Post on 30-Oct-2014
UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL CUSCO
FACULTAD DE CIENCIAS FÍSICAS, QUÍMICAS, MATEMÁTICAS, FARMACIA E INFORMÁTICA
CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA ACCIÓN DE LA ACETILCOLINA
CURSO: FARMACOQUÍMICA
DOCENTE: KARINA VERA FERCHAU
ALUMNAS: COLQUE ARCE GABY PEÑAFIEL CAMACHO LUZ STEPHANIE VARGAS QUISPITUPA ROSSMERY
Cusco noviembre del 2012
SINAPSIS
NEUROTRANSMISORES
GENERACION Y PROPAGACION DE MENSAJES DONDE LA NEURONA PRESINAPTICA INFLUENCIA LA ACTIVIDAD DE LA NEURONA POST SINAPTICA
MOLECULAS SIMPLES CON ELEVADA FLEXIBILIDAD, TIENE AFINIDAD POR DISTINTOS RECEPTORES• Modulación de procesos bioquímicos en la
sinapsis utilizando receptores
NEUROTRANSMISORES Y SINAPSIS
PROCESOS BIOQUIMICOS
EN LA SINAPSIS
•LOS NEUROTRANSMISORES PRESENTAN: • Una ruta de biosíntesis propia• Un sistema de almacenamiento• Mecanismos específicos de liberación • Receptores presinapticos y postsinapticos específicos
• Mecanismos específicos de recaptacion• El neurotransmisor liberado queda expuesto a procesos metabólicos
SIMPATICO
ACETIL COLINA (en ganglios del sistema nervioso autónomo)
NORADRENALINA (NA) – en las células efectoras
PARASIMPATICO
ACETILCOLINA (ACh) – En ganglios y células efectoras
SINAPSIS COLINERGICASinapsis nicotínica
• Acetil colina membrana post sináptica
permeabilidad a Na+ , K+ y Ca+
despolarizacion de la membrana
post sináptica
MUSCARINICOS M1.- SNC, en neuronas periféricas y células parietales gástricas M2.- corazón y terminaciones presinapticas de las neuronas periféricas y centrales.M3.- Estimulan las secreciones glandulares y contracción del musculo liso visceral.M4 y M5 .- Se localizan en el sistema nervioso central.
NICOTINICOS Receptores musculares.-
En la unión neuromuscular esquelética
Ganglionares.- En los ganglios simpáticos y parasimpáticos
SNC.- En el encéfalo
RECEPTORES COLINERGICOS
difracción de rayos Xcálculos teóricos de orbitales moleculares
resonancia magnética nuclear (RMN)
Conformación mas estable es la sinclinal
o de gauche
FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL
DE LA ACETIL COLINA
FÁRMACOS AGONISTAS
SOBRE LOS
RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
ACETILCOLINA
A) MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA
MODIFICACIONES DE LA
SAL DE AMONIO
MODIFICACIONES DEL PUENTE DE
ETILENO
MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI
ACETILCOLINA
ACETILCOLINA
ACETILCOLINA
MODIFICACIONES DE LA SAL DE AMONIO
HA CONDUCID
O HA RESULTADO
S NEGATIVOS
CH3 Sustituyentes + voluminosos
Propiedades antagonistas
AsSSe
Condujo a compuest
os muy poco
activos
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
MODIFICACIONES DEL PUENTE
DE ETILENO
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
O
CH3 O
CH3
CH3
N+ CH3
Compuestos inactivos
Acetilcolina
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
CH3
α
β
CH3
Análogo con selectividad a
receptores nicotínicos
Sin actividad terapeutica
Análogo con
selectividad
muscarínica
RESISTENCIA A LA HIDROLOSIS
METACOLINA
acetilcolinesterasa acetilcolinestera
sa
O
CH3
OH
CH3
CH3
N+
CH3
acetilcolinesterasa
acetilcolina
metacolina
CH3O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3Impedimento esteárico
CH3O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
ACETILCOLINA
METACOLINA
H
OH
CH3 O
N+
CH3
CH3
CH3
CH3O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
MUSCARINA
METACOLINA
MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI
ACETILCOLINA
CARBACOL
O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
O
NH2 O
CH3
CH3
N+
CH3
--CS-O (tioester)-CO-NH-(amida)
-CO-(cetona)-O- (eter)
-S-(tioeter)
INACTIVOS
FORMAS RESONANTE
S DE LA FUNCIÓN
CARBAMATO
BETANECOL
CH3O
NH2 O
CH3
CH3
N+
CH3
O
NH2 O
CH3
CH3
N+
CH3
EFECTOS ESTÉRICOS
EFECTOS ELECTRÓNICOS
METACOLINA
CARBACOL
CH3O
CH3 O
CH3
CH3
N+
CH3
B) MUSCARÍNICOS DERIVADOS DE OTROS MODELOS
FÁRMACOS INHIBIDORES
DE LA ACETILCOLINESTERASA
(COLINERGICOS “INDIRECTOS”)
MODELO DEL CENTRO ACTIVO POSTULADO PARA LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA
MECANISMO DE HIDROLISIS POSTULADO PARA LA ACETILCOLINESTERASA
INHIBIDORES REVERSIBLES
H
H
N
O
N
CH3
N
CH3
CH3
O
CH3
FISOSTIGMINA
EL NITROGENO 1 DESEMPEÑA UN PAPEL EQUIVALENTE AL DE LA SAL
