De la Aspirina ... a los Biológicos

Artritis ReumatoideOBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

1. Controlar la inflamación.2. Prevenir el daño articular.3. Prevenir la incapacidad.4. Prevenir la muerte prematura.

Ann Intern Med;1999:768-74..

SIGLO XX: Logros Médicos

MEDICINA TERAPÉUTICAAntibióticosInmunosupresores Vacunas Oncológicos

CIRUGÍA REPARATIVA Reemplazo de órganosLaparoscopía

Artritis ReumatoideMEDICAMENTOS

1. Analgésicos.2. Antiinflamatorios no esteroideos3. Glucocorticoides4. Fármacos modificadores de la

enfermedad (FARME).5. Inmunosupresores

Clinical Primer of Rheumatology.Primera Edición 2003.

METAS DE LOS 80´S DEL TRATAMIENTO DE AR: “REDUCIR LA ACTIVIDAD

PARCIALMENTE”

“La base de la pirámide consiste en reposo… combinado con terapia anti-inflamatoria básica con salicilatos u otros NSAIDs... Dentro de la pirámide, podrían añadirse otras terapias . El tiempo exacto y orden de los fármacos añadidos es... variable. …

Primer on the Rheumatic Diseases, 1993Pirámide de Tratamiento para la Artritis Reumatoide

TerapiasExperimentales

DMARDS Tradicionales

Educación, reposo, ejercicio, servicio social; salicilatos u otros NSAIDS

Mec

ánic

o; o

rtopé

dico

Agentes intra-articulares: corticoesteroides

JOHN ROBERT VANE

• En 1971, el farmacólogo británico publicó sus observaciones acerca del efecto inhibitorio que la aspirina y la indometacina ejercían sobre la enzima ciclooxigenasa (COX) y la disminución subsiguiente en la producción de las prostaglandinas

• Recibió el Premio Nobel en Fisiología en Medicina en 1982

CORTISONA

Philip S. Hench died on March 30, 1965

Complicaciones de Úlceras por AINES CONVENCIONALES

INHIBIDORES ESPECÍFICOS DE LA CICLOOXIGENASA 2

Efectos analgésicos y anti-inflamatorios directos

Disminución de toxicidad gastrointestinal y plaquetaria

Etoricoxib, celecoxib, lumiracoxib, parecoxib y valdecoxib

50 a 106 más selectivos para la inhibición de la COX-2

McMurray RW, Hardy KJ. Am J Med Sc. 2002;323:181-9.

ESTEROIDES

ESTEROIDES

Artritis ReumatoideMEDICAMENTOS

1. Analgésicos.2. Antiinflamatorios no esteroideos3. Glucocorticoides4. Fármacos modificadores de la

enfermedad (FARME).5. Inmunosupresores

Clinical Primer of Rheumatology.Primera Edición 2003.

INDUCTORES DE REMISION (DMARDS)

• CLOROQUINA (Aralén®)• HIDROXICLOROQUINA(Plaquenil®)• METOTREXATE (Ledertrexate®)• SULFASALAZINA( Azulfidina®)• SALES DE ORO (Solganal ®, Miocrisine®)• D-PENICILAMINA (Sufortan®)• LEFLUNOMIDA (Arava)

● Azatioprina● Ciclofosfamida

INMUNOSUPRESORES

DMARDS

DMARDS

DMARDS

DMARDS

SIGLO XXI:BIOTERAPIA

MedicinaRegenerativa

MedicinaBloqueadoraCitotóxica

CELULAR

HUMORAL

Artritis ReumatoideMEDICAMENTOS

1. Analgésicos.2. Antiinflamatorios no esteroideos3. Glucocorticoides4. Fármacos modificadores de la

enfermedad (FARME).5. Inmunosupresores6. Agentes biológicos.

Clinical Primer of Rheumatology.Primera Edición 2003.

1950 1960 1970 1980 1990 1999 2000 2006 2009

Etanercept (1998) , Infliximab, Leflunomida

Abatacept y Rituximab

Anakinra y Adalimumab

Cloroquina MTX y Azatioprina

Evolución de los fármacos aprobados por la FDA:

Sulfasalazina, Tocilizumab, Certolizumab, Golimumab

Auto inmunidad

CANCER INFECCCIONES

No conjugados: Murinos Quiméricos Humanizados HumanosConjugados: Toxinas Radioisótopos

InterferonesInterleucinasFactores crecimiento

CITOQUINASANTICUERPOS MONOCLONALES

•TERAPIA CELULAR •VACUNAS•TERAPIA GÉNICA

● Proteínas recombinantes modificadoras de la respuesta biológica

● Actúan estimulando, inhibiendo o reemplazando elementos de la respuesta inmune.

● Se obtienen por ingeniería genética.

