citomegalovirus 204, 30 (>1 )

ALT/GPT 29 UI/l

γ-glutamiltransferasa (GGT)

Ferritina

Vitamina C

24 U/L

9,5 mg/dL

2220 microg/L

13,7 mg/L

HDL-colesterol 65 mg/dl

LDL-colesterol 181 mg/dl

Calcio

29 UI/l

ANALÍTICASBioquímica

Glucosa 112 mg/dl

Colesterol total 195 mg/dl

AST/GOT: 29 UI/L

Vitamina D 47,2 ng/ml

EXPLORACIÓN FÍSICA• Higado y colon ascendiente con dolor a la

palpación abdominal.• Puntos dolorosos a nível de los calcaneos,

bilateralmente.

6- Caso prácticoMujer de 74 años con exceso de peso, que acude a consulta por un problema osteoarticular.

VALORES INICIALESEXPLORACIÓN FÍSICA-ANTROPOMETRÍA

Tensión arterial (mm/Hg). 160/95 mm Hg

Gasto energético basal (Kcal).

Contorno de cintura (cm). 108 cm

Bioimpedancia.

Peso (Kg). 84 kg

Talla (m). 1,67

Indice de masa corporal (Kg/m²) 30,1 kg/m2

47

5- Esteatosis hepática no alcohólicaImplicaciones patológicas

Disfunción visceral

Distintas patologías musculoesqueléticas

48

6- Caso clínicoTratamiento integrativo

• Pautas nutricionales.• Ejercicio físico.• Fitoterapia:

Hepatoprotectora para EHNA Cardo mariano (silimarina) Cúrcuma

Limitantes de entradas Fibras saciantes: Amorphophallus konjac, Plantago ovata, Fucus vesiculosus

Inhibidores del apetito: Hoodia gordonii

Inhibidoras lipogénesis: Opuntia y Chitosan

49

6- Caso clínicoTratamiento integrativo

• Ortomolecular: Triptófano, Ácido pinolénico, Glicina• Terapia neural• Ozonoterapia• Terapia homotoxicológica de Heel (“triada”)• Homeopatía• Osteopatía

6- Caso clínicoSeguimiento

Contorno de cintura (cm). 87 cm

Bioimpedancia.

Talla (m). 1,67

Indice de masa corporal (Kg/m²) 24,0 kg/m2

Gasto energético basal (Kcal).

TRAS 1 AÑO DE TRATAMIENTOEXPLORACIÓN FÍSICA-ANTROPOMETRÍA

130/80 mm Hg

Peso (Kg). 67 kg

Tensión arterial (mm/Hg).

Durante este periodo de un año, estos han sido los resultados:ECO TIROIDEA (tras dos años y dos meses de lesión inicial)• No aparecen nódulos tiroideos.ECO MAMARIA• Sin alteracionesECO PÉLVICA• Sin alteracionesECO ABDOMINAL• VB sobredistendida probablemente por hipocinesiasECO RENAL• Cálculo de 4 mm

• Pautas nutricionales.• Ejercicio físico.• Fitoterapia:

Colerética y colagoga Aumentadoras de salidas

Termogénicas y lipolíticas: bases xánticas

Diuréticas (OJO, litiasis renal)

51

52

Curso Avanzado Inflamación y Nutrición Antiinflamatoria

Módulo 2. Lipoinflamación y Metainflamación.

Juan Serrano Gandía

SumarioSEGUNDA PARTE: LA METAINFLAMACIÓN7. El sistema intestinal

• El equilibrio intestinal y la salud• Factores que determinan el equilibrio

intestinal8. El sistema de mucosas

• Tejido maestro (regulador)• Tejido linfoide asociado a mucosas• Permeabilidad intestinal• Factores determinantes y consecuencias• Test diagnóstico permeabilidad

9. La inmunotolerancia• Los linfocitos T reguladores• El papel de la MI sobre los Treg• La conexión Th con TNF-α• TNF-α

10. El papel de la microbiota en la inflamación• Flora sacarolítica y proteolítica• Metabolitos bacterianos• El papel del butirato

11. Desequilibrio del sistema intestinal• Implicaciones terapéuticas

12. Caso práctico• Enfermedad de Crohn

54

Objetivos Módulo

• Causa obesidad

Lipo-inflamación

• Causas diversas (estrés oxidativo, la resistencia a la insulina o permeabilidad intestinal)

Meta-inflamación

La obesidad puede ser más "un canario en el

pozo de la mina", advirtiendo de problemas

globales más grandes, que una sola vía

(obesidad) hacia las enfermedades modernas

impulsadas por el medio ambiente.