DE AMONIO
EL GRUPO CARBAMATO ESCENCIAL PARA LA ACTIVIDAD (INDUCE
CARBAMOILACIÓN)
BROMURO DE NEOSTIGMINA
BROMURO DE PIRIDOSTIGMINA
CARBARIL
ANÁLOGOS DE
FISOSTIGMINA
CON EL OBJETIVO DE REDUCIR LOS EFECTOS
SECUNDARIOS
PARA EL TRATAMINETO DE MIASTENIA GRAVIS
INHIBIDORES DE LA ACCIÓN
CENTRALH
H
N
O
N
CH3
N
CH3
CH3
O
CH3
FISOSTIGMINA
PARA EL TRATAMIENTO PALIATIVO DEL ALZHEIMER
POR SU MAYOR LIPOFILIA, QUE LAS CABEZAS DE SERIE
INHIBIDORES IRREVERSIBLES
EL ENLACE OXÍGENO-FOSFORO
FORMADO ES MUY FUERTE
LOS INSECTICIDAS SON EJEMPLO DE INHIBIDORES IRREVERSIBLES
POSEEN UN BUEN NUCLEOFUGO, DE ESTOS SOLO EL ECOTIPATO PRESENTA ACTIVIDAD TERAPEUTICA, USADO PARA EL TRATAMIENTO
DEL GLAUCOMA
REGENERACIÓN DEL CENTRO ACTIVO DE LA ACETILCOLINESTERASA POR LA PRALIDOXIMA
REQUIERE LA
RUPTURA DE A UN ENLACE
OXIGENO-FOSFORO
SE REQUERE UN NUCLEÓFILO EXTERNO
LOS FOSFATOS ORGÁNICOS SE HIDROLIZAN CON HIDROXILAMINA
SE USA LA PRALIDOXIMA EN REEMPLAZO DE LA HIDROXILAMINA
EN CONCLUSIÓN SE REGENERÓ EL CENTRO ACTIVO
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
ANTAGONISTASSon de tipo reversible competitivo, muestran elevada afinidad pero su actividad intrínseca es nula
Alcaloides derivados del tropano
Atropinaforma racémica de la (S)-(-) hiosciamina
Atroscinaforma racémica de la (S)-(-) escopolamina
NCH3
8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
RELACIÓN ESTRUCTURAL ENTRE LA ATROPINA Y LA ACETILCOLINA
La estructura del tropano no parece esencial para la acción antimuscarínica
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
Al impedir la unión de la acetilcolina sobre sus receptores, su aplicación terapéutica se basa en aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimpático.
Los antagonistas M2 se emplean como:
Antiespasmódicos (reducción del tono vagal)
Antiácidos y antiulcerosos (reducen las secreciones gástricas)
Oftalmología (midriasis, para fondo de ojo)
Tratamiento de Parkinson (a nivel del SNC)
Antimuscarínicos M2
Incorporan una zona accesoria de elevado volumen en las proximidades del grupo éster.
Pueden presentar sustituyentes voluminosos sobre el átomo de N, lo que pone de manifiesto la presencia de zonas complementarias hidrófobas.
O
O
NR5
R4
R6
R1
R3R2
OH
R2R1
NR4
R3
R5R2
R1
NR4
R3
R5O
NH2+ + +
ÉSTERES DE AMINOALQUILO
AMINOPROPANOLES AMINOAMIDAS
Antimuscarínicos M3
Se utilizan para el tratamiento de la incontinencia urinaria
tolterodina
KRP-197
YM-905solifemacina
ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS
ANTAGONISTAS
El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina
La acción bloqueadora radica en la presencia de dos centros catiónicos separados por una distancia de 1.4 nm.
ESTA DISTANCIA PERMITE EL ANCLAJE DE LA MOLÉCULA SOBRE UNO DE LOS LUGARES DE
UNIÓN DE LA ACETILCOLINA Y SOBRE UNA ZONA ACCESORIA EN LA QUE PRESENTE UN RESIDUO
DE CISTEÍNA.
El diseño de sales de amonio dobles que incorporan la “distancia curarizante” ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular
Son empleados como coadyuvantes en la anestesia general, para producir relajación de la musculatura esquelética.
Según su modo de acción pueden ser:
Despolarizantes (leptocurares)Dan lugar a una inhibición de tipo no competitivaEl suxametonio es el único con aplicación terapéutica.
Suxametonio
No despolarizantes (paquicurares)
Dan lugar a una inhibición de tipo competitivaSon estructuras de gran tamaño, entre ellos el atracurio y el bromuro de pancuronio
Atracurio
Combina caracteristicas estructurales de suxametonio y tubocurarina.Se considera un fármaco blando
La modificación de la longitud del espaciador ha conducido a la obtención de bloqueadores con alta selectividad frente a los receptores nicotínicos ganglionares
El espaciador es más corto. La distancia nicotínica para este tipo de receptores es de 0.7 nm. Estos compuestos reciben el nombre de ganglioplégicos.
Fueron usados como antihipertensivos, pero por sus efectos secundarios se han dejado de utilizar (producen un bloqueo de todo el sistema vegetativo).
N+
N+
2 X-
hexametonio
N+
X
N+2 X-
X= CH2 pentametonioX= S tiametonioX= NCH3 azametonio
A veces el triunfador No es el que se afana por exportar mucho, sino el que todavía se importa a sí
mismo.
GRACIAS