Bases  moleculares  del  cáncer      DRA.  ADRIANA  HERNÁNDEZ  RIV    ASESORES:  DR.  CARLOS  E  CUERVO  LOZANO    DRA.  BEATRIZ  DE  LA  FUENTE  CORTEZ      

Clasificación

 de  la  OMS  (2002)  

Tumores  carJlaginosos    

Benignos  

Osteocondromas  

Condromas  (encondromas,  condroma  perosteal  y  condroma  de  

tejidos  blandos)  

Condroblastoma  

Fibroma  condromixoide    

Malignos     Condrosarcoma    Osteogénicos    

Otros    

Clasificación

 de  la  OMS  (2002)  

Tumores  carJlaginosos    

Osteogénicos    

Benignos    

Osteoma  osteoide    

Osteoblastoma  

TCG      

Malignos     Osteosarcoma    

Otros    

Clasificación

 de  la  OMS  (2002)  

Tumores  carJlaginosos    

Osteogénicos    

Otros    

Fibrogénico    

Fibroma  desmoplásico    

Fibrosarcoma    

FibrohisJocíJco  (hisJocitoma  fibroso  maligno  )  

Displasia  fibrosa    

Células  redondas  -­‐  Ewing  

Tumor  neuroectodérmico  primiJvo  

Notocordales   Cordoma  

Vasculares  Hemangioma  

Angiosarcoma  

Origen  mixto   Leiomiosarcoma,  lipoma,  adamanJmoma      

Principales  alteraciones  citogenéJcas  en  tumores  músculo-­‐esqueléJcas  

•  Osteocondroma    •  Tumor  benigno  más  común  (35%)  

•  Alteraciones  monoclonales  o  pérdidas  8q24.1  y  11p  11-­‐13    •  Genes  EXT1  y  2  

•  Osteocondroma  múlJple  –  autosómico  dominante  con  penetrancia  completa  •  Mutaciones  en  8q24  y  11  p  11-­‐12    

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

•  Condromas  (encondromas,  condroma  periosteal  y  encondromatosis)  •  Reacomodos  de  cromosoma  6  y  12q13-­‐15    

•  Encondromatosis  (condromatosis  múlJple)    •  Enfermedad  de  Ollier  y  Síndrome  de  Maffucci      

•  Condroblastomas    •  CarioJpos  diploides    •  Reacomodos  de  Cr  5  y  8  

   

Comportamiento  agresivo  local  en  tumores  carJlaginosos:  aberraciones  en  6q  12-­‐21  

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

•  Fibroma  condromixoide    •  Reacomodos  clonales  en  Cr  6  

 •  Condrosarcoma    

•  Sin  aberraciones  citogenéJcas  específicas    •  Factores  de  mal  pronosJco:  presencia  de  oncogen  MYC  (8q24)  

•  Pérdida  de  13q  factor  independiente  de  metástasis    

•  Asociación  a  reJnoblastoma    

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

•  Osteoblastoma    •  Sin  diferencia  citogenéJca  del  osteosarcoma    •  Menor  número  de  aberraciones    

•  Osteosarcoma    •  Abundantes  aberraciones  citogenéJcas  –  amplificaciones  genéJcas    

•  Presencia  de  p53  

•  Células  pequeñas    •  Parecido  a  Ewing  sin  traslocación  t(11;22)  

•  Osteosarcoma  parosteal    •  Cromosoma  en  anillo  con  carioJpo  simple    

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

•  HisJocitoma  fibroso  maligno    •  Cambio  en  numero  de  copias  genéJcas  que  reflejan  la  agresividad    •  +  7q22  y  q31,  8q21,  9q32    •  -­‐  13q21  y  q22    •  Presencia  de  MYC      

•  Fibrosarcoma  óseo    •  +  22q    •  Sin  disJnción  genéJca  del  HFM    

•  Tumor  de  células  gigantes    •  Fusiones  teloméricas  con  involucro  de  11p,  13p,  15p,  18p,  19p  y  21p  

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

•  Sarcoma  de  Ewing    •  Único  tumor  óseo  con  traslocación  específica  ya  idenJficada    

•  85%  con  t(11;22)  (q24;12)  à  fusión  de  ESWR1  FL11    •  15%  variantes  de  ESWR1  y  fusión  de  FUS  ERG  

•  Factores  de  mal  pronósJco:  +  1q,  8  y  12,  -­‐  9p21  y  16q  •  Presencia  de  CDKN2A  y  p53  à  pobre  respuesta  a  QT    

Savola  et  al.  CytogeneJc  and  molecular  geneJc  alteraJons  in  bone  tumors.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  137-­‐  149  

Patología  molecular  del  osteosarcoma    

Células  cancerígenas  en  osteosarcoma    •  Teorías  sobre  el  origen  de  las  células  de  OSA  

•  Osteoblasto  (Dorfman  et  al)  •  Potencial  pluripotencial  de  células  mesenquimales  progenitoras  (Riser  et  al)  •  Componentes  fibrosos  y  carJlaginosos  