FARMEs Biológicos:

MTXPM:454.44

INMUNOGLOBULINAPM:150,000

ACCIÓN FARMACOLÓGICA General MolecularADMINISTRACION Oral Parenteral ESTABILIDAD Alta Baja

ALMACENAMIENTO No Red Fría Red FríaCOSTO Bajo Alto

GENERALIDADES

SINFONÍA DE CITOCINAS

ARTRITIS REUMTOIDE

CITOCINAS

Son un grupo de factores

solubles con la habilidad de

transmitir mensajes entre las

células ejercen su efecto

generando señales de

transducción a través de sus

receptores específicos

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS CITOCINAS

Hematopoyéticas SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF,M-CS

Crecimiento y PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF, NGFdiferenciación

Inmunorreguladoras TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18

Proinflamatorias IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17, 12, 23

Antiinflamatorias IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13

Quimiotácticas IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES

FAMILIA MIEMBROS

ARTRITIS REUMATOIDE

MACRÓFAGOS

ENDOTELIO

HEPATOCITOS

SINOVIOCITOS

TNF

Anti CD4Anti IL-2Alefacept (CD2)

AbataceptCTLA-4(CD80-86/28)

Efalizumab (LFA-1)

TERAPIA BIOLÓGICA

InfliximabEtanerceptAdalimumabUstekinumab(Anti IL 12/23)

TERAPIA BIOLÓGICA

-umabAdalimumab

-zumabAlemtuzumabBevacizumabCertolizumab

-ximab Cetuximab

RituixmabInfliximab

-momabTositumomab

Nomenclatura

Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

INHIBICIÓN DE CITOQUINAS

Citoquina Inflamatoria

INTERACCIÓN NORMAL NEUTRALIZACIÓN DE CITOQUINAS

BLOQUEO DEL RECEPTORACTIVACIÓN DE VÍASANTI-INFLAMATORIAS

Receptor de Citoquina

Receptor Soluble

Anticuerpo Monoclonal

Antagonista del Receptor Supresión de

Citoquinas inflamatorias

Sin Señal

Sin Señal

Señal Inflamatoria

Anticuerpo Monoclonal

Citoquina Anti-Inflamatoria

¿Cuál es la diferencia entre tratamiento químico y tratamiento biológico?

● Tienes dos minutos (2’) para pensar en la respuesta

● Puedes contestar la pregunta individualmente

● Puedes intercambiar con alguno de tus compañeros que se encuentran a tu alrededor.

AGENTES BIOLÓGICOS

TNF-α InfliximabEtanercept

Adalimumab

rIL-1Anakinra

CTLA-4 Abatacept

CD20Rituximab

rIL-6Tocilizumab

Anticuerpos Anti-TNF

Infliximab CDP870

AdalimumabRoedor

Humano

Etanercept (ENBREL)

Aprobaciones de FDA● Septimbre 16, 1998 para AR● 1998 aprobación para ARJOtras aprobaciones: ● Artritis psoriásica y Espondilitis

Anquilosante● Abril 30, 2004 para Psoriasis.● Septiembre 28, 2004 Jeringa de 50mg

J. Rheum 2001;28:1423-30.

Aprobado por la FDA para uso en adultos y niños de 4-17 años. Aplicación subcutánea 2 veces por semana, solo o en combinación con Metotrexate

Los Anticuerpos Monoclonales Neutralizan el TNF Soluble

Es un anticuerpo monoclonal, recombinante IgG1, humano-murino anti-FNT

Tiene una vida media de 9.5 días.

Dosis de 3-10 mg/kg IV a las 0, 2, 6 semanas y posteriormente cada 8 semanas.

Aprobación por FDA en 1998 para Enfermedad de Crohn.

Otras aprobaciones: AR, ARJ, CUCI, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica.

2006 para Psoriasis en placas severa

REMICADE

REMICADE

ADALIMUMAB (HUMIRA)

• Aprobada por FDA para AR• 2002 aprobación para Psoriasis• Julio 31, 2006 para Espondilitis anquilosante• Aprobada en 21 Feb 2008 para ARJ poliarticular en niños

mayores de 4 años de edad.• Otras indicaciones aprobadas por FDA: Artritis psoriásica,

enfermedad de Crohn

CERTOLIZUMAB PEGOL

• Certolizumab pegol (Cimzia) es el primer anti-TNF PEGilado aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes que sufren artritis reumatoide activa de moderada a grave . Mayo 18,2009. 400 mg SC (semanas 0-2-4) después 400 cada 4 semanas.

• Golimumab. (Simponi ). Aprobado por FDA en Abril 29, 2009 para AR, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante. 50 mg/mes SC

ROL DE LA INTERLEUCINA-1EN ARTRITIS REUMATOIDE● Citoquina pro-inflamatoria.

● Induce la producción de otras citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF.

