CURSOBUENAS PRACTICAS CLINICAS

Desirée Sáenz Campos, MD, MSc, PhD.Catedrática, Escuela de Medicina UCR.

Area de Medicamentos y Terapéutica Clínica, CCSS.

Ética en Investigación:

- Introducción a la investigación científica -

1. Tipos, modelos y diseño de investigaciones biomédicas.

2. Fases de la investigación clínica (fármacos y vacunas).

3. Protocolo de investigación biomédica y manual del investigador.

• Documentos del estudio y recolección de datos. • Aleatorización y protección del ciego. • Usos de placebo • Manejo de los fármacos producto de investigación• Manual del investigador.

4. Manejo de eventos adversos y reporte de casos

5. Manejo de los fármacos producto de investigación

Introducción:

Investigación científica

aplicada al ámbito de la salud

Investigación

• forma de adquirir conocimientos útiles y válidos Ruiz 2001

• método para producir y elaborar el conocimiento científicoBarrantes 1999

otras formas ...Científica

Paradigma positivista

conocimiento científico

... se accede a la realidad mediante los sentidos, la razón y los instrumentos.

... el único conocimiento verdadero es el producido por la ciencia y por la utilización de su método científico.

Principio: neutralidad valorativa Barrantes 1999

≠ cotidiano

Método científico

• procedimiento planeado que se sigue en la

actividad científica para descubrir... Gortari 1979

• método que sigue el camino de la duda sistemática

• un ciclo entero de investigación en el marco de

cada problema Barrantes 1999

El uso del método científico es lo que

distingue a la ciencia de otros tipos

de conocimiento ... Barrantes 1999

Generar

hipótesis

Técnicas para

contrastación

Resultados y

análisis

Identificar

problemas

Generalización -

aplicación

Observación de

la realidad

Wallace 1971, Barrantes 1999

Investigación científica

proceso:

• sistemático disciplina para hacer

• empírico recoger y analizar datos

• crítico evalúa y mejora

• más o menos controlado

• más o menos flexible - abierto

• más o menos estructurado

... nunca caótico y sin método Hernández y cols 2002

Investigación como proceso

concepción

protocolización

ejecución

análisis de resultados

informe

Problema de investigación hipótesis /objetivos

resultados ?

conclusiones ?

diseño

población

variables

instrumentos

Idea a investigar...

1. Tipos, modelos y diseño de investigaciones biomédicas.

Investigación

científica

Enfoque cuantitativo

cuantificar y aportar evidencia en

situación natural o controlada

• observacional

• experimental

Enfoque cualitativo

comprender un fenómeno en ambiente

natural

• fenomenológica

• interpretativa

• etnográfica

• intervencionista, etc

Diseño de la investigación

tipo:

• experimental - intervencionista:

control o manipulación sobre una (o más) variables

• observacional - no experimental:

observación sistematizada, sin control sobre

variables (porque ya ocurrió o no se puede controlar)

Investigación científica

Investigación

clínica

Diseños experimentales

Diseños observacionales

Investigación científica

Investigación

clínica

Diseños observacionales

Cualitativos

• estudio de caso

Cuantitativos

• series de pacientes

No comparadas comparadas• Casos y controles

• Cohortes expuestos y no expuestos

... si investigación experimental

Intervención (tratamiento experimental)

en Medicina: ensayo clínico (controlado)

aleatorizado no aleatorizado

Cohortes: expuestos + controles

Series de pacientes con tratamiento comparado

Series de pacientes con control histórico

Cuantitativos

• ensayos clínicos

MODIFICA y cuantifica variables

Cualitativos• investigación-acción

MODIFICA la realidad - actitudes

Diseños experimentales

Diseños intervencionistas

Tipos de investigaciónSegún el alcance y la estrategia metodológica:

• Inv. Exploratoria: identifica tendencias, identificar relaciones potenciales entre variables y elementos claves: estudios piloto

• Inv. Descriptiva: mide 1 o más variables, describe propiedades específicas, predicciones incipientes

• Inv. Correlacional: evalúa grado de relación entre 2 o más variables, propósito predictivo y valor explicativo parcial.