•  Regulación  de  vías  de  señalización    •  AcJvación  aberrante  del  Wnt  con  acumulación  de  B  catenina    •  Formación  de  complejos  que  esJmulan  los  factores  linfocíJcos  y  la  familia  de  factores  de  transcipción  de  células  T  (LEF  y  TCF)  •  AcJvación  de  c  Muc,  ciclina  D1,  MMP  •  Represión  de  sindecano2  por  medio  del  FoxO3a  (modulador  de  apoptosis  y  Qt)    

Inestabilidad  genéJca    

•  Alteraciones  cromosómicas    •  CarioJpos  aneuploides  complejos  con  aberraciones  estructurales  y  numéricas    

•  Amplificaciones  recurrentes  con  ganancia  de  copias  (1p36,  6p12-­‐21,  12q11-­‐14)  

•  Pérdidas  (3q13,  8p21,  9p13,  13q14)  •  Deleción  o  pérdida  de  heterocigosidad  (LOH)  de  3q13  se  correlaciona  con  progresión  de  la  enfermedad  y  pobre  supervivencia    

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

Quimotripsis    

•  Un  solo  evento  cataclísmico  resulta  en  decenas  o  cientos  de  reacomodos  genéJcos  mas  que  en  una  alteración  gradual  del  genoma    

•  Ocurre  en  2  a  3%  del  cáncer    

•  Pobre  supervivencia  en  los  pacientes    

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

Longitud  alternaJva  de  los  telómeros  (ALT)  

•  Células  cancerígenas  manJenen  sus  telómeros  por  3  vías  •   acJvación  de  la  telomerasa    •  Codificacion  por  telomerasa  transcriptasa  reversa    •  Elongación  alteraJva  de  telómeros  (2/3  de  los  casos)  

•  Mejor  respuesta  a  quimioterapia    

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

Disfunción  de  genes  supresores  tumorales  

• RB1  es  el  gen  inacJvado  más  común  en  el  osteosarcoma  (35%)  • Hipótesis  del  doble  golpe  de  Knudson  • Control  de  la  progresión  del  ciclo  celular  de  G1  a  S  por  regulación  de  factores  de  transcripción  E2F  –  fosforilación  de  Rb1  

• Px  con  reJnoblastoma  Jenen  1000x  la  incidencia  de  osteosarcoma    

Vía  del  reJnoblastoma  

13q    

• Proteína  involucrada  en  arresto  del  ciclo  celular  e  inducción  de  apoptosis  como  respuesta  al  daño  del  DNA    

• UpregulaJon  de  p21  –  inhibe  división  celular  a  través  de  la  unión  del  complejo  ciclina  D  /  CDK4-­‐6  –  lo  que  evita  la  fosforilación  de  RB1  

• Aumento  de  transcripción  de  BAX  à  apoptosis    • Mutaciones  germinales  en  TP53  à  síndrome  de  Li  Fraumeni    

TP  53  17p13.1  

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

Genes  involucrados  en  metástasis    

Separación  de  células  

tumorales  de  la  lesión  primaria    

Alteración  de  interacción  celular  con  la  

matriz  extracelular    

Migración  local  e  invasión  del  microambiente    

Intra  y  extravasación  

celular    

Ezrin  (proteína  del  citoesqueleto)  CD44    

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

Mecanismos  de  resistencia  a  quimioterapia    

•  Resistencia  a  doxorubicina  por  ABCB1  (MDR1)  •  Casseses  que  unen  transportadores  de  ATP  (ABC)  por  medio  de  flujo  de  medicamenos    

•  En  invesJgación:  inhibición  de  la  P-­‐glucoproteína  por  medio  de  SiRNA  

•  Autofagia  mediada  por  HMGB1      •  CisplaJno,  antraciclina,  doxorubicina  y  metotrexate  aumentan  la  expresión  de  HMGB1  en  px  deficientes  de  p53  

•  Liberación  de  citosinas  dependientes  de  acJvación  caspasa  (IL  1B,  IL  18)  •  Sensabilización  de  células  a  cisplaJno.    

He  et  al.  Review  of  the  Molecular  Pathogenesis  of  Osteosarcoma.  Asian  Pac  J  Cancer  Prev  2014.  15  (5967-­‐5976)  

Avances  moleculares  y  terapéuJcos    

•  Meta:  cambios  en  células  de  osteosarcoma  y  células  estromales  mesenquimales  /  vasculatura    

•  Inhibición  oncogénica    •  InacJvación  de  MYC  (diferenciación  y  arresto  de  prolifración  celular)  •  IGF  I  y  II  a  través  de  lenJvirus  y  anJcuerpos  monoclonales    •  PEDF  –  anJangiogénico    

•  Quimioresistencia    •  P-­‐glucoproteína    MDR1    

Harada  et  al.  Molecular  pathology  of  osteosarcoma.  Bone  Cancer.  Elsevier  2010.  213-­‐222  

•  Uso  de  inhibidores  de  kinasas  dependientes  de  ciclina    •  Regulación  del  ciclo  celular  y  división  celular    

•  RoscoviJna  (se  une  a  subunidad  catalíJca  de  proteínas  kinasas  con  target  CDK1  y  2    

•  Buscan  inhibir  el  crecimiento  tumoral  +  mejorar  la  acJvidad  de  los  qt  normales