Enfermedad Renal Crónica y trastornos del Metabolismo Mineral en pediatria

DR. FRANCISCO CANO SCH

HOSPITAL LUIS CALVO MACKENNA

SANTIAGO, CHILE

FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE CHILE

ALANEPE 2014 CARTAGENA DE INDIAS

COLOMBIA

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y correlación

con Histomorfometría Osea

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH.

• Del daño óseo a la enfermedad cardiovascular

• El missing factor en la Enfermedad Mineral Osea

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y correlación

con Histomorfometria Osea

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH.

• Del daño óseo a la enfermedad cardiovascular

• El missing factor en la Enfermedad Mineral Osea

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

Slatopolsky E. et al: Kidney Int 1999;56:14-9

Osteodistrofia renal . Historia

Slatopolsky E et al. J Clin Inv 1996;97:2534-40

Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High

phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro.

Prevalence of types of bone disease as determined by

bone biopsy in patients with CKD–MBD Kidney Int 2009;76(s113):S22–S49

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y correlación

con Histomorfometría Osea

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH.

• Del daño óseo a la enfermedad cardiovascular

• El missing factor en la Enfermedad Mineral Osea

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

Ergebnis

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Asia North

America

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Ergebnis

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Mittelwert von biochem_recent_pth

Region Center

Reihenfelder hierher ziehen

PTH in Children on PD: Center Variation M

ean P

TH

(ng/m

l)

IPPN

45 centros

Todos siguen la misma guia clinica

Todos tienen los mismos valores target

PTH in CKD 5/5D patients: BFR correlation

CAP-PTH , CIP-PTH

PTH carboxiterminal, amino

terminal, fracción media (RIA)

PTH intacta (IRMA)

1963 1987 2000 2006

PTH 1ª GENERACIÓN PTH 2ª GENERACIÓN PTH 3ª GENERACIÓN

Osteodistrofia y Paratohormona como guía de tratamiento. Assay.

EVOLUCIÓN EN LA DETERMINACIÓN DE LA PARATOHORMONA (PTH) EN LOS ÚLTIMOS 40 AÑOS

Inyección de 1-84 PTH y 7-84 PTH en ratas

paratiroidectomizadas, cambios en la calcemia

Slatopolsky, Kidney Int 2000

1-84 PTH (CAP)

1-84 PTH (CAP)

+ 7-84 PTH (CIP)

control

7-84 PTH (CIP)

Delt

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mg/d

l

minutos

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y correlación

con Histomorfometria Osea

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH.

• Del daño óseo a la enfermedad cardiovascular

• El missing factor en la Enfermedad Mineral Osea

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

Cardiovascular Disease is a leading cause of death in

CKD

Mc Donald S et al., New England Journal of Medicine 2004: Long-Term Survival of Children with End-Stage Renal Disease

Shroff R et al.: Pediatric Nephrology 2007: Long-term outcome of chronic dialysis in children

Mitsnefes MM: Adv. Chronic Kidney Dis 2005: Cardiovascular disease in children with chronic kidney disease.

Mitsnefes MM: Pediatric Nephrology 2008: Cardiovascular complications of pediatric chronic kidney disease.

Monteucci M: J Am Soc Nephrol 2006: Left ventricular geometry in children with mild to moderate chronic renal insufficiency.

Cardiac disease

Cerebrovascular \

Infections/neoplasm

Other

Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 1998 Slide gentileza Dr. Franz Schaefer

Osteodistrofia, del daño óseo en niños, a la enfermedad

cardiovascular en adultos

Osteodistrofia, del daño óseo a la enfermedad cardiovascular

PTH

CKD–Mineral and Bone Disorder: Core Curriculum 2011

Ranjani N. Moorthi, MD,1 and Sharon M. Moe, MD

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y correlación

con Histomorfometría Osea

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH.

• El missing factor en la Enfermedad Mineral Osea

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

Quarles L., J Clin Invest 2008

Górriz J., Nefrología 2013

Characteristics of bone mineral metabolism in patients

with stage 3-5 chronic kidney disease not on dialysis:

results of the OSERCE study

Existe un missing factor en EMO?

40-59 30-39 20-29 15-19 <15

Isakova T. Kidney International (2011) 79, 1370–1378

Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid

hormone and phosphate in chronic kidney disease.

Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study (n 3879)

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea

adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y

correlación con Histomorfometría Osea.