• Inv. Explicativa: analiza la causa de los eventos, explica porqué ocurre y en qué condiciones, con hipótesis causales * ECA

Investigación biomédica experimental, clínica ointervencional: cualquier investigación científica en el área de la salud en la que

se aplique una intervención preventiva, diagnóstica o terapéutica aseres humanos, con el fin de descubrir o verificar los efectos clínicos,

farmacológicos o farmacodinámicos de un producto experimental, un dispositivo

médico o de un procedimiento clínico o quirúrgico; o que intente identificar cualquier

reacción adversa de un producto, dispositivo o procedimiento experimental; o

estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un

producto experimental, con el objeto de valorar su seguridad y eficacia ovalorar el desenlace ante una intervención psicológica no probada. Para

los efectos de esta ley, toda referencia a investigación clínica se entenderácomo investigación biomédica experimental, clínica o intervencionalen seres humanos en materia de salud.

2. Fases de la investigación clínica fármacos y vacunas

Investigación y desarrollo

Investigación clínica - ECAs

• fase I

• fase II

• fase III

Investigación experimental

Fase I: sujetos sanos – pacientes en Oncología

Fase II también con diseños no aleatorizados o no comparados

Fase II y III Pacientes con Dx y características clínicas seleccionadas

= Tolerabilidad biológica / Pkin + dinamia

= Seguridad + exploración eficacia y dosis

= Eficacia: indicaciones – dosis + Seguridad (EA)

Fase I Fase II Fase III Fase IV

indefinido

efectividad y

seguridad uso clínico

eficacia= nuevas

indicaciones

bioequivalenica c/

genéricos

E y S en grupos

de población

farmacovigilancia

EUM y otros

preclínica

1 - 3 años 2-10 años

Investigación Investigación clínica

Registro sanitario

y comercialización

Fase IV:

• ECAs: nuevas indicaciones

poblaciones especiales

bioequivalencia

• estudios observacionales:

– Farmacoepidemiológicos

EUM – efectividad, hábitos de prescripción, etc

Farmacovigilancia - seguridad

Eficacia: qué tan bien el Tx funciona bajo condiciones estandarizadas - ideales?

Efectividad: qué tan bien el Tx funciona en la práctica?

Anderson & Edwards 2001, Donoghue & Hylan 2001

determinada por cómo el fármaco es usado en la práctica

clínicaDonoghue & Hylan 2001

3. Protocolo de investigación biomédica.

• Documentos del estudio y recolección de datos.

• Aleatorización y protección del ciego.

• Usos de placebo

• Manejo de los fármacos producto de investigación

• Manual del investigador

Problema de investigación + objetivos

.

1. Definición del problema de investigación

• selección

Þ escoja un asunto que conoce

Þ seleccione un tema de índole personal

Þ asunto que despierte interés y motivación

Þ revise antecedentes

Þ asegure recursos para desarrollarlo

Þ “dele pensamiento - procese información”

... reduzca el tema a un aspecto concreto !!!!!!

Barrantes 1999

1. Definición del problema de investigación

• formulación

...afinar y estructurar más formalmente la idea...

¤ preciso

¤ extensión limitada

¤ original - novedoso

¤ viable - factibilidad

¤ justificableBarrantes 1999,

Hernandez y cols 2002

2. Planteamiento del problema de investigación

• establecer objetivos

• desarrollar preguntas/hipótesis de

investigación

• expresar justificación

Objetivo:

... expresión de una meta exacta que el investigador desea alcanzar y por lo que se ha propuesto realizar la investigación.

Barrantes 1999

2. Planteamiento del problema de investigación

• Establecer objetivos

... establecer qué pretende la investigación...

... puntos de referencia que guían la investigación

• Planteados con precisión

• Susceptibles de lograrse

• Expresados en infinitivo verbal

Considerar siempre: factibilidad de prueba empírica.

Objetivo general:

acción referida a meta (s) amplia(s), abarca la

totalidad del problema por resolver...

(investigar), determinar, evaluar, comparar,

analizar...

... qué se quiere hacer EN la investigación ?

Objetivo general

Objetivos específicos

Preguntas de investigación

Hipótesis de investigación

Objetivos específicos:

metas con alcance menor, abarcan subproblemas

o partes del objetivo general, concretos, medibles...

