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ENVEJECIMIENTO OVÁRICO Y FALLA OVÁRICA PRECOZ
Ateneo IDIM. Ateneo IDIM. Noviembre Noviembre 20122012
María Natalia AliquóMaría Natalia Aliquó
OBJETIVOS
� Eje Hipotálamo – Hipófisis – OVARIO� Breve REPASO de su fisiología
� Envejecimiento del ovario (EO) y falla ovárica precoz (FOP)� MECANISMOS implicados
� Cambios ENDOCRINOLÓGICOS
� Diagnóstico de FOP
María Natalia Aliquó
FISIOLOGÍAOVÁRICA
EL OVARIO
� Fundamental para la REPRODUCCIÓN
� FUNCIÓN
� Inicia: VIDA FETAL
� Finaliza: MENOPAUSIA
María Natalia Aliquó
EL OVARIO
� CICLICIDAD� Interna
� Externa (acción en órganos blanco):
� MAMA
� ÚTERO� ÚTERO
� PRODUCCIÓN� ESTEROIDES SEXUALES (E y P)
� PÉPTIDOS (Inhibina, Activina, HAM)
� MADURACIÓN de FOLÍCULOS (ovulación)
María Natalia Aliquó
EL OVARIO
� BAJO CONTROL del SNC
� HipotálamoHipotálamo
� Pulsos de GnRH
� Hipófisis
� FSH
� LH
María Natalia Aliquó
Ciclicidad
María Natalia Aliquó
El folículoUnidad funcional del ovario
Ovocito Maduro
Antrun folicularGranulosa
María Natalia Aliquó
Membrana Prellucida
Ovocito
Cumulus ooforusTeca Interna
Teca externa
Células
Colesterol
TECA GRANULOSA
LDL
Folicular
LúteaFASE
María Natalia Aliquó
AndrógenosAndrógenosLHLH
FSHFSH
LHLH
EstrógenosEstrógenos
AROMATASAAROMATASA
ProgesteronaProgesterona
HipotálamoHipotálamo
Pulsos Pulsos GnRHGnRH
++
F. Folicular
Ovario
FSHFSH
HAMHAM
María Natalia Aliquó
EstrógenosEstrógenos LHLH
Selección y maduración
HipotálamoHipotálamo
Pulsos Pulsos GnRHGnRH
EstrógenosEstrógenos--
ProgesteronaProgesterona--
F. Lútea
Ovario
FSHFSH
HAMHAM
María Natalia Aliquó
LHLH
OVULACIÓN
Activina
Inhibina
Ciclo ovárico
OVULACIÓNOVULACIÓNDesarrollo Desarrollo FOLICFOLIC
↑E2↑E2 Pico LHPico LH ↑↑ProgProg.. ↓↓GnRHGnRH↓LH y ↓LH y
FSHFSH
María Natalia Aliquó
Células germinales
5 º semana
María Natalia Aliquó
OOGONIASOOGONIAS
MITOSIS
10.000
8 º semana8 º semana600.000
ContinuaIrreversible
María Natalia Aliquó
7 meses 7 meses (feto) (feto)
menopausiamenopausia
FOLÍCULOSFOLÍCULOSprimordialesprimordiales
Folículos 1º - 2º
ATRESIAMITOSIS MEIOSIS
7.000.000
Maduración de las células germinativas
5º semana: migración
6-7 º s: 10.000
8º s: 600. 000 8º s: 600. 000
20 º semana:20 º semana: 7 millones7 millones
Nacimiento: 1 – 2 millones
Pubertad: 300. ooo
Menopausia < 1000María Natalia Aliquó
400FÉRTILES
20 semanas20 semanas
María Natalia Aliquó
OvulaciónOvulación
FSHFSH
GraafGraaf
Selección yDominancia
2º2º
AntralAntral
22--5 mm5 mm
Reclutamiento Cíclico
Reclutamiento
Foliculogénesis
1º1º
Independiente FSHIndependiente FSH
?????? 71 días71 días> 120 días> 120 días
Respondedor FSHRespondedor FSH
14 días14 días
Dependiente FSHDependiente FSH
AtrésicoAtrésico
22--5 mm5 mmReclutamiento inicial
PrimordialPrimordial
María Natalia Aliquó
MúltiplesMúltiplesFactores de Factores de crecimientocrecimiento
ENVEJECIMIENTOOVÁRICO (EO)
Blanca Santander
EL OVARIO
� QUIESCENTE hasta la pubertad
� Hipotálamo INMADURO en la NIÑA pre púber
� GnRH SIN PULSOS
� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario
� Cesa su función en la MENOPAUSIA � Pérdida de FOLÍCULOS (unidades funcionales)
� Oocitos
� Células productoras de esteroides
María Natalia Aliquó
PUBERTAD
PREPUBERAL
AUSENCIA Función
EL OVARIO
María Natalia Aliquó
MENOPAUSIA
POSMENOPAUSIA
AUSENCIA de función
ovárica
FunciónReproductora
y endocrina
Envejecimiento Ovárico: DEFINICIÓN
DECLINAR PROGRESIVO e IRREVERSIBLE de la FUNCIÓN OVÁRICA.