● Causa acumulación de células T y neutrófilo en la sinovial por inducción de la expresión de moléculas de adhesión endotelial.

Anakinra (KINERET)

● Antagonista recombinante humano del receptor de la IL-1● Difiere de la IL-1 humana por la adición

de grupo metionina terminal.● Con actividad identica a la IL-1 humana.● Vida media corta.

● Exceso molar de IL-1ra se requiere para saturar los receptores

RITUXIMAB (Mabthera)

RITUXIMAB (Mabthera)

● Anticuerpo monoclonal quimérico que reacciona específicamente con el antígeno CD20*, induciendo citotoxicidad dependiente de complemento y de anticuerpos, disminuyendo los linfocitos B. Indicación en AR con falla a los Anti-TNF.

● * Proteína transmembrana presente durante diferentes pasos en la maduración de los linfocitos B, del linfocito pre-B al maduro.

Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 9 suppl 1623.

RITUXIMAB (Mabthera)

Uso en:● Crioglobulinemia mixta tipo II● Enfermedad por aglutininas frías● Anemia hemolítica por anticuerpos calientes● PTI● Polineuropatía paraproteinémica ● Artritis Reumatoide

Administración: 2 aplicaciones de 1.0 gramo.

Arthritis & Rheumatism 2003, 48, 9 suppl 1623.

Abatacept (Orencia)

● Agente bio lógico que bloquea las moléculas co-estimuladoras y bloquea la activación optima de los linfocitos T.

● Es una proteína soluble de fusión.

● Ha demostrado su utilidad en modelos animales inducidos y espontáneos de autoinmunidad.

Expert Opin Investig Drugs 2003;12(4):673-81.

Abatacept (Orencia)

● Estudio prospectivo de pacientes con AR que recibieron MTX, fueron asignados a recibir:● 2 mgs por Kg. de peso de CTLA4Ig (105 pacientes)● 10 mgs por Kg. de peso de CTLA4Ig (115 pacientes)● Placebo (119 pacientes)

● Se evaluó ACR20, ACR50 y ACR70 a los meses. ● Se evaluó además el HAQ y SF 36.

N Eng J Med 2003; 349(20): 1907-15.

Tocilizumab (RoACTEMRA)

● Agente biológico dirigido contra el receptor de interleucina 6 (IL-6) humano .

● Es anticuerpo monoclonal humanizado.

● Inhibe las acciones de I-6, la citocina más abundante en la sinovial reumatoide y un factor clave generador de la inflamación crónica y la autoinmunidad.

Agente infeccioso

InfliximabInfliximab Etanercept Incidencia en Población histórica

Edad (media) 53 5656 -

M. Tuberculosis 84 1111 8.2/100,00 pac/año E.U.A., 6/100,000

pac/año en ARMicobacterias

atípicas0 88 ND

Histoplasmosis 9 11 ND

Listeria Monocitógenes

11 11 ND

SEGURIDAD

Evento adverso Infliximab Etanercept Incidencia en Población histórica

Pancitopenia 15 12 ND

Anemia aplásica 0 4 5.7-8.2/100,00 pac /año en AR

Esclerosis múltiple (total)

6 14 ND

Esclerosis múltiple (nuevos

DX)

3 6 4/100,00 pac /año

Neuritis óptica 4 3 5/100,00 pac. /año

SEGURIDAD

PUNTOS IMPORTANTES

● Emplearlos principalmente en aquellos casos en que otros tratamientos han resultado ineficaces?.

● Se requiere de seguimiento estrecho del paciente: INFECCIONES

● No se debe aplicar vacuna de virus vivos● Constituyen terapias costosas.

PUNTOS IMPORTANTES

● Realizar PPD y tele de tórax antes de aplicar agentes biológicos.

● Evaluación frecuente de condiciones infecciosas posibles de presentarse durante el transcurso de tratamiento.

TERAPIA BIOLÓGICA

● Adherencia al tratamiento● Mejorar y aumentar la sobrevida● Control y estabilización ● Mantener o incrementar la calidad de

vida

● Inmediatos: Hipersensibilidad Anafilaxia● Tardíos.

TOXICIDAD DE BIOLÓGICOS

Artritis ReumatoideTENDENCIAS TERAPEUTICAS

1. Abandono de la piramide.2. Uso temprano de FARME.3. Terapia combinada. 4. Uso de biológicos después de falla a

Metotrexate.5. Uso de Rituximab o Abatacept en

caso de falla a anti-TNF.