Identificar, cuantificar, definir, determinar, analizar...

La unión de los específicos da como resultado el objetivo general, citan las variables del estudio

2. Planteamiento del problema de investigación

• Desarrollar preguntas / hipótesis de investigación

... formular claramente y sin ambigüedad como preguntas concretas y específicas:

qué efecto... ?en qué condiciones ...?cuál es la probabilidad de ...?cómo se relaciona ... con...?

orienta hacia las respuestas que se buscan …

2. Planteamiento del problema de investigación

• Desarrollar preguntas de investigación / hipótesis

... respuestas tentativas a un problema, que debe verificarse ...

• proposiciones tentativas de hechos o relaciones,

• provisionales, • serán comprobadas directamente por la

investigación,• son conceptuales (no estadísticas),• citan las variables del estudio.

2. Planteamiento del problema de investigación

• Expresar justificación

... es necesario justificar el estudio exponiendo sus razones...

Plantear:

• propósitos definidos

• conveniencia

• beneficios

• relevancia

• implicaciones prácticas

• repercusión

OBJETIVOS

Diseño

Intervención ?Variables +

instrumentos

Población/

muestraPosible

análisis

Protocolo para investigación clínica

Documento

• científico

• legal

• administrativo

• contiene la propuesta del estudio

La Gaceta 17/07/2015.

La Gaceta 04/03/2016.

Ley N° 9234 Ley Reguladora de Investigación Biomédica, La Gaceta 25/04/2014. http://www.pgrweb.go.cr/scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_texto_completo.aspx?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=77070&nValor3=96424&strTipM=TC.

Ley N° 9234 Ley Reguladora de Investigación Biomédica, La Gaceta 25/04/2014. http://www.pgrweb.go.cr/scij/Busqueda/Normativa/Normas/nrm_texto_completo.aspx?param1=NRTC&nValor1=1&nValor2=77070&nValor3=96424&strTipM=TC.

Protocolos para investigación clínica

• Portada - título de la investigación

• Indice

• Resumen

Protocolos para investigación clínica

• Información general: involucrados

• investigadores (nombre, dirección)

• promotor comercial - académico

• ubicación temporal – espacial

duración general del estudio y

duración de fase experimental/participante

• FASE de investigación

Protocolos para investigación clínica

• Introducción - Justificación:

• tema de interés, • por qué?, • para qué?, • utilidad, • relevancia ...

• Beneficios para el participante - población

Protocolos para investigación clínica

• Objetivos: qué ... ?- general o primario- específicos o secundarios

• Hipótesis

• Preguntas

• Información sobre el tema - marco teórico resumido

Protocolos para investigación clínica

• Tipo-diseño de la investigación:

cómo?

a quién?

dónde?

•

Protocolos para investigación clínica

• Tipo-diseño de la investigación:

• experimental u observacional, ECA: aleatorizado o no, cruzado o paralelo, abierto o en ciego: cuántos niveles de cegamiento?

• temporalidad: transversal (solo OBS) o longitudinal: seguimiento o retrospectivo (solo OBS),

• otros diseños no comparados o control Hx ….

• ubicación del proyecto, de la fase para recoger datos, sitio de los análisis,

• tiempos ... ?

Protocolos para investigación clínica

• Tipo-diseño de la investigación:

• definir población blanco

• tamaño de la muestra – poder de prueba y criterios para calcular el número

• técnica para extracción poblacional de la muestra: aleatoria o no?

• definición para conformar grupos de Tx: aleatoria o no ? ECA

Protocolos para investigación clínica

• Selección de pacientes

• criterios de inclusión • criterios de exclusión –delimitan características particulares

• procedimiento para el reclutamiento• mecanismo para asignar cada participante al

grupo de Tx• previsiones para evitar embarazos

> homogeneidad

< extrapolación !!

Protocolos para investigación clínica

• Tratamiento (o intervención)

• ECA mín 2 grupos: experimental y control • describir características• otros Tx permitidos – Tx rescate• continuación del Tx al finalizar ECA?

