Encefalopatía transitoria y virus respiratorios

Elena Márquez Isidro

María Luisa Navarro Gómez

Sección de Enfermedades Infecciosas Pediátricas

Hospital General Universitario Gregorio Marañón

http://sesionescarlosiii.wordpress.com

Serie de 3 casos clínicos Octubre 2015 – Marzo 2016 en HGM

ENCEFALOPATÍA TRANSITORIA Daño difuso y reversible del SNC

- Alteración del nivel de consciencia, capacidad cognitiva o comportamiento

- Alteración EF neurológica

- Convulsiones

EEG: Lentificación de la actividad de base, sin necesaria evidencia de actividad epileptiforme.

CASO 1

Urgencias, 21 Febrero 2016: Niño de 17 meses

- Movimientos anormales de los ojos: revulsión ocular bilateral, sin pérdida de conciencia. 48 horas de evolución, más frecuentes en las últimas horas. - Mioclonías: ”Sobresaltos" mientras duerme en los últimos días - Inestabilidad de la marcha y torpeza motora, sin caída hacia un lado en concreto. - Fiebre + síntomas respiratorios y digestivos: máximo 40ºC de 5 días de evolución, con tos y rinorrea asociada. Deposiciones líquidas, autolimitado en las últimas 24 horas. - No otra sintomatología. No antecedente de traumatismo. No ambiente epidémico familiar.

• A. PERSONALES: - Embarazo controlado y de curso normal. Parto vaginal a térmico a las 40 semanas. PRN: 3.970gr. Pruebas metabólicas normales. Cribado auditivo superado bilateralmente. Periodo perinatal sin incidencias. - Desarrollo psicomotor normal. No alergias conocidas. No ingresos previos. Vacunación al día. No ambiente epidémico familiar. • A. FAMILIARES: - Madre 30 años, G2A1V1, sana. Alergia a los antiinflamatorios. - Padre 31 años, sano. - No antecedentes familiares de interés.

CONSTANTES Peso: 11.8 Kg (p49), Talla: 89 cm (p>99), PC: 49 cm (p73). Temperatura: 38.2 C. (Central). TA: 110/75 mmHg, FC: 128 lpm, Sat O2 100%. EF APARATOS Y SISTEMAS: normal, excepto: Neuro No rigidez de nuca. Signos meníngeos negativos. Marcha con aumento de la base de sustentación con torpeza motora gruesa,

caída hacia atrás. Episodios de revulsión ocular de pocos segundos de duración sin pérdida de

conocimiento. Aumento con la mirada fija. Dismetría.

Cerebelitis aguda postinfecciosa Intoxicación Infección del SNC Tumor cerebral Ataxia post – traumática Migraña Patología cerebrovascular Síndrome opsoclono – mioclono Ataxia episódica Ataxia psicógena

URGENCIAS

• Analítica sanguínea (21/02/2016)

- Hemograma: Hb 11.3 g/dL, Plaquetas 379 10E3/μL, Leucocitos 17.80 10E3/μL (Neu 64.6 %, Lin 27.6 %, Mon 7.5 %).

- Bioquímica: Glu 87 mg/dL, ALT 12 U/L, GGT 14 U/L, FA 125 U/L, Creat 0.28 mg/dL Urea 16 mg/dL; Na 133, K 4.5, Cl 98 mmol/L, Ca 9.5 mg/dL; PCR 6 mg/dL

• Tóxicos en orina (21/02/2016): negativos.

• Imagen

- TAC craneal (21/02/2016):

Sin alteraciones de significado patológico actual.

• Hemocultivo (21/02/2016)

• Punción lumbar (21/02/2016)

- Bioquímica: Hematíes 8480/μl, Leucos 15 /μL, Mono 60%, PMN 40%, Glucosa 52 mg/dL, Proteínas 13 mg/dL.

- Gram: sin leucocitos ni microorganismos.

- Cultivo

- PCR de HSV 1,2, VVZ, Enterovirus.

