Post on 14-Sep-2018
José María Molero GarcíaMédico de familia
CS San Andrés. Madrid
Novedades científicas y farmacológicas
en HBP
Evidencias en tratamiento farmacológico de la HBP
Fitoterapia
Alfa-bloqueantes
Inhibidores de la 5alfa-reductasa (5-ARI)
Tratamiento combinado: Alfabloquentes+5-ARI
Objetivos del tratamiento de la HBP/STUI
Alivio de la sintomatología
Mejoría de la calidad de vida
Prevenir la progresión de la enfermedad
1
2
3
Paciente con sospecha de patología prostática
Estudio diagnóstico inicial:•Anamnesis (IPSS)•Exploración con tacto rectal•Orina: tira reactiva/sedimento•Bioquímica: glucemia, Creatinina, PSA•ECO urológica (en centro que dispongan de ella) si mico/macrohemuria e infección recurrente
Descartar otras patologías: vejiga hiperactiva. ITU
REMITIR AL URÓLOGO
Diagnóstico de HBP
Síntomas Tracto Urinario Inferior
¿Sospecha HBP?
NO
¿Sospecha de Cá. de próstata o de complicaciones
HBP?
Sospecha de Cáncer de Próstata:•Tacto Rectal patológico•PSA >10 ng/ml•PSA >4 ng /ml y PSA Libre <20%Sospecha de complicaciones HBP:•Litiasis vesical•Divertículos•Uropatía obstructiva•Residuo miccional > 150•RAO•IPSS grave (>20) y/o Mala calidad de vidaEdad < 50 y STUICreatinina > 1.5 ng/ml
NO
SI
SI
Sin criterios de
progresión
Con criterios de progresión:
VP > II/IV (TR) o VP > 30cc y PSA ≥ 1,5 ng/ml
Vigilancia expectanteMedidas higiénico-dietéticasConsejos sobre estilo de vida
Alfa-Bloqueanteso
Inhib. de la 5α-reductasa
Tratamiento en combinaciónAlfa-Bloqueantes
+Inhib. de la 5-reductasa
REMITIR AL URÓLOGO
Síntomas HBP leves (IPPSS<8)
Revisión anual:Mismo que estudio diagnóstico incial
¿Cambios?
NOSI
Revisión anual
Manejo según
gravedad
Síntomas HBP Graves (IPPSS>20)Síntomas HBP moderados (IPPSS 8-20)
Revisión 1º mes:Valorar tolerancia/efectos adversos
¿MalaTolerancia ó ReaccionesAdversas?
Revisión 3º mes:Valorar efectividdad
¿Mejoría?
Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo
SI
REMITIR AL URÓLOGO
Revisión al año.(con las mismas pruebas)
SI
NO
Valorar cambio de tto. o remitir al Urólogo
NO
NICE (2010)Indicación Tratamiento Seguimiento
LUTS moderados a severos Ofrecer un alfa-bloqueante En 4-6 semanas, luego
cada 6-12 meses
Vejiga hiperactiva Ofrecer un anticolinergico En 4-6 semanas hasta que
se estabilice, luego cada 6-
12 meses
LUTS y tamaño estimado de
próstata > 30 g ó PSA > 1.4
ng / ml
Ofrecer un 5-ARI En 3-6 meses, luego cada
6-12 meses
LUTS moderados a
severos y volumen
próstatico estimado> 30 ng
ó PSA > 1,4 / ml
Considerar un alfa-
bloqueante asociado a 5-ARI
En 4-6 semanas, luego cada
6-12 meses para el
bloqueador alfa
En 3-6 meses, luego cada 6-
12 meses para el 5-ARI
Persistencia se síntomas
irritativos a pesar de recibr
un alfa-bloqueante
Considera la adición de un
anticolinérgico
En 4-6 semanas, luego cada
6-12 meses
Hutchison A. European urology 2007; 51: 207–216
Fármacos Todos Francia Alem. Italia Portugal España UKFitoterapia 15,60% 25,30% 36,80% 3,50% 15,90% 10,50%Alfabloqueantes 79,20% 71,80% 60,40% 91,00% 77,00% 85,90% 98,50%5-ARI 5,10% 2,90% 2,80% 5,50% 7,20% 3,60% 1,50%Total 241 106 199 656 248 66
Alfuzosina 10,20% 12,70% 10,10% 5,10% 13,30% 4,60% 6,30%Doxazosina 14,90% 11,00% 5,10% 1,70% 21,60% 18,30% 1,60%Finasteride 5,40% 3,00% 3,00% 6,20% 7,40% 3,80% 1,60%Betasitosterina 0,60% 8,10% 0,20%Serenoa repens 5,70% 16,50% 16,20% 4,00% 1,10% 5,80%Brennessel 0,50% 5,10% 0,50%Otro tipo de fitoterapia
2,50% 0,40% 3,00% 5,00%
Pygeum africanum 6,30% 8,90% 9,10% 5,00%Prazosin 0,30% 0,40% 4,70%Tamsulosina 38,40% 46,00% 46,50% 69,50% 24,30% 42,10% 39,10%Terazosina 11,10% 0,80% 3,00% 8,50% 11,70% 19,60% 29,70%Otro tipo de fármacos no fitoterapia
3,70% 0,40% 3,40% 5,90% 0,80% 10,90%
Hábitos de prescripción en países europeos
Agentes fitoterapéuticos
