DrDr. . Jorge O Jorge O.. C Cánevaáneva

Fisiopatogenia IIFisiopatogenia IIFisiopatogenia IIFisiopatogenia II

Profesor de Medicina Profesor de Medicina

Jefe Sección NeumonologíaJefe Sección Neumonología

Hospital UniversitarioHospital Universitario

Fundación FavaloroFundación Favaloro

Buenos Aires. ArgentinaBuenos Aires. Argentina

Profesor de Medicina Profesor de Medicina

Jefe Sección NeumonologíaJefe Sección Neumonología

Hospital UniversitarioHospital Universitario

Fundación FavaloroFundación Favaloro

Buenos Aires. ArgentinaBuenos Aires. Argentina

Primera Reunión Internacional en Hipertensión Arterial PulmonarPrimera Reunión Internacional en Hipertensión Arterial Pulmonar

Diagnóstico. Estratificación y TratamientoDiagnóstico. Estratificación y Tratamiento

18-19 de abril de 200818-19 de abril de 2008

Monterrey. MéxicoMonterrey. México

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial Pulmonar

Biología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonar

Regula el tono vasomotorRegula el tono vasomotor

Controla la proliferación celular vascularControla la proliferación celular vascular

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial Pulmonar

Biología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonar

Endotelio: Endotelio: rol centralrol central

Hipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia

Endotelio en pulmón normalEndotelio en pulmón normal

Mantiene el tono vasomotor

Homeostasis

Tráfico de leucocitos

Traducción de señales luminales a tejidos transluminales

Producción de factores de crecimiento

Producción de señales celulares con efectos autocrinos

Función de barrera

Línea celular genéticamente estable (“quiescente”)

Funciones

Circulation. 2004; 109: 159-165

Hipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia

Endotelio en pulmón patológicoEndotelio en pulmón patológico

“Activado” expresa marcadores y proteínas

Selectinas

Moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1)

Factor de crecimiento tisular

Receptores factor de crecimiento vascular endotelial

(VEGF)

Cambios:

Vasoconstricción

Coagulabilidad

Proliferación

Circulation. 2004; 109: 159-165

Hipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia

Disfunción endotelial e hipercoagulabilidadDisfunción endotelial e hipercoagulabilidad

Selectinas: elevadas

Trombomodulinas: disminuidas

Factor Von Willebrand: elevado

Factor VIII: elevado

Circulation. 2004; 109: 159-165

Disminución NO + prostaciclinaDisminución NO + prostaciclina

Aumento tromboxano + endotelinaAumento tromboxano + endotelina

Cambios genéticos: proliferación endotelialCambios genéticos: proliferación endotelial

DisbalanceDisbalance endotelial endotelial

Hipertensión Pulmonar Hipertensión Pulmonar CrónicaCrónicaHipertensión Pulmonar Hipertensión Pulmonar CrónicaCrónica

Biología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonar

Humbert, Humbert, N Eng J Med, Set 2004N Eng J Med, Set 2004

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarTono vasomotor. Vías metabólicasTono vasomotor. Vías metabólicas

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarTono vasomotor. Vías metabólicasTono vasomotor. Vías metabólicas

Vasoconstricción Proliferación celular Trombosis

Aumento TxA2 Aumento VEFG Aumento TxA2

Disminución PGI2 Disminución PGI2 Disminución PGI2

Disminución NO Disminución NO Disminución NO

Aumento ET-1 Aumento ET-1

Aumento 5-HT Aumento 5-HT Aumento 5-HT

Disminución VIP Disminución VIP Disminución VIP

Mecanismos

Endotelinas y vasculatura pulmonar

Biología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonarBiología del endotelio vascular pulmonar

Niveles de NO sintetasaNiveles de NO sintetasa

Inmunohistoquímica para NOSInmunohistoquímica para NOS

Arteria pulmonar muscular en EPOCArteria pulmonar muscular en EPOC

Barbera.Barbera. Eur Respir J 2003Eur Respir J 2003; 21: 892-905; 21: 892-905

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8

Hipertensión Arterial Pulmonar

Inflamación y autoinmunidad

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8

Hipertensión Arterial Pulmonar

Inflamación y autoinmunidad

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: 1110-8

Hipertensión Arterial Pulmonar

Inflmación y autoinmunidad

Ac monoclonales contra CD8 + en adventiciaAc monoclonales contra CD8 + en adventicia

Arteria pulmonar muscular en EPOCArteria pulmonar muscular en EPOC

Barbera.Barbera. Eur Respir J 2003Eur Respir J 2003; 21: 892-905; 21: 892-905

Simvastatin y apoptosis

Imatinib y PDGF

Humbert, Humbert, N Eng J Med, Set 2004N Eng J Med, Set 2004

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarVías patogénicasVías patogénicas

Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarVías patogénicasVías patogénicas

Hipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia

GenéticaGenética

Mutaciones en receptores de superfamilia TGF-β

Factor de mayor predisposición para HTP

Comprenden: BMPR2 y ALK-1

Sólo 20% con mutación BMPR2 desarrollan HTP

70% en HTP familiar

11-40% en HTPIConcede susceptibilidad para un 2º evento

Anormalidades endógenas de otros genes

Anormalidades endógenas de productos genéticos

Estímulos externos (virus, drogas,etc.)

Hipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. FisiopatogeniaHipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia

ConclusionesConclusiones

Disfunción endotelial

Vasoconstricción

Endomioproliferación con remodelación

Trombosis

Inflamación

Apoptosis

Angioproliferación

Fallo genético

Muchas gracias por su Muchas gracias por su atenciónatención