• Procedimientos para uso de códigos,

enmascaramiento, apertura del cegamientoECA

CAPÍTULO VII De la investigación con seres humanos

Artículo 44.-Del sometimiento, aprobaciones y autorizaciones de la investigación biomédica experimental, clínica o intervencional … presentar:

s) Para estudios con vacunas y medicamentos debe incluiruna copia de la etiqueta en español, según lo siguiente:indicar que son productos de investigación, código dereferencia del estudio, forma farmacéutica, vía deadministración, número de lote, número de unidades, fechade vencimiento, dosificación si aplica, condiciones deconservación, identificación del participante y cualquierotra información necesaria para el participante.

Definir dónde se almacenan y cómo se distribuyen-despachan.

Protocolos para investigación clínica

Protocolos para investigación clínica

• Eventos adversos (más adelante)

• Variables de evaluación:

• qué se va a registrar,

• cómo, cuándo, por qué ?

• escalas, instrumentos y equipo ...

Variables

características que se miden en un estudio

naturaleza:

• cualitativas: nominales, categóricas y ordinales

• cuantitativas: discretas - continuas

según escala o nivel de medición:

• escalas de razón

• escalas de intervalo

• escala ordinal

• escala nominal

Variables universales, operativas o de control:

ej: número de paciente, iniciales del nombre, N° cédula, N° cama.

Variables Cualitativas

se aplican a atributos,

traducción cuantitativa de una información no mesurable,

son discretas, no manipulables con aritmética

1. escalas nominales dicotómicas:

mutuamente excluyentes,

con 2 posibles valores: si-no,masculino-femenino...

ej: sexo, fumador, asegurado, tipo de hospital (público-privado),

Variables Cualitativas

2. escalas nominales categóricas:

para clasificar aspectos no jerarquizados, mutuamente excluyentes

ej: religión, raza, diagnósticos, etc.

3. escalas ordinales:

evaluación de aspectos jerarquizados: mayor menor

con un mínimo de 3 valores ordenados, categorías con

intervalos variables.

ej: estadío de enfermedad, intensidad del dolor, grado sedación,

APGAR, etc.

Variables Cuantitativas - continuas

recuento numérico, aplicación de operaciones aritméticas

aspectos cuantificables - mesurables

representan parte de una escala infinita, intervalos iguales entre categorías

1. escalas de razón:

incluye cero verdadero y absoluto= no existe esa propiedad

ej: FC, vol urinario, peso, talla, edad, PA, creatinina sérica, VAS para dolor,

2. escalas de intervalo:

no cero verdadero

ej: temperatura, estados de ánimo por VAS, etc.

Variables Cuantitativas - discretas

recuento numérico, no manipulables con aritmética

aspectos cuantificables en intervalo exacto (no fracciones)

pueden aplicarse a aspectos jerarquizados

1. escalas de razón

incluye cero verdadero y absoluto= no existe esa propiedad

cuantifican un dato específico

ej: N° medicamentos, N° hijos, N° de consultas, días de hospitalización, etc.

variable independiente

variable dependiente

... en un EC aleatorizado o no:

• variable independiente= intervención - Tx (no cambia)

• variable dependiente= efectos

• en estudios OBS:

• series de observaciones con 1 variable dependiente

• hipótesis: 1 variable independiente + dependiente

• hipótesis: 2 o + variables independientes + dependiente

influye

Variables a evaluar en la investigación

objetivos específicos

Diseño + tamaño n + crit selección + variables: validez externa posibilidad de GENERALIZAR

– Identificar variable “palabra clave”

– para esta investigación: qué es?, qué significa?

– criterios de evaluación, cómo y cuando se mide?, indicadores (datos por obtener), unidades de expresión (%, mg, cm, etc).

– Instrumentos (medios) para recoger información

Objetivo específico

1. Definición conceptual:

sentido (significado) de los conceptos

incluidos en la variable para esta investigación

• Definición:

– Conceptual

– Operativa

– Instrumental

2. Definición operacional:

• describe los criterios de evaluación

• define criterios de medición,

• explica la clase de datos por obtener (indicadores),

• define ámbito de recolección de información.