30 compuestos fitoterapéuticos
Compuesto Origen
Serenoa repens Fruto de la palma sierra americana o palma enana
Pygeum africanum Corteza del ciruelo africano
Urtica dioica Ortiga
Secale cereale Extractos de polen de la gramínea (centeno)
Hypoxis rooperi Hierba estrellada de Sudáfrica o patata africana
Cucurbita pepo Semilla de calabaza
Extracto Revisión Conclusiones
Serenoa repens Tacklind J, et al. Cochrane Database Syst
Rev. (2009). 30 RCTs
No fue superior al placebo, finasteride o tamsulosina, para la mejoría de los flujos urinarios máximos. Control de la nocturia igeramente mejor que el placebo
Principales evidencia de los efectos de la fitoterapia para la HBP
Pygeum africanum
Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.
(2008) 17 RCTs
Moderada mejoría en el resultado combinado de síntomas urológicos y medidas del flujo (reducción del19% de la nocturia, 24% del Vol residual, 23% el Flujo máximo ), frente a placebo.Efectos adversos fueron leves y comparables con el placebo.Los estudios revisados fueron de tamaño pequeño, usaron dosis y preparaciones variadas y raramente informaron resultados de eficacia usando medidas validadas estandarizadas.
Cernilton(polen de Secale cereale)
Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.
(2000)
Modesta mejoría de los síntomas urológicos globales, incluyendo la nocturia frente a placebo.No mejoró las tasas de flujo urinario, el volumen residual o el tamaño de la próstata en comparación con el placebo.Los eventos adversos fueron raros y leves.Los ensayos de tenían limitaciones por su corta duración, número limitado de participantes, carencias en los resultados informados y la calidad desconocida de las preparaciones utilizadas.
B-sitosterolesHypoxis rooper
Wilt T, et al. Cochrane Database Syst Rev.
(2000)
Mejoran los síntomas urinarios y las medidas de flujo, frente a placebo. No redujeron significativamente el tamaño de la próstata en comparación con el placebo. Se desconoce la efectividad a largo plazo, la seguridad y la capacidad de prevenir complicaciones de la HBP.
Fitoterapia
Eficacia leve o moderada en la mejoría de nocturia y flujo urinario, similar a placebo
Productos con ciertas evidencias vs sin ninguna evidencia
Estudios clínicos con limitaciones en el diseño
Corta duración y escaso número de pacientes
Composición no estandarizada
Diversas escalas de evaluación de síntomas
Fitoterapia
Seguros
No se ha demostrado:
Evitar la progresión de la HBP
Prevenir complicaciones (RAO)
Disminuir la necesidad de cirugía
No se recomienda la fitorerapia para el tratamiento de los LUTS secundarios a la HBP
Alfa-bloqueantes
Disminuyen el tono del músculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga
Mejoría de la sintomatología prostática y un aumento del flujo urinario.
No tienen efectos sobre el PSA
No modifican el volumen prostático
Receptores α
3 subtipos de receptores α el tejido muscular de la próstata y la vejiga:
α1A:regula el tono muscular de la próstata y del cuello de la vejiga
α1B: media la PA al contraer el músculo liso de los vasos
α1D: asociado con la contracciσn de la musculatura lisa de la vejiga
Alfa-bloqueantesUroselectividad Fármaco Selectividad
No Fenoxibenzamina
Prazosina
Doxazosina
Terazosina
α1A = α1D= α1B
Si Alfuzosina
Tamsulosina
Silodosina
α1A = α1D= α1B
α1A = α1D> α1B
α1A > α1D>α1B
Alfabloqueantes. Uroselectividad
Fármaco Relación de seletividad
Alfa 1A/ Alfa 1B Alfa 1A/Alfa 1D
Terazosina 0,3 1,8
Afluzosina 0,5 1,4
Doxazosina 0,6 1,8
Tamsulosina 6,3 12
Silidosina 162 55
Kenny BA et al. Br J Pharmacol. 1996;118:871-878Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708
Schilit S. Clin Ther. 2009;31(11):2489-502Yoshida M. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(12):1955-65.