J. Rheum 2001;28:1423-30.

Caso Clínico No. 2

Caso Clínico No. 2

Hombre de 33 años, empleado, residente Monterrey

● AHF: Padre portador de hipertensión arterial● APNP:

● OH (+) social ocasional● Tabaquismo (-)● Drogas (-)

● APP:● Traumáticos: fractura de clavícula izquierda

Caso Clínico No. 2

● Motivo de consulta: Poliartritis 3 años● PEEA

● Inicia hace 3 años con dolor y limitación funcional en muñeca derecha presentando mejoría con AINE .1 año después se agrega dolor, aumento de volumen y temperatura local así como limitación funcional en manos, muñecas y rodillas con respuesta nuevamente al mismo AINE.

Caso Clínico No. 2● PEEA continua…

● 6 meses después ya no refirió mejoría con el uso de AINE a dosis adecuadas y se agrego rigidez matinal de aproximadamente de 2 horas de duración, edema de manos y dolor nocturno en manos y rodillas que lo despertaba por la noche 2 a 3 veces por semana. 2 meses después presenta incapacidad para reincorporarse fuera de cama y realizar funciones básicas de aseo personal.

Caso Clínico No. 2

● PEEA continua…● Por ese motivo acude para evaluación en silla

de ruedas por limitación funcional donde se identifica la presencia de sinovitis en IFP (3), MCF (4) y muñecas de manera simétrica, codo derecho, hombros, caderas con dolor a las maniobras de flexión, rotación externa y abducción, rodillas con contractura en semiflexión, signo tecla (+), dolor a la movilización pasiva y activa. El resto de la revisión física fue normal.

EXPLORACIÓN FÍSICA

EXÁMENES DE LABORATORIO

● BH con Hb 10.5, VCM 81, CMHC 31, Leucos 12,000 con PMN 93%, PLT 450,000.

● VSG 38 mm/hr.● PCR 12 mg/dL.● FR 64 UI/mL (corte normal < 20 UI/mL).

Caso Clínico 2

● Hallazgos radiográficos● Edema de tejidos blandos.● Disminución de la interlínea articular de MCF

e IFP.● Discreta osteopenia yuxtaarticular.

¿DIAGNÓSTICO?

Diagnóstico

Artritis Reumatoide Establecida. Criterios ACR/EULAR AR 2009A. Involucro articular: 7 pequeñas

articulaciones.B. Serología: FR/aPCC (+) > 3 veces límite

superior.C. Duración síntomas: > 6 semanas.D. Reactantes de inflamación: VSG/PCR

anormales. Suma  A  (3  puntos)  +  B  (3  puntos)  +  C  (1  punto)  +  D  (1  punto)  =  8  puntos

Diagnós(co  Defini(vo  e  Artri(s  Reumatoide  si  la  suma  es  >    6  puntos

Tenosinovi(s

Señal  power  doppler

Erosión

Efusión  e  hipertrofia  sinovial

HALLAZGOS ULTRASONIDO

● Tenosinovitis de extensores de la mano● Derrame articular en carpos, MCF e IFP● Sinovitis (señal power doppler presente)● Erosión en MCF

● Metotrexate 15 mg VO por semana.● Ácido fólico 5 mg VO por día.● Sulfasalazina 1.5 gramos por día.● Hidroxicloroquina 200 mg por día.● Prednisona 5 mg VO c/8 hrs .● Calcio + Vitamina D 1 tableta por día.● Meloxicam 15 mg VO por día.

TRATAMIENTO

Recomendaciones para el uso de FARMEs en Artritis Reumatoide. ACR 2008.

● FARMEs ● no

biológicos :

● Hidroxicloroquina ● Leflunomida● Metotrexato● Minociclina● Sulfazalacina

● FARMEs●

biológicos :

● Abatacept● Adalimumab● Etanercept● Infliximab● Rituximab

Recomendaciones para el uso de FARMEs en AR Temprana . ACR 2009

Actividad

Factores de malpronóstico

Factores de malpronóstico

LEF HCQMTX MIN SSZ

MTX+SSZMTX+SSZ+HCQ

LEFMTX(A) MTX+HCQ

Leve Moderada/Severa

+ - + -

SSZ

.

Actividad

Factores de malpronóstico

Factores de malpronóstico

MTX+SSZ+HCQ

LEF HCQMTX SSZ

LEF MTX+HCQMTX MTX+SSZ SSZ+HCQSSZ MTX+LEF MTX+HCQ+SSZ

Leve Moderada/Severa

+ - + -

Recomendaciones para el uso de FARMEs en AR Intermedia . ACR 2008

Caso Clínico No. 2

● Intercambia y debate con tus compañeros a tu alrededor el caso clínico que se les presenta. (NOTA: No más de 4 personas por grupo )

● Saquen sus conclusiones sobre el caso ● Contesten además la siguiente pregunta:

● ¿Qué datos de la información recibida son relevantes para que puedas hacer tu diagnóstico sobre este caso?

El tratamiento que yo elija deberá siempre estar orientado al beneficio del paciente en la medida de mi propia capacidad y juicio.