INGRESO Aciclovir IV

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: • PCR Influenza A, B; virus respiratorios (LNF, Shell vial) • Serologías sangre (CMV, VEB, Toxoplasma, Mycoplasma, Parvovirus, VHS, VVZ) • IC OHI: ¿Sd. opsoclono‐mioclono?

- Ecografía abdominal: Ganglios abdominales inespecíficos de probable etiología inflamatoria.

- Catecolaminas en orina. • RMN cerebral: Sin alteraciones relevantes. • Fondo de ojo: Normal. • Registro video-EEG (24/2/16) de vigilia y sueño diurno en el que la actividad de

fondo parece encontrarse dentro de límites normales, sin actividad epileptiforme convincente asociada.

Aciclovir iv hasta resultado negativo de PCR en LCR

RESULTADOS PR. COMPLEMENTARIAS HC: estéril LCR: - Cultivo: estéril - PCR de HSV ½ , VVZ, enterovirus: negativa LAVADO NF - PCR Influenza A, B: negativo

NEURO Afebril ↓Episodios de revulsión ocular Ataxia leve Aumento base sustentación

PENDIENTE AL ALTA PCR virus respiratorios LNF

Serologías Catecolaminas en orina

Urgencias, 29/02/2016

• ANAMNESIS:

- Empeoramiento en las últimas 24 horas: marcha atáxica con caídas frecuentes y ↑movimientos oculares verticales

- Afebril, no cuadro catarral. No otra sintomatología.

• EXPLORACIÓN FÍSICA:

- Buen estado general. No rigidez de nuca. Signos meníngeos negativos.

- Ataxia leve y aumento de la base de sustentación. Movimientos oculares conservados, alguna sacudida en la supraversión.

- Resto EF: normal.

• Analítica sanguínea - Hemograma:Hb 11.0 g/dL, Plaquetas 457 10E3/μL, Leucocitos 13.30 (Neutrófilos 5.7, Lifocitos 6.4 10E3/μL). - Bioquímica: Glucosa 75 mg/dL, Amonio 23 μmol/L, ALT 13 U/L, GGT 14 U/L, FA 179 U/L, LDH 259 U/L, CK 69 U/L, Creatinina 0.22 mg/dL, Urea 30 mg/d,L Proteínas 6.6 g/dL, TG 113 mg/dL, Colesterol 137 mg/dL, HDL 34 mg/dL, LDL 81mg/dL, Iones normales, Hierro 97 μg/dL Ferritina 72 μg/L, PCR 0.6 mg/dL - Gasometría: pH 7.44, pCO2 33 mmHg, pO2 61 mmHg, SatO2 92 %, Bic 22 mmol/L, EB 1.2 mmol/L, Lactato 2.4 mmol/L • Estudio metabólico en sangre y orina (acilcarnitinas, piruvato y lactato, acidos

orgánicos en orina, CDT, aminoácidos): sin alteraciones. • Registro video‐EEG de vigilia y sueño diurno: normal. No alteraciones durante

episodios movimientos oculares anormales

-

PCR virus en sangre (extrahospitalario): Enterovirus, VVZ, VHS, Rubeola, Sarampión, Parvovirus, Mycoplasma, Adenovirus.

PCR virus respiratorios en LNF (extrahospitalario)

PCR virus en LCR (extrahospitalario): 200 mcL

Shell vial + 22/02 (sin poder concretar virus concreto)

Serología 22/02: IgM+ Parvovirus, IgM+ Mycoplasma

- Pico febril 38.4ºC, síntomas catarrales, rechazo parcial de la ingesta y 2 vómitos → sueroterapia intravenosa → remisión.

- Marcha sin alteraciones.

- No movimientos oculares anormales.

- Neuroconducta y EF normales

ALTA HOSPITALARIA

RMN cerebral (ambulatoria): sin cambios

PCR en LNF: ADENOVIRUS +

PCR LCR ¿?

