Post on 08-Apr-2016
Epilepsia Mioclonica con fibras rojas rasgadas
MERRF
Por: Lic. Lisseth Samudio, Msc
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
Hallazgos físicos • Niño de 15 años referido por
epilepsia mioclonica.• EEG con ondas lentas y
ráfagas complexas.• Debilidad muscular
generalizada, mioclonus, ataxia.
• Pérdida auditiva, lenta conducción nerviosa.
• Niveles ligeramente elevados de lactato en sangre y LCR.
Hallazgos físicos En biopsia muscular:
– Mitocondrias anormales– Tinción deficiente de
citocromo oxidasa.– Fibras rojas rasgadas – Fibras musculares
subsarcolemales
En test molecular de músculo esquelético
• Mutación heteroplásmica (8344G>A, tRNAlysgene)
• Asociada con MERRF en 80% del mtDNA en músculo
Las fibras rojas son mitocondrias dañadas expulsadas a la periferia
Historia clínica • Tío materno de 53 años
fallecido por desorden miopático no diagnosticado.
• Tía materna de 37 años con demencia progresiva y ataxia.
• Abuela materna de 80 años con sordera, diabetes y disfunción renal.
• Test en sangre confirman en cada uno de ellos incluyendo a la madre de RS Mutación heteroplásmica (8344G>A, tRNAlysgene)
•
Disfunción mitocondrial
• Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de hecho, la fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulación de la excitabilidad neural y la transmisión sináptica.
Disfunción mitocondrial• La disfunción de las mitocondrias
por estrés oxidativo puede generar convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece comúnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los síndromes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular encefálico)
Patogénesis
• En MERRF la actividad de los complejos enzimáticos mitocondriales I al IV es reducida. La tRNAlys mutación reduce la cantidad de carga de tRNA en un 50% a 60% y así decrece la eficiencia en la traducción de tal manera que cada codón de lisina tiene un 26% de oportunidad de terminación.
Patogénesis
• La mitocondria contiene múltiple mtDNA y cada célula contiene múltiples mitocondrias dichas células tendran mtDNA normal o anormal en diferentes proporciones; por tal razón la expresión fenotípica en cualquier célula, órgano o individuo depende de la capacidad de reducción total de la fosforilación oxidativa.
Características
• Enfermedad multisistémica caracterizada por mioclonias, epilepsia, ataxia debilidad y demencia asociada a fibras rojas rasgadas.
• Causada por una mutación en el ADN mitocondrial por lo que se transmite de forma materna.
Mutación
• Mutación en el gen MT-TK que codifica al RNA t lisina• Transición de Adenina por Guanina en el nucleotido 8344
Patron de herencia
• Monogénico • Transmisión materna
Caracteristicas de mutaciones mitocondriales
1. Heteroplasmia2. Distribución en tejidos de ADN Mitocondrial mutado3. Efecto Umbral
La expresión Clínica depende de tres factores
Cuadro Clínico
1. Mioclonias o movimientos involuntarios
bruscos y de corta duración de uno o varios
grupos musculares
2. Epilepsia generalizada
3. Ataxia o descoordinación del movimiento
4. Fibras musculares rojas rotas
Tetrada Clásica
• Hipoacusia sensorial
• Neuropatía periférica
• Demencia
• Estatura corta
• Intolerancia al ejercicio
• Atrofia óptica
Manifestaciones adicionales frecuentes
Cuadro Clínico
• Cardiomiopatía
• Retinopatía pigmentaria
• Signos piramidales
• Oftalmoparesis
• Lipomas multiples
Signos menos comunes
Cuadro Clínico
Historia Natural
Inicio en la infancia despues de un desarrollo normal
Mioclonias
Epilepsia generalizada/ Ataxia/ Debilidad/ Demencia
Diagnóstico
ESTUDIO RESULTADOLactato Elevado en plasma y LCR
Proteina de LCR Elevada sin pasar 100mg/dl
Electroencefalograma AlteradoElectrocardiograma Pre- exitación
Electromiograma Muestran miopatiaResonancia Magnética Atrofia cerebral,
calcificación de ganglios basales
Biopsia de Músculo Fibras rojas rotas (Gomori tricromo)
Enzimas de cadena respiratoria
Actividad reducida
Diagnóstico Genético
Usos Clínicos
Estudio Diagnóstico
Diagnóstico Prenatal
Métodos
Targeted Mutation Analysis
Sequence Analysis
• Las mutaciones de MERRF clásico están en todos los tejidos y se obtiene normalmente de los leucocitos.• La heteroplasmia puede dar variaciones del contenido de mutaciones en diferentes tejidos.
• Se puede obtener muestras de: -Cultivo de fibroblastos -Sedimento urinario -Mucosa oral -Folículos de pelo -Musculo Esquelético
Diagnóstico GenéticoMuestreo
Diagnóstico Genético
Mutaciones MT-TK
A8344G
T8356C
G8363A
G8361A
Estudio Detección
10%
80%
Targeted Mutation Analyisis
Diagnóstico Genético
Mutaciones MT-TKEstudio Detección
Sequence analysis
Diferentes alteraciones en la secuencia de MT-TK
5%
Tratamiento
Convulsiones Terapia anticonvulsivante
Terpia física
Ejercicio Aeróbico
Coenzima Q10
L- carnitina
Con esperanzas de mejorar la función mitocondrial optimizando la actividad del complejo de fosforilación oxidativa
Miopatía
• Suele ser paliativo y sintomático
Gracias…