Fibrosis Quistica.

¿Qué es?

Es un trastorno del transporte de iones en las

células epiteliales

Obstrucción, infección y daño estructural de la vía aérea, y en menor medida

al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco

espeso y pegajoso en estas zonas.

Autosómica Recesiva

Tipo de Herencia

Localización de la mutación y tipo de mutación y su fisiopatología: Función anormal de una proteína de los

canales de cloro epiteliales, CFTR, localizado en el cromosoma 7q31.2.

Localización de la mutación y tipo de

mutación

Epidemiología: Con una incidencia de 1 por cada 2.500

nacidos vivos, es la enfermedad genética mortal más frecuente en las poblaciones caucásicas.

Epidemiologia

Fisiopatología

Espectro de mutaciones y correlación

genotipo-fenotipo

En los pacientes con una

fibrosis quística no clásica, la enfermedad es bastante leve y no altera

de forma grave el crecimiento y desarrollo.

En otros, la afectación pancreática es grave y altera la absorción intestinal por la

aquilia pancreática y esta mala absorción reduce el crecimiento y desarrollo

posnatales.

En otros casos, las alteraciones de la secreción

de moco determinan una acción mucociliar defectuosa, con obstrucción de bronquios y bronquiolos e infecciones

pulmonares mortales

Las alteraciones pancreáticas se describen en el 85-90% de los pacientes con fibrosis quística. Los conductos están taponados

por completo y esto produce atrofia del componente exocrino glandular y fibrosis progresiva

Morfología

Puede producirse una atrofia de la parte exocrina del páncreas, de forma que sólo persisten los islotes en un estroma fibroadiposo.

La pérdida de la secreción exocrina pancreática altera la absorción de las grasas y la consiguiente avitaminosis.

Íleo meconial.

Sigue el mismo patrón básico. Los canalículos

biliares aparecen taponados por material mucinoso, que se asocia a proliferación de conductillos e infl amación portal. La esteatosis hepática no es infrecuente en las biopsias hepáticas. Con el tiempo se desarrolla una cirrosis biliar focal

La afectación hepática

Suelen mostrar cambios histológicos similares

a los descritos en el páncreas, con dilatación progresiva de los conductos, metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento y atrofia glandular seguida de fibrosis.

Glándulas salivales

Las complicaciones más graves de la enfermedad. Se deben a las secreciones mucosas viscosas de las glándulas submucosas del árbol respiratorio, que determinan obstrucción secundaria con infección de las vías aéreas. Los bronquiolos suelen aparecer distendidos por moco denso, asociado a una notable hiperplasia e hipertrofia de las células secretoras de moco. Las infecciones superpuestas pueden ocasionar una bronquitis crónica grave con bronquiectasias.

Cambios pulmonares

Los tres gérmenes que con más frecuencia producen infecciones pulmonares son: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y

Pseudomonas aeruginosa. Como se ha comentado antes, una variante

mucoide de P. aeruginosa (productora de alginato) es especialmente frecuente

y produce inflamación crónica.

La ausencia de CFTR repercute sobre distintos mecanismos de defensa en las vías respiratorias. La actividad

antimicrobiana de algunas proteínas (lisozima, lactoferrina) se ve reducida cuando la concentración de NaCl es

alta ya que inhibe su unión a las bacterias favoreciendo las

infecciones.

La aparición de macrófagos y neutrófilos

para combatir las bacterias serían el inicio del proceso inflamatorio observado en las vías respiratorias FQ.

También se postula que la motilidad ciliar disminuye a alta

concentración de Na+ impidiendo la eliminación

del moco.

En otra hipótesis se propone que CFTR actúa como

receptor de P. aeruginosa y su posterior fagocitosis, este

mecanismo de defensa también estaría afectado en

la FQ.

Se describe azoospermia e infertilidad en 95% de los

varones que alcanzan la edad adulta; es frecuente encontrar

una ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes en estos casos.

Manifestaciones Clínicas

Insuficiencia exocrina pancreática en la mayor parte de los enfermos con fibrosis quística (85-90%)

La insuficiencia pancreática se asocia a mala absorción de proteínas y grasas y aumento de la pérdida fecal de grasas.

Manifestaciones de las vías respiratorias altas

Sinusitis: Obstrucción nasal, ronquidos

o rinorrea purulenta. Cefaleas.

Pólipos nasales: La presencia de pólipos nasales en los pacientes con FQ varía entre un 10% y 36% según las diferentes series.