Todos los procesos se correlacionan entre sí y se retroalimentan positivamente formando círculos viciosos.

55

56

7- El sistema intestinalFunción fisiológica

1. Absorción (digestión)

2. Eliminación

3. Metabólica

4. Inmunitaria

• Defensiva

5. Neuroendocrina

6. …

57

ABSORCIÓN

(+) vitalidad(-) debilidad

ELIMINACIÓN

(+) desintoxicación(-) autointoxicación

7- El sistema intestinalEl equilibrio intestinal y la salud

58

Homeostasis sistema intestinal

Inmuno-tolerancia

Sistema de

mucosas

Microbiota

7- El sistema intestinalFactores que determinan el equilibrio intestinal

59

60

8- Sistema (inmune) de mucosasTejido maestro (regulador)

• (Anatómicamente no), pero funcionalmente se trata de un solo órgano.• La superficie mucosa incluye las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias,

tracto genitourinario y el gastrointestinal.

• El tejido maestro o regulador es el intestino: Es el más extenso. Donde se dan más reacciones inmunitarias.

• Las superficies mucosas del organismo son la principal barrera contra la permanente carga antigénica del medio ambiente.

61

8- Sistema de mucosasTejido maestro (regulador)

62

8- Sistema de mucosasTejido linfoide asociado a mucosas

Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) Son agrupaciones linfoides no capsuladas situadas en áreas submucosas.

TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

63

8- Sistema de mucosasTejido linfoide asociado a mucosas

Células MRealizan una función especializada, la de llevar pequeñas muestras de antígeno desde la luz de las vías respiratorias, digestivas y genitourinarias hasta el tejido linfoide asociado a la mucosa correspondiente.

Son unos cúmulos de tejido linfático que recubren

interiormente las mucosas así como las del intestino.

(G)

64

8- Sistema de mucosasPermeabilidad intestinal

Semipermeabilidad

Mucosa: Reconocimiento antigénico

65

8- Sistema de mucosasPermeabilidad intestinal

Metabolitos endobióticosy xenobióticos

Sobrecarga hepática

Endotoxemia (LPS)Hiperactividad del SI

66

8- Sistema de mucosasPermeabilidad intestinal

Junto con el tejido linfoide asociado al intestino y la red neuroendocrina, la barrera epitelial intestinal, con sus uniones estrechas intercelulares, controla el equilibrio entre la tolerancia y la inmunidad a antígenos no propios. La zonulina es el único modulador fisiológico de las uniones estrechas intercelulares descrito hasta ahora que participa en el tráfico de macromoléculas y, por tanto, en el equilibrio tolerancia / respuesta inmune. Cuando la vía de zonulina finamente ajustada se desregula en individuos genéticamente susceptibles, pueden ocurrir trastornos autoinmunes, inflamatorios y neoplásicos tanto intestinales como extraintestinales. Este nuevo paradigma subvierte las teorías tradicionales que subyacen al desarrollo de estas enfermedades y sugiere que estos procesos pueden detenerse si se evita la interacción entre los genes y los desencadenantes ambientales mediante el restablecimiento de la función de barrera intestinal dependiente de zonulina.

67

8- Sistema de mucosasFactores determinantes y consecuencias

68

8- Sistema de mucosasTest diagnóstico de la permeabilidad intestinal

69

8- Sistema de mucosasTest diagnóstico de la permeabilidad intestinal

PARÁMETROS SANGUÍNEOS• Anticuerpos monoclonales betalactoglobulina:

cuando la barrera intestinal está alterada, esta proteína la atraviesa fácilmente y genera anticuerpos. Es importante mencionar que esta prueba tiene valor únicamente en pacientes que consuman lácteos, o que lo hayan hecho en los últimos 6 meses.

• Zonulina: proteína involucrada en el funcionamiento de las uniones estrechas entre las células de la pared del tubo digestivo.

PARÁMETROS EN HECES• Alfa-1-antitripsina: inhibidor de enzimas

proteolíticas. Aporta información sobre inflamación de la mucosa gastrointestinal.

• Zonulina: proteína involucrada en el funcionamiento de las uniones estrechas intercelulares intestinales.