Características alfabloqueantesFármaco Efectividad Terazosina
Wilt TJ. Biblioteca Cochrane Plus, 2008,
Númeno 2.
Rápida mejoría en la sintomatologíaMejora en el flujo máximo: 1,5 -3,2 ml Mejora de la IPSS: 4-6 puntosNo tienen ningún efecto sobre el volumen prostático, las cifras de PSA ni previenen el crecimiento de la próstataNo existe evidencia de la superioridad de uno frente al restoMenos afectos secundarios a mayor selectividadEfectos secundarios en 5 a 9% Interrupción del tratamiento: 0-16%
AfluzosinaMacDonald R.
Urology 2005;66:780-8
DoxazosinaWilt TJ, MacDonald R.
Clin Interv Aging. 2006;1(4):389-401.
TamsulosinaWilt TJ, Mac Donald R,
Rutks I. Cochrane Database Syst Rev. 2003
Naslund MJ. Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG. Rev Urol. 2009;11(Suppl 1):S1-8
SILODOSINA
¿Qué beneficio ha demostrado tener Urorec durante los estudios?Urorec fue más eficaz que el placebo y tan eficaz como la tamsulosina para reducir los síntomas de la HBP. En los dos estudios en los que Urorec se comparó únicamente con un placebo, la IPSS fue de unos 21 puntos al principio del estudio. Después de 12 semanas, había descendido en unos 6,4 puntos en los varones tratados con Urorec y en alrededor de 3,5 puntos en los que habían tomado placebo. En el tercer estudio, la IPSS era de unos 19 puntos antes del tratamiento, cifra que descendió en 7,0 puntos en los varones tratados con Urorec al cabo de 12 semanas, en 6,7 puntos en los varones tratados con tamsulosina y en 4,7 puntos en los que habían tomado el placebo.
Silodosina Antagonista selectivo de los receptores α1A
In vitro e in vivo ha mostrado alta afinidad por α1A
Las diferencias con placebo son de similar magnitud que las encontradas para otros alfabloqueantes
Reducción media de 4,5 puntos del IPSS
Mejora de la Qmáx
Comparado con tamsulosina: no ha demostrado su inferioridad
No hay estudios comparativos frente a otros alfa-bloqueantes.
Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2):302-10.Chapple CR. European Urology, 2011: 59: 342-52
Silodosina vs tamsulosinaEstudio de no inferioridad
1. Tratamiento efectivo y bien tolerado para el alivio de los síntomas de almacenamiento y en pacientes HBP
2. Eficacia global no es inferior a la tamsulosina.
3. Efecto significativo sobre la nocturia sobre el placebo.
CONCLUSIONES
European Urology, 2011: 59: 342-52
Silidosina
El perfil de seguridad de la silodosina es comparable al de otros alfa-bloqueantes
Mayor incidencia de eyaculación retrógrada: 23,6% en ensayos clínicos y durante el uso a largo plazo
El coste/tratamiento de la silodosina es considerablemente superior al del resto de los alfa-bloqueantes
Cantrell MA, Ann Pharmacother. 2010;44(2):302-10.Chapple CR. European Urology, 2011: 59: 342-52
Acontecimientos adverso relacionados con silodosina
CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency;2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/001092.
Características SILODOSINA TAMSULOSINA
RAM MÁS
RELEVANTES
Eyaculación anormal 14,2%* 21%Hipotensión
ortostática, síncope
Similar
IFIS Similar
TASA DE
ABANDONOS
% de abandonos por RAM
de los principales estudios
No hay información*
LIMITACIONES
DE LA
POBLACION
ESTUDIADA
Niños (SI/NO) No procede
Ancianos (SI/NO) NO
Embarazo (SI/NO) No procede
Lactancia (SI/NO) No procede
Comorbilidad Insuf. renal moderada- grave Igual
Insuf. hepática grave igual
INTERACCIONES Impacto sobre la salud
(+,++,+++)
Inhibidores potentes de
CYP3A4:++
Antihipertensivos:+
Igual
EFECTO DE CLASE Sí IFIS Igual
Hipotensión ortostática Igual
Eyaculación anormal Menos
Fallo en Dx de Ca próstata Igual
POSIBLES ERRORES
DE MEDICACIÓN
posología y la forma
de administración
Ninguno especial Igual
PLAN DE RIESGOS (Sí, No) Sí NoFicha técnica Urorec. Recordati España, S.L. 2010.