Obstrucción nasal y ronquidos.

• Las complicaciones cardiorrespiratorias, como infecciones pulmonares persistentes, enfermedad pulmonar obstructiva y corpulmonale, son la causa más frecuente de la muerte (~80%).

• Las bronquiectasias • Pueden aparecer pólipos nasosinuales

La hepatopatía grave aparece en fases tardías

y es la causa más frecuente de muerte en la fibrosis quística.

La cirrosis biliar difusa (<10%) Azoospermia obstructiva

Diagnóstico I.- Diagnóstico prenatal II.- Screening neonatal III.- Test del sudor (estándar de oro) Positivo: >60 meq/lt Limítrofe: 40 a 59 meq/lt Negativo: <40 meq/lt

Abordaje Multidisciplinario

Mantener Crecimiento y Nutrición

Mantener la función pulmonar

TratamientoMedidas Generales

Objetvios del Tratamiento Antimicrobiano en pulmón

Curr Opin Pulm Med 2003

Reducción en la carga bacteriana

Disminuir marcadores de inflamación

Mejoría en las PFR Mejoría en la condición clínica

Disminución en la migración de PMN

Reducción en la carga bacteriana

Biosíntesis de factores de virulencia y alginato

Disminuir marcadores de inflamación

Disminución en la producción de elastasa

Manejo Inicial de la Infección Asintomática por P. aeruginosa

Colonización temprana por Ps aeruginosa

Ciprofloxacina + TOBI 2 semanas

Cultivo + Ps a

Ciprofloxaciona + TOBI 3 meses

Colonización sintomática por Ps a Tratamiento IV 14 a 21 días

Am J Respir Crit Care Med 2003

Terapias para Disminuír la Inflamación Pulmonar en FQ

Inhibir señales pro-inflamatorias Cytoquinas: TNF, IL-1 Quimioatrayentes: IL-8, LTB4, C5a

Inhibir la respuesta de PMN Activacion Adhesión: CD11b/CD18, ICAM-1

Neutralizando productos de PMN Elastasa y otras proteasas AntiOxidantes; B caroteno, glutatión DNA y actina (DNasa y Gelsolin)

Konstan MW, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2002.

Propiedades Anti-inflamatorias de los Corticosteroides

Efecto en genes blanco Efectos fisiológicos FQ

↓ IL-1, TNF-a, GM-CSF↓ IL-3, IL-4, IL-5, IL-8

↓ Citoquinas-mediadas por inflamación

↓ Fosfolipasa A2

↓ Ciclooxigenasa tipo 2↑ Lipocortina-1

↓ Prostaglandinas↓ Leukotrienos

↓ Moléculas de adhesión Reducen la infiltración de PMN

↑ EndonucleasasInducción de apoptosis en linfocitos y eosinófilos

Adapted from: Janeway CA, et al. Immunobiology. c2001.

Para Obstrucción de vías respiratorias:Se usa β2agonistas en forma permanente, si sedemuestra su utilidad.Salbutamol: 2 puff c/4hSalmeterol: sólo o asociado a corticoide inhalado c/12 hCorticoides inhalados: se usan sólo siexiste asma asociada a fibrosisquísticaMucolíticos orales:

Carbocisteína: 15-30 mg/Kg/d c/8hAmbroxol: 7.5 mg c/12h ≤ 2 años, 7.5 mgc/8h entre 2 y 6 años, 15 mg c/8h entre 6 y12 años y 30 mg c/8h ≥ 12 años.

La caída sostenida e irrecuperable delvolumen espiratorio forzado del 1° segundo(VEF1) bajo 30%, hacen plantear lanecesidad de transplante.

Consejo Genético

Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, Nair AC, Collin FS, Fitz JG.

Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells. Gastroenterology 1993; 105: 1857-1859.

Gregg RG, Wilfond BS, Farrell PM et al. Application of DNA analysis in a population-screening program for neonatal screening diagnosis of cystic fibrosis (CF): comparison of screening protocols. Am J Hum Genet 1993; 52: 616-626.

FIBROSIS QUÍSTICA, Guías clínicas para el diagnóstico y tratamiento. Editor Dr. José Luis Lezana Fernández, Neumólogo Pediatra en el servicio de Neumología del Hospital Infantil de México “Federico Gómez” 

Patología Estructural y Funcional, Robbins y Kotran, Editorial El Sevier.

Bibliografía