Serologías en sangre: Parvovirus B19 Ig M +, Mycoplasma Ig M + Shell vial + Catecolaminas en orina: normales. PENDIENTE PCR virus LNF, sangre, LCR (extrahospitalario) RMN cerebral

CASO 2

Urgencias, 10 Marzo 2016

Lactante varón 11 meses

- 5 días: Vómitos (5-6/día) y deposiciones líquidas (1/día) en descenso. Rinorrea.

- 48 horas: somnolencia, decaimiento y palidez. No sedestación ni balbuceo. No juego. Mirada perdida. No movimientos anormales, no pérdida de conciencia.

- Afebril. No otra sintomatología. No ambiente epidémico familiar.

• A. PERSONALES - Embarazo controlado y de curso normal. Parto eutócico a término. PRN: 3650

gramos. PPMM normales. Cribado auditivo superado. No ingreso perinatal. - Desarrollo psicomotor: normal. 4 meses: sostén cefálico, 5 meses: sedestación.

Gatea, pasos con apoyo. Comprende órdenes. Balbucea. - No alergias. No ingresos previos. - Estancia en Marruecos de vacaciones a los 3 meses de edad. No contacto con

tosedores ni personas con viajes recientes • A. FAMILIARES - Madre 42 años. G2A0V2. Sana. - Padre 38 años. Sano. No consanguíneos. - Hermana 3 años, sana.

CONSTANTES

TA 100/60 mmHg. FC 110 lpm. Temperatura 36.2ºC

EF APARATOS Y SISTEMAS

Pálido. Mucosas pastosas, relleno capilar inmediato.

Abdomen: difícil explorar por irritabilidad

Neuro:

Conciencia normal. Glasgow 15. FANT. PICNR. Pares craneales aparentemente normales. Movimientos simétricos de 4 extremidades.

Decaimiento alternante con irritabilidad. No movimientos tónico-clónicos. No sedestación. No bipedestación. No emisión de lenguaje.

URGENCIAS

• Analítica sanguínea: - Hemograma: Hb 12.7 g/dL, Plaquetas 225000/mcL, Leucocitos 8400/mcL (Neutrófilos 2100/mcL, Linfocitos 4800/mcL). - Bioquímica: Glucosa 90 mg/dl, ALT 29 U/L, AST 43 U/L, Creatinina 0.26 mg/dL, Urea 17 mg/dL, Osmolalidad 287, Na 138 mmol/L, K 2.8 mmol/L. PCR < 0.1 mg/dL, VSG 12 mm/h - Gasometría: pH 7.43, pCO2 48, bicarbonato 32, EB 6.5. CarboxiHb 1.5%. - Coagulación: normal. • ECG: no se objetivan alteraciones. • Análisis orina: - Sedimento, Iones en orina: sin alteraciones • Tóxicos en orina: negativos. • Ecografía abdominal: no signos de invaginación ni otras alteraciones.

EVOLUCIÓN

• Primeras 24 horas ingreso:

Irritabilidad marcada - decaimiento

Hipertonía generalizada, hiperextensión cervical y miembros, ROT exaltados y simétricos en EEII

No fija ni sigue con la mirada

3 deposiciones líquidas y 2 vómitos

ENCEFALOPATÍA

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS • TAC craneal: sin alteraciones • P. Lumbar: - Bioquímica: Hematíes 120 /,μL Leucocitos 2 /μL, Glucosa 56 mg/dL, Proteínas 20 mg/dL. - Gram: no leucocitos ni microorganismos - Cultivo - PCR VHS, VVZ, Enterovirus • Analítica sangre: - Hemograma, bioquímica, coagulación→ K 3.8 mmol/L - Serologías: CMV, VEB, Herpes, Toxoplasma, M. pneumoniae - Amonio: 19 μmol/L

• Estudio metabólico sangre, orina

• PCR virus respiratorios LNF

• Coprocultivo y virus en heces

• Mantoux

• Radiografía de tórax: sin alteraciones

• Registro Video-EEG vigilia: no parecen observarse asimetrías interhemisféricas significativas ni actividad epileptiforme convincente.