CHMP Assesment Report. Urorec INM:silodosin. London (UK): European Medicines Agency;2010 Jan. Procedure No. EMEA/H/C/001092. Disponible en: http://www.ema.europa.eu.
Efectos adversos de alfabloqueantesEfectos adversos* Terazosina
(%)Doxazosina
(%)Tamsulosin0,4 mg (%)
Alfuzosina(%)
Silodosina(%)
Astenia/fatiga 7-11 4-12 1 2,7 1,4Hipotensión ortostática
NI 4 <1 1 1,2-2,6
Rinitis/ congestiónnasal
2-6 3-4 0-1 0,4 1-3,8
Vértigo/mareo 1,6-19 5-19 0,5- 1,4 5,7 2,9-5,1Trastornos eyaculatorios
1,5 1,1 4-8,4(ER: 1,7-2,1% )
1,5 22,3-28,1%(ER: 14-21% )
Disfunción eréctil 2 3,5 1-5 1-2 1,3
Síndrome Iris flácido en cirugía de cataratas
* Según figura en ficha técnica. Diferente duración de los estudios
Inhibidores de la 5-alfa reductasa
Disminuye el volumen prostático:
20%-30% a los 6 meses, 40% a los 9
meses
Mejoría síntomática: 3-7 puntos en IPSS
Mejoría flujométrica: 1,9-2,2 ml flujo max.
Mejorar la calidad de vida
Más eficaces en volumen ≥ 30 cc
Tacklind J. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD006015. Naslund MJ, Clin Ther. 2007;29(1):17-25. Roehrborn CG et al Urol 63:709-15,2004; Debruyne F et al, Euro Urol 2004;46: 488-495. Keam SJ,
Scott LJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nickel JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39
Inhibidores 5 alfa reductasa
50% de reducción del riesgo de retención urinaria
50% de reducción de riesgo de cirugía en comparación con el placebo
50% de reducción en el PSA en 6 meses
Roehrborn CG. J Urol. 2004;171(3):1194-8. McConnell JD, N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63. Keam SJ. Drugs. 2008;68(4):463-85. Nicke JC.. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.
Fenter TC. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S154-9.
Inhibidores de la 5-alfa reductasa
Nicke JC. Rev Urol. 2004; 6(Suppl 9): S31–S39.Naslund M. Am J Manag Care. 2008;14(5 Suppl 2):S167-71.
Fenter TC. Am J Manag Care. 2007;13(suppl 1):S23-S28.
No estudios comparativos: finasteride vs dutasteride
Con respecto a placebo: no parecen existir diferencias a largo plazo en términos de mejoría clínica, reducción del riesgo de progresión de los síntomas y en los perfiles de eventos adversos y coste
No diferencias significativas en la mejoría del volumen prostático (al año)
Dutasteride ha mostrado beneficio en próstatas mayores de 30 cc, no así el finasteride
Dutasterida parece producir un alivio sintomático más rápido
Efectos secundarios de la esfera sexual de 5-ARI
Efectos adversos*
Finasteride DutasterideTratamiento (%) Placebo (%) Tratamiento (%) Placebo (%)< 1 año
> 1 año
4,5 años
< 1 año
> 1 año
4,5 años
< 1 año
> 1 año
4 años
< 1 año > 1 año
Disminución de la libido
6,4 2,6 2,36 3,4 2,6 1,40 3,7 0,6 <1 1,9 0,3
Disfunción eréctil
8,1 5,1 4,53 3,7 5,1 3,32 6,0 1,7 1-3 3,0 1,2
Ginecomastia 0,5 1,1 - 0,1 1,8 1,3 1,3 <1 0,5 0,3Disminución del volumen eyaculado
3,7 1,5 2,36 0,8 0,5 1,4 1,8 0,5 <1 0,7 0,1
* Efectos adversos en poblaciones diferentes
Tratamiento combinado:5-ARI + Alfabloqueante
Alfabloqueantes 5-ARI
Mejoría de los síntomas y del flujo
Inicio rápido de la mejorìasintomática (< 1er mes)
Prevención de la progresión a corto plazo
Beneficio sintomático importante
Reducción del volumen prostático
Mantenimiento de la reducción del VP
Prevención del riesgo de progresión a largo plazo: RAO y /o necesidad de cirugía
Magnitud del beneficio
Tiempo
Magnitud del beneficio
Tiempo
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–2´. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21
Alfabloqueante
Tiempo
Proporciona beneficio a corto plazo de alivio a principios de síntomas
Mantiene el beneficio sobre los síntomas y reduce el riesgo de
complicacionesa largo plazo
Inhibidor de la 5a-reductasa
El deterioro de los síntomas y/o aumento de la molestia durante el tratamiento en monoterapiaconc alfa-bloqueante se asocia con mayor riesgo de RAO y/o cirugía relacionada con la HPB
Tratamiento combinado:5-ARI + Alfabloqueante
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Emberton M et al. Urology 2005;66:316–22. Vallancien G et al. BJU Int 2008;101:847–52. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21
Tratamiento combinado de la HBPalfabloqueante
Estudio
MTOPS
2003–2006
Estudio
PREDICT
1999–2003
Estudio
CombAT 4 Años
2010
CombAT
Resultados 2 Años
2008
Estudio
VA-COOP
1996–1998
Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75
Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9
Kirby et al. Urology 2003;61:119–26
McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984
Roehrborn CG. BJU Int. 2008;101 Suppl 3:17-21
Roehborn C.y cols.Eur. Urol., 57: 123.2010.