María Natalia Aliquó
MECANISMOS DE EO
� FISIOLÓGICOS
� Complejos
� Poco comprendidos
María Natalia Aliquó
Menor calidadMenor calidadgenéticagenética
< Nº y calidad< Nº y calidad(c. Granulosa) (c. Granulosa)
< Nº de FOLÍCULOS (edad)
7 millones (20 7 millones (20 semsem. VIU). VIU)
2 millones (Nacimiento)2 millones (Nacimiento)
400.000 (pubertad)400.000 (pubertad)
CAPITAL FOLICULARCAPITAL FOLICULARE
DA
DE
DA
D
CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA
ED
AD
ED
AD
< 1000 < 1000 (menopausia)(menopausia)
30 años>ANEUPLOIDÍA>ANEUPLOIDÍA(alteraciones nº cromatina)(alteraciones nº cromatina)
> ALTERACIONES > ALTERACIONES MEIÓTICASMEIÓTICAS
CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA
María Natalia Aliquó
Nº folículo
FERTILIDADFERTILIDADÓPTIMAÓPTIMA DECLINARDECLINAR
FERTILIDADFERTILIDAD FIN FIN FERTILIDADFERTILIDAD
MENOPAUSIAMENOPAUSIA
CiclosCiclosAlter.Alter.
Oocitos de pobre
calidad
Hansen Kr et al. 2008, Hum Reprod 23:699–708 María Natalia Aliquó
ENDOCRINOLOGÍA DEL EO
� Folículos
� Inhibinas� Inhibinas
� HAM
� FSH
María Natalia Aliquó
FSHFSH
AntralesAntralesGraafGraaf
2º2º
INHIBINAINHIBINA
HAMHAM
1º1º
FF tempranaFF temprana((máxmáx))
No varía con el No varía con el ciclociclo
<6mm
María Natalia Aliquó
MarcadorRESERVA
ovárica
FSHFSHLHLH
InhibinasInhibinas
Mujer jovenMujer joven GnRHGnRH
InhibinasInhibinas
HAMHAM
María Natalia Aliquó
LHLH
InhibinasInhibinas
EnvejecimientoEnvejecimiento
FSHFSHInhibinasInhibinas
HAMHAM
María Natalia Aliquó
FSHFSH
Nº folículos
HAM(reserva O)
INHIBINA
A MAYOR EDADA MAYOR EDADde la MUJER…de la MUJER…
(reserva O)
FSH
¿En qué MOMENTOS de la EDAD del a mujer
ocurren estos cambios?