ACICLOVIR IV SUEROTERAPIA

48 horas: Afebril Remisión vómitos y dep. líquidas K normal Neuroconducta normal EF neuro normal: hiperreflexia

PR. COMPLEMENTARIAS EST. METABÓLICO: negativo LCR: - Cultivo: estéril - PCR virus: negativas MANTOUX: 0 mm SEROLOGÍAS: Ig M+ Mycoplasma COPROCULTIVO, VIRUS: negativo PCR VIRUS LNF: CORONAVIRUS

GEA RESUELTA ENCEFALOPATÍA TRANSITORIA

CORONAVIRUS

ALTA HOSPITALARIA

CASO 3

Urgencias, 07 Octubre 2015

Niño de 17 meses

- Dificultad respiratoria de 12 horas de evolución, tos perruna y estridor inspiratorio.

- Fiebre hasta 38ºC

- Horas antes acuden al CCSS: dexametasona oral y budesonida inhalada sin mejoría.

- No otra sintomatología asociada.

• A. PERSONALES - Embarazo gemelar por FIV (ovodonación), primer gemelo. Ecografías normales. Óbito fetal del 2º gemelo en semana 29+6. Serologías: rubeola inmune, resto negativo. SGB negativo. Diabetes gestacional en tratamiento con dieta. - Parto instrumental en semana 34. PRN: 1880g. Apgar 7/8. Screening auditivo superado. Pruebas metabólicas normales. No alergias. Calendario vacunal al día. No otros antecedentes de interés. • A. FAMILIARES - Madre: 44 años. G1A1V1, síndrome antifosfolípido. - Padre: 44 años, sano.

CONSTANTES: Peso: 12.5 kg. FC: 140 lpm. FR 50 rpm. Saturación O2 96 %. EF POR APARATOS Y SISTEMAS: normal, excepto: Regular estado general, pálido y ojeroso. AP: Regular entrada de aire bilateral, con hipoventilación y sibilancias. Taquipneico. Tiraje universal.

LARINGITIS AGUDA GRAVE Dexametasona + Adrenalina neb + Salbutamol neb Heliox VVP: Sueroterapia + Analítica sangre: -Hemograma: Hb 12.6 g/dl , Plaquetas 224.000/ mcl; Leucocitos 15000/mcL (Nf 13.500, Lf 1000).

-Bioquímica: Glucosa 203 mg/dL; Creatinina 0.25 mg/dL; Urea 26 mg/dL. PCR 3,1 mg/dl -Gasometría: pH 7,33; pCO2 41 mmHg; HCO3- 21 mmol/l; EB -4,1 mmol/l.

Primeras 48 horas: Afebril, mejoría clínica: ↓dificultad respiratoria y estridor Suspende Heliox → adrenalina, dexametasona Tolerancia oral 72 horas (10/10/16) Fluctuación conciencia: estupor intermitente y decaimiento + ↑TA

TÓXICOS ORINA: negativos. TAC CRANEAL: sin alteraciones. P. LUMBAR: - Bioquímica: Hematíes 2 /μL; No leucos; Glucosa 76 mg/dL; Proteínas 13 mg/dL

- Gram: no leucocitos ni microorganismos

- Cultivo, PCR (VHS, VVZ, enterovirus). ACICLOVIR IV

• Analítica de sangre: - Hemograma: Hb 13.5 g/dl, Plaquetas 504000/ml, Leucocitos 17300/mcL ( Nf

33%, Lf 55%).

- Bioquímica: PCR < 0.1 mg/dL, VSG 3 mm. Sin alteraciones.

- Serología: VEB, CMV, Rubeola, Sarampión, Parvovirus, Mycoplasma, VHS, VHH6,

VVZ, Borrelia.

• PCR virus sangre y lavado nasofaríngeo (extrahospitalario)

• EEG: sin alteraciones. No se objetiva lentificación de la actividad de fondo

ni actividad epileptiforme.