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH

• Del daño óseo a la morbimortalidad cardiovascular

• El gap del déficit de calcitriol a la hiperfosfemia

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

La familia de los Factores de Crecimiento

de Fibroblastos comprende 22 polipéptidos

agrupados en 7 subfamilias.

Seis subfamilias de FGF ejercen una acción

paracrina mediante receptores tirosina kinasa

La subfamilia FGF19 ejerce una acción de

tipo endocrino. Son los FGF 19, 21 y 23. Su

efecto endocrino reside en su baja afinidad

al heparan sulfato.

El FGF 19 se relaciona al metabolismo de los

ácidos biliares

El FGF 21 se relaciona al metabolismo de la

glucosa y lípidos

El FGF 23 se relaciona al metabolismo del

fosfato y vitamina D.

EMO: de la hiperfosfemia a las fosfatoninas

FGF23: su familia

Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of

tumor-induced osteomalacia

Shimada T, PNAS, 2001

FGF23 en la EMO Su descubrimiento

Razzaque M, Journal of Endocrinol 2007

FGF23 en la EMO

Su estructura

Makoto Kuro-o, Pediatr Nephrol 2010

FGF23 en la EMO Su mecanismo de accción

Wolf M., Kidney Int (2012) 82, 737–747

Representative levels of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in health, various states

of chronic kidney disease (CKD; orange bars), and in primary hypophosphatemic

disorders

FGF23 en la EMO A través de la enfermedad renal

Wesseling-Perry et al.

Clin J Am Soc Nephrol 2012

Wan M., Nephrol Dial Transplant (2013)

FGF23 en la EMO A través de la enfermedad renal

Gutierrez O.et al. N Engl J Med 2008;359:584-92

FGF23 y Mortalidad

• Osteodistrofia Renal, historia

• Trade Off Hyphotesis, hace 20 años

• De la Osteitis Fibrosa Quística a la Enfermedad Osea

adinámica

• Paratohormona como guía de tratamiento. Compliance y

correlación con Histomorfometría Osea.

• Paratohormona como guía de tratamiento. 1-84/7-84PTH

• Del daño óseo a la morbimortalidad cardiovascular

• El gap del déficit de calcitriol a la hiperfosfemia

• De la hiperfosfemia a las fosfatoninas

• FGF23 y Klotho

De la Osteodistrofia Renal

a la Enfermedad Mineral Osea

FGF23 y su Co-receptor Klotho.

(Lakhesis y Atropos)

Gentileza Dr. Makoto Kuro-o

Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing

Especificidad de accion del FGF23

Rol del Klotho

Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing

Especificidad de accion del FGF23

Rol del Klotho

Gentileza Dr. Makoto Kuro-o

Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing

Gentileza Dr. Makoto Kuro-o

Fibroblast growth factor 23 and soluble klotho

in children with chronic kidney disease

Wan M., Nephrol Dial Transplant (2013)

Klotho en la Enfermedad Renal Crónica

Caracterización del eje FGF23/Klotho en pacientes pediátricos en

diálisis peritoneal crónica. Fondecyt 1110226

Cano F., Freundlich M., y cols

Clin Kidney J (2014)

First published online: August 8, 2014

Caracterización del eje FGF23/Klotho en pacientes

pediátricos en diálisis peritoneal crónica

Fondecyt 1110226

Cano F., Freundlich M., y cols

Clin Kidney J (2014)

First published online: August 8, 2014

Mes 1

Mes 6

Mes 12

Caracterización del eje FGF23/Klotho en pacientes

pediátricos en diálisis peritoneal crónica. Fondecyt

1110226

Cano F., Freundlich M., y cols

Clin Kidney J (2014)

First published online: August 8, 2014

Calcium Deficiency Reduces Circulating Levels of FGF23

Rodriguez-Ortiz M., JASN 2012

Mes 1

Mes 6

Mes 12

Caracterización del eje FGF23/Klotho en pacientes

pediátricos en diálisis peritoneal crónica. Fondecyt

1110226

Cano F., Freundlich M., y cols

Clin Kidney J (2014)

First published online: August 8, 2014

Caracterización del eje FGF23/Klotho en pacientes

pediátricos en diálisis peritoneal crónica. Fondecyt

1110226

Cano F., Freundlich M., y cols

Clin Kidney J (2014)

First published online: August 8, 2014

The parathyroid is a target organ

for FGF23 in rats

Ben-Dov I. J Clin Invest 2007