ALFIN1 VA Co-op2 PREDICT3 MTOPS4
Fármacos Alfuzosina
Finasteride
TerazosinaFinasteride
Placebo
DoxazosinaFinasteride
Placebo
Doxazosina
Finasteride
PlaceboVP medio basal (cc) 41 37 36 36
AUA-SI media basal 15 16 17 17
Pacientes (n) 1051 1229 1089 3047
Duración (años) 0.5 1 1 4.5
Total abandonos 13% 18% 29% 22,5%
Resultados: IPSS
Qmax
1,1 ptos (c) 3,6 ptos (c) 2,8 ptos (c) 3 ptos (c)
NS 1,8 ml/sg(c) 2,4 ml/g(c) 2,4 ml/sg(c)
No beneficios (síntomas, Qmax) combinación vsmonoterapia. Sin datos disponibles a largo plazo
Reducción del riesgo
complicaciones
Estudios de combinación previos
1Debruyne et al. Eur Urol 1998;34:169–75. 2Lepor et al. New Engl J Med 1996;335:533–9. 3Kirby et al. Urology 2003;61:119–26. 4McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984
Millán F. Actas Urol Esp 2005; 29 (8): 725-734
MTOPS: control de los síntomas
*p<0.001 vs. finasteride; †p<0.05 vs. doxazosin
*
* +
Cam
bio
med
io r
esp
ecto
b
asal
en
AU
A-S
I
McConnell JD et al. NEJM 2003;349:2387–98
La mejoría sintomática y disminución del riesgo de progresión fue superior en los varones con Volumen prostático ≥ 25 ml
La combinaciòn fue superior a los 4 años, pero no al año
MTOPS. Necesidad de cirugía
Connell et al. N Engl J Med 2003;349:2387-98
RRR64%67%
NNT combinación: 25.9 NNT Doxazosina: 60.1 NNT Finasteride: 29.0
MTOPS: aportaciones
McConnell et al. New Engl J Med 2003;349: 2387–984Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21
El primer estudio que demostró beneficio de la terapiacombinada en cuanto a riesgo de progresión de laenfermedad (entendida como empeoramiento
clínico o como aparición de complicaciones, ademásde cambios en la sintomatología o en el Qmax
Primer estudio en demostrar la eficacia de lacombinación en la prevención de la progresiónaumenta a medida que transcurre el tiempo
Los beneficios clínicos de la combinación eran mayoresen HBP con volúmenes prostáticos moderados (25-39cc) o grandes (>40 cc) y con mayores cifras de PSA
Estudio de varones con HBP
Si
Estudio de varones con
HBP en riesgo de progresión
MTOPS. ConclusionesLa combinación proporcionó una mayor mejoría
significativa en la sintomatología y flujo máximo al 4º año, no en el primer año
Doxazosina, finasteride y la combinación reducen el riesgo de progresión clínica general
de la BPH
La combinación mejoró de manera sustancial la progresión de la HBP
La combinación y el finasteride fueron eficaces en disminución de la incidencia RAO y
necesidad de cirugía
Definición de progresión en HBPAumento de volumen próstatico
Empeoramiento clínico: intensidad de los STUI y /o de la calidad de vida
Deterioro en la tasa de flujo urinario
Aumentan los episodios de RAO
Aumentan la necesidad de cirugía
Presencia de otras complicaciones
OcConnell JD, N Eng J Med 1998; 338: 557–63. Jacobsen SJ. J Urol 1996; 155: 595–600Roberts RO. J Urol 2000; 163: 107–113
Riesgo de RAO y necesidad de cirugía en HBP
Probabilidad del 23% de desarrollar RAO en varones de 60 años, si vive a 80 años
Varones mayores de 60 años con agrandamiento de la próstata y síntomas obstructivos, tienen un riesgo del 39% de la cirugía relacionada con la HPB
Estudio de Olmsted . Jacobsen SJ et al . J Urology 1997; 158: 481–7
Factores de progresión HBP
Edad
50-69 años
Intensidad de los síntomas
Moderados a graves
Volumen prostático
> 30 cc
Cifras de PSA
> 1.5ng/ml
Criterios de progresión de HBP
631 varones (40–79 años)
Estimación de las tasas de crecimiento de la próstata: 1,6% por año en todas las edades
Las próstata con mayor volumen basal se asocia a mayores tasas de crecimiento de la próstata
Rhodes T et al. J Urol 1999;161:1174–79
100
90
80
70
60
50
40
30
20
1040 50 60 70 80 90
Edad (años)
Vo
lum
en
pro
stá
tico
(m
L)
Relación volumen prostático con edad y volumen inicial
Olmsted County populationbased study
Relación PSA y volumen prostático
Mochtar CA. Eur Urol. 2003 Dec;44(6):695-700
70656055504540
Edad
PSA ng/ml
Pre
dic
ció
n d
e vo
lum
en (
ml)
Valores de PSA y progresión
McConnell JD. N Engl J Med. 1998 Feb 26;338(9):557-63Nickel JD. Rev Urol. 2003; 5(Suppl 4): S12–S17.