70

9- La inmunotoleranciaActores implicados

71

9- La inmunotoleranciaEl papel de los linfocitos T reguladores

72

Perpetuidad de un estatus inflamatorio Terreno alérgico Base de la Inmunorregulación

Forma dominante de regulación del SI

*Ag+↑ *Ag+↓

(IFNg, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12) IL-4 (cell B) TGF-β (la mayor citoquina antiinflamatoria)

73

• Permiten la armonía del SI y la resolución del proceso inflamatorio

• Producción de citoquinas tolerogénicas

9- La inmunotoleranciaEl papel de los linfocitos T reguladores

Rigidez Th1Perpetuidad proinflamatoria

TGF-β IL-1X

74

• Es en condiciones normales, la forma dominante de la respuesta inmune (modulan)Mantienen la eficacia de la respuesta defensiva

Limitan los daños colaterales al exceso de inflamación

• Permiten la manipulación directa y poderosa del SI

• Son ubicuitarias (todos los tejidos) y universales (contra todos los enemigos)

• Son la nueva base de la inmunoregulación

9- La inmunotoleranciaEl papel de los linfocitos T reguladores

75

Base de la inmunomodulación• Explica el mecanismo de acción de muchas de las terapias de la MI.• Homeopatía, microinmunoterapia, fitoterapia, buscan la homeodinamia

9- La inmunotoleranciaEl papel de la MI sobre los linfocitos T reg

Emplean concentraciones de 10¯⁸

76

NF-kB regula respuesta inmune innata de las células epiteliales intestinales

TNF-α

TNF-α• Tiene muchas funciones biológicas.• Es uno de los mecanismos centrales

de la inflamación.• Hace una cascada inflamatoria que se

autoperpetúa.• Lesiona la barrera intestinal

9- La inmunotoleranciaTNF-α

77

9- La inmunotoleranciaLa conexión Th con TNF-α

Lesión de la barrera intestinal

78

1. Infección por un patógeno.• Expansión células Th1/Th2

2. Aclaramiento del patógeno y expansión de Treg por bacterias comensales

3. ResoluciónApoptosis

9- La inmunotoleranciaLa conexión Th con TNF-α: Resolución

79

10- El papel de la microbiota en la inflamación

Susceptibilidad genética

Inmunidad mucosa alterada

Factores ambientales (microbiota)

Reacción inmune alterada frente a elementos de la propia microbiota: respuesta inmune agresiva en personas genéticamente susceptibles.

80

• Correcta función GALT• Formación citoquinas

que modulan la respuesta Th1/Th2

• Estimula síntesis Ac (IgA) que inhibe patógenos a la superficie mucosa

Modulación sistema inflamatoria

Tolerancia inmunológica

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónFunción

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónEl equilibrio intestinal

82

Devaraj et al. La microbiota intestinal humana y el metabolismo corporal: Implicaciones con la obesidad y la diabetes. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana [en linea]. 2013, 47(2), 421-434 [

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónEl equilibrio intestinal

83

Flora sacarolítica

Flora proteolítica

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónFlora sacarolítica y proteolítica

84

• Medio anaeróbico.• Medio ácido

• Ácidos grasos de cadena corta (butirato)

Mantenimiento

• Ácidos grasos de cadena ramificada

• Amonio• Aminas biógenas• …

Mantenimiento

• Flora predominantemente sacarolítica

Aportan

• Flora predominantemente proteolítica

Faecalibacterium, Bifidobacterium y Roseburia

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónFlora sacarolítica y proteolítica

85

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónMetabolitos bacterianos

86

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónMetabolitos endobióticos producto de la flora

ENDOTOXINAS• Liposacáridos de membrana (LPS) de G-.• La disbiosis, como resultado de una alta ingesta de

grasas, conduce a una mayor concentración de

lipopolisacáridos (LPS).

• Cuando el LPS interactúa con los 4 receptores tipo toll,

se desencadena una cascada de señalización, que da

como resultado una disminución de las proteínas de

unión y, por lo tanto, un aumento de la permeabilidad

intestinal.

• La endotoxemia resultante genera cambios en la

respuesta inmune del huésped, favoreciendo un estado

proinflamatorio en diferentes órganos y tejidos, lo que

puede conducir al desarrollo de enfermedades

metabólicas, como la Diabetes Mellitus.