ALTA HOSPITALARIA Seguimiento en consulta

- Serología: IgM+ Mycoplasma - Cultivo, PCR virus en LCR: negativo - PCR virus sangre: negativa. - PCR virus LNF: Parainfluenza

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

ADENOVIRUS

• Pacientes < 18 años (Chang Gung Memorial Hospital, Taiwán 2000-2008). • Criterios inclusión:

– Infección confirmada por adenovirus (muestra nasofaríngea) → 3298 pacientes

– Signos o síntomas de disfunción del SNC → 109 pacientes (3.3%)

Yhu Chering Huanga, Sun Lin Huang, Shih Perng Chen, Ya Ling Huang, Chung Guei Huang, Kuo Chien Tsao, TzouYien Lin. Adenovirus infection associated with central nervous systemdysfunction in children. Journal of Clinical Virology 57 (2013) 300–304

Al menos 51 serotipos Patógeno común en la infancia Se ha relacionado con diversas patologías:

- Respiratoria y digestiva: principales - Oculares, cutáneas y urinarias - SNC

• Síntomas neurológicos más frecuentes: – Convulsiones (62.4%) – Alteración nivel de conciencia (12.8%) – Cefalea (11.9%) – Alucinaciones visuales (9.2%) – Letargia (7.3%)

• Pruebas complementarias: – Analítica sangre: Leucocitosis (31 pacientes ,28%), PCR > 4 mg/dL (30 pacientes, 28%) – Punción lumbar (28): Pleocitosis (6, 26%), Proteínas (4, 15%). Adenovirus y bacterias negativos. – EEG (67): alterado (31 pacientes, 46%) – Imagen (38): alterada (13 pacientes, 36%) → Edema, PIC, atrofia, hidrocefalia, leucomalacia

periventricular

• Serotipado (99/109) → 9 genotipos: 3 (44.2%), 2 (17%) y 1 (13%). – No asociación significativa entre genotipos y manifestaciones clínicas

PRONÓSTICO - 91% (99 pacientes) → Recuperación sin secuelas - 6 % (7 pacientes) → Secuelas menores (convulsiones) - 3% (3 pacientes) → Secuelas mayores (status vegetativo, hidrocefalia, ataxia y dismetría persistente 2 meses)

ADENOVIRUS

• ESTUDIO PROSPECTIVO, 2013:

581 pacientes de 17 hospitales españoles

• OBJETIVO: Incidencia infecciones SNC + aislamiento virus LCR

- Meningitis (57.1%): Enterovirus (76.8%), VVZ (10.3%), VHS (3.1%).

- Meningoencefalitis (43.2%): VHS1 (43.2%), VVZ (27%), Otros (VHS2, enterovirus, CMV, parvovirus, virus coriomeningitis linfocítica).

- Encefalitis (27.6%): VHS1 (71.4%), VVZ (19.1%), enterovirus (9.5%)

- Otros: 1 caso de cerebelitis (conjuntivitis) y 1 meningitis → identificación Adenovirus 5

Viral infectiones of the cenral nervous system in Spain: a prospective study. Ory F, Avellón A, Echevarría JE, Sánchez-Seco MP, Trallero G, Cabrerizo M, Casas I, Pozo F, Fedele G, Vicente D. J Med Virol. 2013 Mar;85(3):554-62

ADENOVIRUS Niña de 15 meses : fiebre 24 horas, síntomas respiratorios y letargia. • EF: leve rigidez de nuca, sin otras alteraciones neurológicas. • PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: Hemograma y coagulación normal. PCR 9.5 mg/dL. • EVOLUCIÓN: Deterioro clínico → ingreso UCI: Soporte inotrópico + Cefotaxima-Vancomicina P. Lumbar: Pleocitosis (95% PMN) Cultivos: sangre, LCR PCR LCR: adenovirus • ALTA HOSPITALARIA: Sin secuelas a los 6 meses de seguimiento.