Cifras basales de PSA (ng/dl)
Inci
den
cia
acu
mu
lad
ad
e R
AO
a lo
s 4
añ
os
(%) PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS).
3040 varones con HBP moderate a severe
Riesgo acumulado de RAO con la edadintensidad de síntomas y volumen
Jacobsen SJ et al .J Urol 1997; 158: 481–7 40
30
20
10
0
Incid
en
cia
RA
O/
1,0
00 p
ers
-añ
o
40-49 50-59 60-69 70-79
Edad (años)
No– Mild symptoms
Moderate – Severe symptoms
Olmsted County Study
Volumen (ml)
<30 >30
Tamsulosina 0.4mg
Dutasterida 0.5 mg
Combinación
Placebo
Run-in
4 semanas
Seguimiento
Seguridad
Scre
enin
g
Pre-
screen
Cribado Inicio M48 Seguimiento (Final del TTo +
16 semanas)
Simple-ciego Doble ciego
Visitas cada 3 m
M24
IPSS 2 años RAO
Cirugía 4 añosObjetivos primarios
Estudio CombAT
Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779
Principales criterios de inclusión
Varones 50 años de edad
Diagnóstico de HBP mediante historia y TR
IPSS 12 (A partir de síntomas moderados)
Volumen prostático 30 cc
PSA sérico ≥1,5 - ≤10,0 ng/ml
Siami et al. Contemp Clin Trials, 28 (2007); 770-779
Criterios de progresión
Comparación del diseño de los estudios CombAT, MTOPS
Media ± DS CombAT (n=4844) MTOPS(n=3047)
Edad (años) 66,1±7,01 62,6±7,3
Caucasianos 4259 (88%) 2509 (82%)
Total IPSS 16,4±6,16 16,9±5,9
Vol Prostático (cc) Media*: 55,0±23,58Mediana: 48 cc
36,3±20,131 cc
PSA (ng/ml) 4,0±2,08 2,4±2,1
Qmax (mL/seg) 10,7±3,62 10,5±2,62
Res. Postmiccional 67,7±64,87 68,1±82,9
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21;McConnell JD et al. NEJM 2003;349:2387–98
*Todos los pacientes tenían un Vol > 30 cc
Características basales pacientes CombAT
Combinación(n=1610)
Dutasterida(n=1623)
Tamsulosina(n=1611)
Puntuación IPSS 16,6 16,4 16,4
VP total (cc) 54,7 54,6 55,8
VP total (cc) Mediana 48,9 48,4 49,6
PSA sérico (ng/ml) 4,0 3,9 4,0
Qmáx (ml/s) 10,9 10,6 10,7
VRPM (ml) 68,1 67,4 67,7
Activo sexualmente 73% 73% 72%
Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123.
Miñana B. , Layola M., Prieto M. Perfil de severidad de pacientes con HBP en España. Congreso Nacional de Urología. Valencia. Junio 2009
Paciente promedio en España
Edad 62 años
Tiempo evolución 19 meses
IPSS 17,8
PSA 2,62 ng/dl
Volumen 49 cc.
Flujo (Qmax.) 11,2 ml/sg.