METABOLITOS ENDOBIÓTICOS DE LA MICROBIOTA• Producto de la flora proteolítica• NH3 y aminas biógenas son los más importantes• Producen sobrecarga hepática

87

In addition to its trophic effects, butyrate can also exert

other important actions related to cellular homeo-

stasis, such as anti-inflammatory… (Treg, NF-kB, TNFalfa…)

Explica el porqué

10- El papel de la microbiota en la inflamaciónEl papel del butirato

88

Disbiosis

Metabolitos proinflamatorios

Metabolitos antiinflamatororios

• Permeabilidad intestinal• Inflamación

Enfoque terapéutico

• Inmunomodulación• Sellar y Restaurar

mucosas• Regenerar microbiota

11- Desequilibrio del sistema intestinalImplicaciones terapéuticas

89

90

12- Caso prácticoEnfermedad inflamatoria intestinal (Crohn)

• La Enfermedad de Crohn pertenece a un grupo de afecciones conocidas como enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Es un cuadro autoinmune que suele afectar a gente joven de origen actualmente desconocido y donde diferentes factores están implicados. Se trata de una afección crónica inflamatoria del tracto gastrointestinal. Los síntomas incluyen dolor abdominal con cólico, náuseas, fiebre, pérdida de apetito, pérdida de peso y fatiga, y, a veces, sangrado rectal. Se diferencia de la colitis ulcerosa (otra enfermedad inflamatoria intestinal) en que la enfermedad de Crohn puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, pero la colitis ulcerosa está limitada generalmente al colon. Aun así, la enfermedad de Crohn suele afectar al íleo terminal y donde comienza el colon.

• Una tendencia genética junto a factores predisponentes ambientales, dietéticos e inmunes, desencadenan el proceso. el sistema inmune reconoce al intestino como extraño y lo destruye de forma progresiva. Normalmente el diagnóstico se consigue tras una colonoscopia con biopsia del intestino y/o una TAC/RM abdominal.

• La medicina tradicional aborda el tratamiento de esta patológica con aminosalicilatos, corticosteroides, terapia inmunosupresoras y a veces necesita cirugía en los casos más complicados. Todos los procesos están orientados a disminuir la inflamación anormal en el sistema gastrointestinal, tratamientos que palían la sintomatología pero que todavía no pueden ir al origen del problema.

91

12- Caso prácticoEnfermedad inflamatoria intestinal (Crohn)

Tratamiento de la enfermedad de Crohn desde la Medicina Integrativa• Como complemento del tratamiento convencional, la medicina integrativa ofrece nuevas alternativas de

tratamiento en la enfermedad de Crohn. El paciente es evaluado de forma global y no sólo desde el plano intestinal.

• Los objetivos básicos en el tratamiento son obtener la remisión de la sintomatología y una vez que eso se haya logrado, mantener la remisión. El abordaje integral desde cuatros campos fundamentales: suplementación nutricional, nutrición, medicina bioenergética y técnicas mente-cuerpo hace que el programa terapéutico establecido logre el mayor porcentaje de éxito.

Enfoque terapéutico

1. Dieta antiinflamatoria (esencial)2. Tratamiento de soporte3. Detox4. Tratar disbiosis5. Sellar y Restaurar mucosas6. Inmunomodulación7. Regenerar microbiota total y especifica

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12- Caso prácticoTratamiento de la disbiosis

• Reducción de la disbiosis intestinal mejoran las crisis, las desplazan en el tiempo.

La mucosa inflamada de pacientes con Crohn responden de distinta manera

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12- Caso prácticoSellar y restaurar mucosas y tratamiento soporte

• Glutamina 1.500-2.000 mg se toleran bien

• Complejo B• Omega 3 (w-3)• Micoterapia

Melena de león• Ácidos grasos de cadena corta

Butirato: Inhibe la liberación de IL-12 por las mononucleares. Se requieren mayores concentraciones que en sanas.

Butirato (tributirina microencapsulada –liberación lenta- (triglicérido con 3 moléculas de ácido butírico)• Serratopeptidasa• Suplementación ortomolecular

Muchos pacientes presentan deficiencias de micronutrientes, les falta oligoelementos como magnesio o zinc, vitaminas que no se pueden absorber adecuadamente en un intestino de Crohn.

• Antioxidantes: Melatonina, NAC, resveratrol, α-tocoferol y aceite de oliva.

• Suplementación ortomolecular IV

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12- Caso prácticoInmunomodulación

• Analíticas Eosinófilos (IgE) Tipaje linfocitario Serología Suelen tener reactivación de citomegalovirus

Biorresonancia (marcadores inflamatorios –PGE2, AA, IL…) Calprotectina en heces (producto leucos da idea de la inflamación)

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Estímulo por bacterias de la flora intestinalExpansión células Th1/Th2

Falta de expansión de Treg

Inflamación

Mecanismos de inflamación de mucosasEjemp. Enfermedad de Crohn

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12- Caso prácticoInmunomodulación• Microinmunoterapia

2LID 2LAI 2LCMV (si citamegalovirus)

• Homotoxicologia Promueven TGF-β, induciendo la síntesis de antagonistas de IL-1 Traumeel S, Engystol… Sesquiterpenolactonas. Helenalina del árnica inhibe NF-kβ en µM

• Fitoterapia Cúrcuma Boswelia Viricidas (especialmente si citomegalovirus +)

• Ozonoterapia Inmunomodulador Antiinflamatorio Cauterizante en úlceras sangrantes Ozono oral sobrecrecimiento bacteriano

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• En la EII se han empleado para el control del brote y para el mantenimiento de la remisión, tanto en laenfermedad de Crohn (EC)13,14 como en la CU.