María Natalia Aliquó
2001: Clasificación de ETAPAS ETAPAS REPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS (STRAW)(STRAW)
Etapas Reproductivas
Patrones del Patrones del Patrones del Patrones del CICLO CICLO
MENTRUALMENTRUAL
Niveles de Niveles de FSHFSH
Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). J Womens Health Gender-Based Med, 2001, 10:843–848 María Natalia Aliquó
Fases de STRAW
FASESFASESREPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS
TRANSICIÓN TRANSICIÓN a MENOPAUSIAa MENOPAUSIA
MM
TEMPARANATEMPARANA PICOPICO TARDÍATARDÍA TEMPARANATEMPARANA TARDÍATARDÍA
Menor
CiclosCiclos
REGULARESREGULARES
Ciclo de Ciclo de Duración Duración
VARIABLEVARIABLE(más cortos)(más cortos)
OLIGO / OLIGO / luegoluego
AMENORREAAMENORREA
FSHFSHFSHFSH NORMALNORMAL
María Natalia Aliquó
Menorfertilidad
TEMPRANATEMPRANA
HAMHAM ESTABLE cicloESTABLE ciclo
FSH FSH
1º1º
2º2º
María Natalia Aliquó
INHIBINA INHIBINA BB
TARDÍATARDÍA
Max FF tempranaMax FF temprana
Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493
2º2º
3º3º
ESTRADIOL
4º4º
María Natalia Aliquó
Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493Halla JE, Endocrinol Metab Clin N Am, 2004, 33: 637-659
Edad de la MenopausiaEdad: 50 ± 4 años
Importante variabilidad individual (30 – 85%).
Múltiples factores genéticos implicados
María Natalia Aliquó
Genes con efectos Genes con efectos HORMONALES (función)HORMONALES (función)
Genes con efectos en Genes con efectos en “RECLUTAMIENTO “RECLUTAMIENTO
INICIAL” y INICIAL” y CrecimientoCrecimiento
FSH, LH, sus R, CYP 17, CYP19
Sandro Botticelli, El Nacimiento de Venus. Florencia c. 1485
María Natalia Aliquó
Angelines Del Riego, Mariposa Metamorphosis
FALLA OVÁRICA PRECOZ (FOP)
FOP: Introducción
� Cese de la función ovárica antes de los 40 años (2 DS de la edad media de la menopausia).
• Prevalencia: A. Primaria: 10 – 28 %A. Secundaria: 4 – 18 %
1: 100 < 40 años
Lawrence M. Nelson, M.D. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med., 2009; February 5; 360(6): 606–614.
María Natalia Aliquó
Infertilidad
Idiopática Masculina FemeninaIdiopática Masculina Femenina
FOP
María Natalia Aliquó
Mecanismos fisiopatológicos de FOPde FOP
María Natalia Aliquó
En FOPEn FOP
Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES
(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPA
María Natalia Aliquó
(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPADe la vida)De la vida)
Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES
PérdidaPérdida
María Natalia Aliquó
FOLICULARESFOLICULARES(en cualquier ETAPA)(en cualquier ETAPA)
DisfunciónDisfunción
ALTERACIONES FOLICULARES
MECANISMOSCAUSAS
�� DISFUNCIÓN DISFUNCIÓN FOLICULARFOLICULAR
� Cromosómicas
� Genéticas
Inmunológicas FOLICULARFOLICULAR
�� PÉRDIDA PÉRDIDA FOLICULARFOLICULAR
� Inmunológicas
� Tóxicas (RT – QT)
� Infecciosas (parotiditis urleana- CMV – H zoster)
� Postquirúrgica
María Natalia Aliquó
DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN
Defectos Defectos Defectos Defectos En señalesEn señales
(receptores (receptores ––PosRPosR) )
Déficit Déficit enzimáticosenzimáticos
AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria
María Natalia Aliquó
LHLHLHLH
TECATECA GRANULOSAGRANULOSA
Defectos Defectos de señalde señal
DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN
FSHFSHGG
María Natalia Aliquó
LHLHLHLH
TECATECA GRANULOSAGRANULOSAAutoinmuneAutoinmune
OoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria
Disfunción folicularDisfunción folicular
TECATECAInfiltración linfocitaria Infiltración linfocitaria
FSHFSH
LHLH
María Natalia Aliquó
AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria
••Ovarios MULTIFOLICULARESOvarios MULTIFOLICULARES
María Natalia Aliquó
LHLHLHLH
TECATECA GRANULOSAGRANULOSADéficit Déficit
enzimáticosenzimáticos
Disfunción folicularDisfunción folicular
••Ovarios aumentado de tamaño y Ovarios aumentado de tamaño y MULTIFOLICULARES (17 MULTIFOLICULARES (17 --20 D)20 D)
FSHFSH
e
ESTRADIOLESTRADIOL
María Natalia Aliquó
Atresia Atresia
PÉRDIDAPÉRDIDA
DepleciónDeplecióninicialinicial
Atresia Atresia aceleradaacelerada
••DisgenesiaDisgenesia gonadalgonadal••IdiopáticaIdiopática Toxicidad (QT Toxicidad (QT –– RT)RT)
Relacionadas con el “ X”Relacionadas con el “ X”••S. TurnerS. Turner••Mosaicos XMosaicos X••DelecionesDeleciones del Xdel X
María Natalia Aliquó
Cromosoma X
--Región más importante Región más importante Proximales Proximales XqXq y y XpXp
Genes responsables del Genes responsables del mantenimientomantenimientode la de la FUNCIÓN OVÁRICAFUNCIÓN OVÁRICA
Proximales Proximales XqXq y y XpXp
Región críticaRegión críticaDAÑO DAÑO
Intervalo Intervalo 13 a 2613 a 26
GoswamiGoswami DD, , ConwayConway GSGS.. PrematurePremature ovarianovarian failurefailure. . HumHum ReprodReprod UpdateUpdate. 2005 Jul. 2005 Jul--Aug;11(4):391Aug;11(4):391--410. 410. EpubEpub 2005 2005 MayMay 26.26.
María Natalia Aliquó
SS. . De TURNERDe TURNER
45, XO45, XO
FOP: daños en el cromosoma X
Falta de un cromosoma X
Deleciones/Translocaciones
PremutaciónFMR1 (FRAX)
Síndrome del X frágilSíndrome del X frágil: : Causa genética más Causa genética más
frecuente de RETARDO frecuente de RETARDO MENTALMENTAL
María Natalia Aliquó
Otros genes implicados en FOP
ePatología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICA
e
Patología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICAMutaciones o PolimorfismosMutaciones o Polimorfismos
Difícil de demostrarDifícil de demostrarFaltan estudiosFaltan estudios
María Natalia Aliquó
SíndromesSíndromes GenéticosGenéticos GenGen
X FrágilX Frágil FMR 1
SPGSPG 11 AIRE
SPG 2SPG 2
HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1
HiperplasiaHiperplasia adrenal congénita lipoideaadrenal congénita lipoidea STAR
Déficit de AROMATASADéficit de AROMATASA CYP19A1
GalactosemiaGalactosemia GALT
Ataxia Ataxia -- teleangiectasiateleangiectasia ATM
Anemia de Anemia de FanconiFanconiMaría Natalia Aliquó
María Natalia Aliquó
90 % FOP 90 % FOP
IDIOPÁTICASIDIOPÁTICAS
María Natalia Aliquó
ENDOCRINOLOGÍA DE FOP
� Folículos
� Inhibinas� Inhibinas
� HAM
� FSH
María Natalia Aliquó
LHLH
InhibinasInhibinas
FOPFOP
FSHFSH
DISFUNCIÓN / DISFUNCIÓN / DEPLECIÓN DEPLECIÓN FOLICULARFOLICULAR
InhibinasInhibinas
HAMHAM
María Natalia Aliquó
FSHFSH
Disfunción o Depleción
FOPFOP
Depleción
HAM INHIBINA
FSH
María Natalia Aliquó
Algoritmo de estudio
María Natalia Aliquó
� 1- Confirmar la FOP
� 2- Estudios complementarios � 2- Estudios complementarios
María Natalia Aliquó
1 1 –– Confirmar FOPConfirmar FOP
Alteraciones menstruales(oligomenorrea – amenorrea – metrorragia)
por 4 meses
Mujer < 40 años
por 4 meses
+FSH en rango menopáusico
(medida 2 veces, con 1 mes de diferencia)
María Natalia Aliquó
2- Estudios complementarios
Genéticos Inmunológicos•Cariotipo•Entrevista genética 1-TIROIDES
13-66% asociada a una patología
AUTOI NMUNE
Ecografía TV
genéticaAsesoramiento adecuado
1-TIROIDES14 – 27 % T. Hashimoto
2-ADRENALAntiadrenales y Anti 21 hidroxilasa)
(+) 2-10% FOP
María Natalia Aliquó
Evaluar Evaluar CLÍNICACLÍNICA dedeINSUFICIENCIA ADRENALINSUFICIENCIA ADRENAL(estudiar si hay sospechas)(estudiar si hay sospechas)
¿Está justificado solicitar otros anticuerpos?