Meningoencephalitis due to adenovirus in a healthy infant mimicking severe bacterial sepsis. Reyes-Andrade J, Sánchez-Céspedes J, Olbrich P, Falcon L, Sanchez-Ganfornina I, Tebruegge M, Pérez-Romero P, Neth O. Pediatr Infect Dis J. 2014 Apr;33(4):416-9.

ADENOVIRUS

Niña de 22 meses: alteraciones marcha e irritabilidad (24h). IVAS. Contacto VVZ - 10 días • EF: marcha atáxica. Temblor. • P. COMPLEMENTARIAS: RM y EEG sin alteraciones. LCR: 12 leucocitos/mcL (83% de linfocitos) → Aciclovir iv 10 días • EVOLUCIÓN (2 semanas): deterioro clínico (mioclonías, ataxia severa, movimientos oculares anormales e irritabilidad extrema) →síndrome opsoclono‐mioclono. - Ecografía abdominal, Rx torácica y gammagrafía: exclusión neuroblastoma - PCR en sangre: adenovirus-3→ SOM parainfeccioso →Tto imnosupresor (50 meses)

Opsoclonus-myoclonus síndrome after adenovirus infection. Syrbe S, Merkenschlager A, Bernhard MK, Grosche J, Liebert UG, Hirsch W, Härtig W. Springerplus. 2015 Oct 23;4:636

12 años: Capacidad cognitiva, motora y visuoespacial normal. Episodios febriles: mioclonías y movimientos atáxicos RMN (5 años): leve atrofia cerebelosa

CORONAVIRUS

• Coronavirus: neuroinvasividad y neurotropismo natural

• Diseminación: hematógena vs transneuronal

• Papel en patología del SNC – Enf. Parkinson, Esclerosis múltiple (trigger)

– Mecanismos: • Desmielinizante: células T autorreactivas vs antígenos mielina y virus

• Degeneración neuronal: citocinas y alteración GLT-1 (mutación glicoproteína S = persistencia virus)

• Muerte celular programada (HCoV-OC43)

Human coronaviruses: viral and celular factors involved in neuroinvasiveness anda neuropathogenesis. Desforges M, Le Coupanec A, Stodola JK, Meessen-Pinard M, Talbot PJ. Virus Res. 2014 Dec 19;194:145-58. doi: 10.1016/j.virusres.2014.09.011. Epub 2014 Oct 2.

CORONAVIRUS Revisión 2012 (40): últimos estudios sobre Coronavirus población pediátrica • HCoVs: - Respiratorios - Digestivos: dolor abdominal, vómitos, diarrea - SNC: liberación de moléculas proinflamatorias (IL 1B, TNF, IL6)

CRÓNICA: esclerosis (necropsias). AGUDA:

- ADEM: HCoV-OC43 en LCR Jacomy H, Fragoso G, Almazan G, Mushynski WE, Talbot PJ. Human coronavirus OC43 infection induces encephalitis leading to disabilities in BALB/C mice. Virology. 2006; 349:335-46. DOI 10.1016/j. virol. 2006. 01.049

- Convulsiones febriles: 10 niños HCoV-HKU1 → Fiebre < duración y magnitud

Lau SK, Woo PC, Yip CC, Tse H, Tsoi HW, Cheng VC, et al. Coronavirus HKU1 and other coronavirus infections in Hong Kong. J Clin Microbiol. 2006; 44:2º63-71. DOI 10.1128/JCM 00216-06

Effects of Coronavirus Infections in Children. Principi N, Bosis S, Esposito S. Emerg Infect Dis. 2010 Feb;16(2):183-8. doi: 10.3201/eid1602.090469.

• Encefalopatía transitoria Diagnóstico diferencial

Etiología diversa: infecciosa, tóxica, postraumática, vascular, tumoral

• Virus respiratorios: acción directa vs mecanismo postinfeccioso

• Técnica diagnóstica: point of care

• Secuelas irreversibles sin tratamiento

• Ventajas

Estancia media hospitalaria y reingreso

Preocupación familiar

Diagnóstico y tratamiento

Costes