• Gerhard et al. realizaron un ensayo clínico doble ciego en el que se evaluaban 102 pacientes con EC activatratados con extracto de B. serrata o mesalazina, mostrando que el tratamiento con B. serrata no eradiferente al tratamiento con mesalazina, con tasas similares respecto a la actividad de la enfermedad yremisión, y sin efectos adversos significativos.

• Gupta et al. evaluaron la eficacia de diferentes dosis de B. serrata frente a sulfasalazina en la CU, en 2estudios con 72 pacientes en total, sin encontrar diferencias significativas entre ambos preparados encuanto a remisión, severidad de los síntomas y efectos secundarios.

• Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, epigastralgia, pirosis, pérdida de apetito, diarrea ydolor abdominal.

• Se desconoce la farmacocinética y las dosis óptimas terapéuticas de los extractos de B. serrata;generalmente se emplean entre 600-3.000mg al día de goma arábiga o su equivalente.

12- Caso prácticoBoswelia

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• Su efecto terapéutico parece basarse en la supresión del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y

otras interleucinas.

• Existen 2 ensayos clínicos randomizados que estudian el efecto del ajenjo en la EC activa. En

uno de ellos se evalúan 10 pacientes con EC a los que se les añadió polvo de ajenjo (750mg/8

horas) a su tratamiento convencional durante 6 semanas, frente a otros 10 del grupo control. Se

observó un descenso significativo de los niveles de TNF-α, un descenso de la puntuación de

CDAI y mejoría de su calidad de vida en el grupo tratado con ajenjo.

• En otro estudio se comparaba la eficacia del ajenjo (500mg/8 horas) frente a placebo en 40

pacientes con EC en tratamiento con prednisona en pauta descendente, con un seguimiento

durante 20 semanas; el grupo tratado con ajenjo presentaba menos síntomas y mejoría del

estado general en las semanas 8, 10 y 12.

12- Caso prácticoAjenjo (Artemisia absinthium)

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• La curcumina posee efectos antiinflamatorios y antioxidantes, inhibe la proliferación de algunas

líneas celulares tumorales en el cáncer de colon y tumores cutáneos, inhibe la activación de

factores de transcripción implicados en la inflamación, supervivencia celular y angiogénesis

(entre ellos, el factor de necrosis κB y las cateninas), regula la expresión de genes

antiinflamatorios (entre los que destacan COX-1 y COX-2 y lipooxigenasa), inhibe la expresión de

interleucina 1β (IL-1β), IL-6 y TNF y puede disminuir la inflamación colónica mediante la

inhibición directa de la quimiotaxis y quimiocinesis de los neutrófilos y de la inhibición parcial de

la expresión de citocinas.

• Existen muchas publicaciones sobre el empleo de la curcumina en el tratamiento de la EII,

aunque de calidad variable, y parece que el efecto terapéutico sería mayor en la CU que en la

EC.

12- Caso prácticoCúrcuma

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12- Caso prácticoRegeneración microbiota

• Repoblación microbiota Solo de inicio si hay una gran diarrea Mejor esperar hasta dar soporte a mucosa

• Ver estudios con probióticos: Lactobacillus y bifidobacterium son capaces de modificar la expresión de los

genes en la mucosa inflamada, inhibiendo factores inflamatorios de transcripción.

Estudios con Akkermansia muciniphila y su efecto antiinflamatorio de mucosas inhibiendo TNF-α.

Estudios con Faecalibacterium praustnitzii (reducida en Crohn)

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12- Caso prácticoRegeneración microbiota

La mucosa inflamada de pacientes con Crohn responden de distinta manera a los distintos microorganismos

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12- Caso prácticoOtras herramientas de la MI

• La homeopatía, la acupuntura y las técnicas de relajación como el yoga y la meditación, han demostrado un control eficaz de la sintomatología y en la prevención de nuevos brotes.

• Controlar el estrés y los factores emotivos a los que están sometidos estos pacientes ya que la enfermedad de Crohn afecta prácticamente cada aspecto de la vida de una persona.

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