- A. anti ovario- A. anti ovario- A. anti FSH- Relacionados con enfermedades AI
María Natalia Aliquó
No definen conductaNo definen conducta
Baja especificidadBaja especificidad
A. Anti ovario (30% mujeres c. regulares son +)
A. Anti FSH
Miastenia Miastenia gravisgravis, LES, AR, Insuficiencia adrenal , LES, AR, Insuficiencia adrenal
No solicitar. No solicitar.
Solo observar clínicamenteSolo observar clínicamente
Ac. De patologías AI relacionadas a FOP
María Natalia Aliquó
Objetivos terapéuticos
� Salud emocional
� TRH
� Salud ósea� Salud ósea
� Planificación familiar
� Prevención de las enfermedades CV
María Natalia Aliquó
Claudia Mazzuchelli, Escondia den el pajonal
María Natalia Aliquó
Envejecimiento ováricoEnvejecimiento ovárico
y FOPy FOP
En resumen…
María Natalia Aliquó
PATOLÓGICAFISIOLÓGICA
DECLINACIÓNDECLINACIÓN
FUNCIÓNOVÁRICA
FOP
ENVEJECIMIENTO PRECOZ (< 40 años)
MENOPAUSIA
María Natalia Aliquó
FOPEO
FOLÍCULOSFOLÍCULOS
Pérdida PROGRESIVA
Disminución de la
Pérdida ACELERADA
Falla en la FUNCIÓNCALIDAD
María Natalia Aliquó
HAM HAM –– INBINB-- E2E2
FSHFSH
- Variaciones IMPREDECIBLES en la función ovárica en aprox. un 50 %
FOP ≠ MENOPAUSIA
María Natalia Aliquó
función ovárica en aprox. un 50 %
- Un 5-10 % pueden concebir luego del diagnóstico
¡Mecanismos y ¡Mecanismos y comportamientos comportamientos
DIFERENTES!DIFERENTES!
FOP nono es MENOPAUSIA “precoz”
Sentimientos de
“estigmatización”, ANGUSTIA e inseguridad.ANGUSTIA e inseguridad.
IMPORTANTE:
Salud Salud emocionalemocional
María Natalia Aliquó
FIN Laura López Cano
María Natalia Aliquó
¡Gracias por su Atención!
María Natalia Aliquó
Diego Rivera, Retrato de Mujer
¿Se puede predecir FOP con marcadores de reserva ovárica?ovárica?
María Natalia Aliquó
Marcadores hormonales de la reserva ovárica
Inhibina B Inhibina B
HAM
María Natalia Aliquó
HAMHAMInhibinaInhibina BB
Conteo de Folículos Conteo de Folículos AntralesAntrales
En FOPEn FOP
María Natalia Aliquó
EDAD: 25 EDAD: 25 –– 40 años40 añosFSHFSH
>40>4010 10 -- 4040
AmenorreaAmenorrea(por 4 meses)(por 4 meses)REGULREGUL OLIGOOLIGO
María Natalia Aliquó
INCIPIENTEINCIPIENTE(IOF)(IOF)
TRANSICIÓNTRANSICIÓN(TOF)(TOF)
POFPOF
HAM = capital folicularHAM = capital folicular
33 % 33 % normalnormal75 %75 % normalnormal0 % normal0 % normal6% detectable6% detectable
J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):786-92.
HAM: HAM:
María Natalia Aliquó
Se necesitan más estudios para definir: Valores de corte según la edad, y para mejorar su valor predictivo.
HAM: HAM: único marcador que mostró una DIFERENCIA único marcador que mostró una DIFERENCIA
significativasignificativaEntre FO Entre FO INCIPIENTE y TRANSICIÓN INCIPIENTE y TRANSICIÓN