Diferencias en el diseño de CombAT y MTOPS
Estudio Internacional (35 países)
Población en riesgo elevado de progresión
Sin rama placebo debido a consideraciones éticas
Dos objetivos primarios:
Mejoría sintomática a los 2 años (IPSS)
Reducción en el riesgo de RAO/cirugía a 4 años
Siami P et al. Contemp Clin Trials 2007;28:770–779
Reclutamiento en el mundo
723 / 15%Randomizados
2925 / 60%Randomizados
Internacional
Europa
500
4844
Centros
Compromiso
Total
América del Norte
Randomizados 1196 / 25%
Paises 35
Reclutamiento Real
4500España: 4º país con mayor
reclutamiento tras
USA, Canadá y Alemania
CombAT a 4 años: mejoría de los Síntomas
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21; Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131
Mayor mejoría en los síntomas irritativos (2,4,7) con Combinaciòn vs. cada monoterapia
† Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina.La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)
Montorsi et al. BJU Int. 2011 May;107(9):1426-31.) Subanálisis CombAT
Mayor mejoría en los síntomas vaciado (1,3,5,6) con Combinaciòn vs. cada monoterapia
† Los datos de eficacia y seguridad del estudio CombAT se basan en la combinacion libre de dutasterida y tamsulosina.La bioequivalencia entre Duodart (dutasteide 05mg+ Tamsulsina 0.4 mg) y la combinacion libre ha sido demostrada (Ficha técnica Duodart)
Montorsi et al. BJU Int. 2011 May;107(9):1426-31.) Subanálisis CombAT
0
-1,4-1,5
-1,6-1,6 -1,6
-1,5-1,4
-1,5-1,4 -1,4
-1,3 -1,3 -1,3-1,2 -1,2 -1,2
0
-1
-1,2
-1,4
-1,5-1,7 -1,7
-1,8 -1,7 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8 -1,8
0
-1,5-1,6
-1,8-1,9
-2 -2 -2-2,1 -2,1 -2,2 -2,2 -2,2 -2,2 -2,1
-2,2 -2,2
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Ch
an
ge
(u
nit
s)
Mes
Tamsulosina Dutasterida Combinación
p<0.003 combinación vs. dutasterida
p<0.008 combinación vs. tamsulosina
Mejoría superior de la calidad de vidacon combinación vs tamsulosina
(Medida por el Índice de impacto de la HBP)Cambio medio ajustado desde la situación basal
CombAT a 4 años
CombATConclusiones sobre mejoría clínica
Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57: 123-131
La combinación reduce significativamente el riesgo de progresión clínica y el deterioro sintomático del IPSS >4 puntos versus ambas
monoterapias, antes del primer año de tratamiento
La combinación fue significativamente superior a cualquier monoterapia a los 2 años en la mejoría de síntomas,
independientemente del Volumen Prostático, PSA basal, Edad, IPSS Basal. Tratamiento médico previo
El nivel del beneficio sintomático de la combinación se mantiene frente a dutasteride entre el 2º y 4º año, y aumenta frente a tamsulosina
CombAT: Incidencia de RAO o cirugía HBP, RAO y cirugía
HBP a 4 años
4,2%
2,2% 2,4%
5,2%
2,7%3,5%
11,9%
6,8%7,8%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
RAO ocirugia HBP RAO Cirugia HBP
Combinacion (n=1610) Dutasteride (n=1623) Tamsulosina(n=1611)
Incidencia (%)
RRR = reducción relativa del riesgo
RRR = 18.3%(-27.0, 47.4)
RRR = 31.1%(-4.0, 54.4)
RRR = 19.6%(-10.9, 41.7)
RRR = 67.6%(52.7, 77.8)
RRR = 70.6%(57.7, 79.5)
RRR = 65.8%(54.7, 74.1)
Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57:123-131
Progresión Clínica HBP
0
5
10
15
20
25
Cualquier progresión clínica
>4 IPSS RAO ITU
Tamsulosina
Dutasterida
Combinacion
%
RRR Combinación en progresión Clínica (95% CI)
44% vs Tamsulosina (33,6- 53 ) 31,2 % vs Dutasterida ( 17,7- 42,5)
Roehrborn et al Eu Urol , 2010; 57:123-131
CombAT : Tiempo hasta el primer episodio RAO o cirugía relacionada con HPB
0 12 24 36 48Mes Estudio
CombinaciónDutasteridaTamsulosina
10
Pacie
nte
s(%
)
16
14
12
8
6
4
2
0
Roehrborn et al Eu Urol 57 (2010) 123-131