3. Definición instrumental:

especifica el medio o instrumento (test,

cuestionario, escalas, aparatos, etc) con el cual se

recogerá la información para cada variable

• Descripción de instrumentos

Instrumentos para recoger información confiables y válidos

Confiabilidad:

capacidad del instrumento para producir medidas constantes ante

un mismo fenómeno

• externa reproducir resultados

usando los mismos instrumentos, se observan los mismos hechos

• interna: asegura conexión entre la aplicación del instrumento y

datos recogidos, categorías o unidad de análisis definidas con

claridad y precisión.

Instrumentos para recoger información confiables y válidos

Validez:

capacidad del instrumento de producir medidas adecuadas y precisas

grado en que el instrumento mide la variable que se busca medir

• interna confianza en los resultados

precisión de los datos (métodos) para reflejar la realidad

• externa posibilidad de generalizar

fenómeno observado ocurre en el grupo estudiado y puede generalizarse

Protocolos para investigación clínica

• Plan operativo• secuencias de evaluación • cronogramas

• Procesamiento de datos y análisis• base de datos?• estadística descriptiva - inferencial • pruebas y decisión: p < 0.05?

Análisis estadístico

1. Descriptivo: proceso de recopilar, organizar y presentar los datos → resultados

• Medidas de tendencia central • Medidas de dispersión, • Distribución de frecuencias, • Tabulaciones,• etc.

Coeficiente de variación (homogeneidad de

datos)

Diferencia entre DE y EE:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3956752/pdf/nihms558402.pdf

• Análisis estadístico - 2

2. Inferencial:

• Probar hipótesis - características poblacionales a partir de los resultados obtenidos con la muestra

• Predecir eventos

• Establecer relaciones entre variables

comparación → diferencia por azar ?

H0 ≈ HA ó H0 ≠ HA

Protocolos para investigación clínica

• Aspectos éticos:

• Declaración de conocimiento y acogida de legislación-normativa

• Confidencialidad – privacidad de datos

• Proceso para Consentimiento informado*

• Proceso para Asentimiento informado*

• Comité evaluador

* Formularios en Anexos.

Consentimiento informado por exponerse:

1. a la intervención experimental

y

2. a las evaluaciones, test, extracciones de sangre, Rx, según protocolo...

≠ práctica clínica habitual

Protocolos para investigación clínica

• Previsiones para:• publicación de resultados

• manejo de muestras biológicas • datos del participante• comunicación a los participantes sobre inf

nueva - resultados

• Referencias bibliográficas

Protocolos para investigación clínica

• Anexos -1

1. Formulario para recoger datos

Anexos -2: c) Monografía o manual del investigador en su idioma original y su traducción oficial en español, con fecha y versión.

d) Consentimiento informado, en español, en lenguaje sencillo y comprensible, con fecha y versión.e) Asentimiento informado, en español, en lenguaje sencillo y comprensible, con fecha y versión, si aplica.

Capítulo VII artículo 44

Manejo de eventos

adversos y reporte de casos

• Seguridad – eventos adversos

• Descripción de riesgos

• Descripción de EA esperados

• Planes para el monitoreo de la seguridad

• Plan para reporte y manejo EA

• Manejo clínico de EA- emergencias

Protocolos para investigación clínica

Una reacción adversa grave es cualquier incidentemédico que, a cualquier dosis utilizada normalmente enseres humanos:

• produzca la muerte• exija la hospitalización del paciente o prolongue la

hospitalización de un enfermo ya hospitalizado• ocasione una discapacidad o incapacidad

permanente o significativa, o• sea potencialmente mortal.

http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js8121s/7.4.html

ARTÍCULO 51.- Obligaciones del investigador

o) Informar al CEC, en un plazo máximo de

veinticuatro horas, de todos los eventos

adversos serios o problemas inesperados

ocurridos en la investigación biomédica a su

cargo.

Artículo 2. Definiciones

Evento o reacción adversa que sería atribuible a la experimentación: ocurrencia desfavorable que:

a) resulta en fallecimiento,

b) amenaza la vida,

c) requiere hospitalización del participante o prolongación de la hospitalización existente,

d) produce incapacidad o invalidez persistente o significativa, o produce una anomalía congénita o defecto de nacimiento.

… reacción adversa grave

Cortesía Dra. Carmen Di Mare Hering - Cendeisss

Cortesía Dra. Carmen Di Mare Hering - Cendeisss

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