RAO Cirugía HBP RAO ó CirugíaIncidencia Combinación 36/1610 (2.2%) 38/1610 (2.4%) 67/1610 (4.2%)Incidencia Dutasteride 56/1623 (3.5%) 44/1623 (2.7%) 84/1623 (5.2%)Incidencia Tamsulosina 126/1611 (7.8%) 109/1611 (6.8%) 191/1611 (11.9%)
Reducción Relativa del Riesgo comb vs. tamsulosina = 65.8% (95% CI: 54.7, 74.1%)
Reducción Relativa del Riesgo comb vs. Dutasterida = 19.6% (95% CI: -10.9, 41.7%)
No diferencias significativas
RAO Cirugía RAO ó cirugía
NNT Combinación vs Dutasteride 210.5 91.7 98.6
NNT Combinación vs Tamsulosina 22.1 18.3 13.0
Numero Necesario para Tratar
Roehrborn et al Eu Urol. 2010; 57:123-131
Reacciones Adversas más frecuentes en 4 años(≥1% of Pacientes)
% of PacientesCombo
N = 1610DUT
N=1623TAM
N = 1611
Disfunción eréctil 9% 7% 5%
Ejaculacion retrógrada 4% <1% 1%
Disminución Líbido
Trastorno Ejaculación
Disminución Vol Semen
Perdida de la Libido
Vértigo
Ginecomastia
Mastodinia
Sensibilidad mamaria
4%
3%
2%
2%
2%
2%
1%
1%
4%
<1%
<1%
1%
<1%
2%
<1%
1%
2%
<1%
<1%
1%
2%
<1%
<1%
<1%
Roehrborn et al Eu Urol, 2010; 57:123-131
CombAT Acontecimientos Cardiovasculares
No. Pacientes (%)
Comb(N=1610)
Dut(N=1623)
Tam(N=1611)
Algún A. Cardiovascular 95 5.9% 93 5.7% 92 5.7%
Isquemia coronaria / Aterosclerosis
34 2.1% 36 2.2% 32 2.0%
Síndrome Coronario Agudo 30 1.9% 31 1.9% 28 1.7%
Isquemia Cerebrovascular 24 1.5% 26 1.6% 24 1.5%
Insuficiencia Cardiaca 14 0.9% 4 0.2% 10 0.6%
Arritmias Cardiacas 3 0.2% 5 0.3% 6 0.4%
Enfermedad Vascular periferica 2 0.1% 2 0.1% 1 <0.1%
Roehrborn Eur Urol 57(2010)123-131
Estudio CombAT. conclusionesLa terapia combinada:
Varones de alto riesgo: síntomas moderados a graves, volumen prostático >30 de ml y PSA >1.5 ng/ml
Reduce un 66% el riesgo de RAO o de cirugía frente a la monoterapia con tamsulosina y 20% frente a dutasteride a los 4 años
Reduce un 44% el riesgo de progresión clínicafrente a la monoterapia con tamsulosina y 31 % frente a dutasteride a los 4 años
Estudio CombAT. conclusionesLa terapia combinada: Fue significativamente superior a cualquier monoterapia en la mejoría de los síntomas, antes de los 2 años (a los 3 meses en comparación con
dutasterida, a los 9 meses frente a tamsulosina). Esta mejoría fue incrementada frente a la tamsulosina y mantenida frente a dutasterida hasta el 4º año.
El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación es consistente con los conocimientos de seguridad de las monoterapias
Conclusiones:Los tratamientos médicos que ha demostrado la eficacia en la HBP, en diferentes estudios publicados son:
• Alfabloqueantes
• Inhibidores de la 5-alfa reductasa
• Combinación de ambos fármacos
El tratamiento de la HBP se orientará en función del riesgo de progresión
Fitoterapia
En la actualidad, no existen estudios sólidos sobre los que apoyar una recomendación basada en la evidencia, sobre el uso de la fitoterapia en el tratamiento de varones con LUTS relacionados con la HPB
Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B
Alfa-bloqueantes
Los alfa-bloqueantes, preferentemente uroselectivos y de acción prolongada, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología leve a moderada (IPSS 20) y próstatas de tamaño menor tamaño (< 40 cc)
Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A
Inhibidores de la 5-ARI
Los 5ARIs, son una excelente opción terapéutica en pacientes con sintomatología moderada a grave (IPSS≥8), especialmente en paciente con próstata de mayor tamaño (>40 cc)
Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A
Terapia combinada:5-ARI con alfabloqueantes
La terapia combinada entre un alfabloqueante y un 5-ARI estaría
especialmente indicada en aquellos pacientes con HBP que presenten
síntomas moderados a graves con factores pronósticos de enfermedad
progresiva: crecimiento prostático demostrable mediante volumen
prostático mayor de II/IV por tacto Rectal o ≥ 30 cc por ECO y PSA ≥1,5 ngr/dl)
Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A