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HEPATITIS AUTOINMUNE
HUGO ERNESTO OSORIO CARMONARESIDENTE PRIMER AÑO DE MEDICINA INTERNA
2011
DEFINICIÓN
Hepatopatía necroinflamatoria, crónica y progresiva, de etiología desconocida
Caracterizada por hepatitis de interface, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos circulantes
Curso clínico variable Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease 42 (2010) 757–764
HISTORIA
“Hepatitis crónica activa”: Waldenstrom (1950) caracterizada por hipergammaglobulinemia
“Hepatitis lupoide”: Mackay y Reynols (1956)
caracterizado por anticuerpos antinucleares (ANAs)
“Hepatitis autoinmune”: Mackay (1965)
1969 se inician pruebas controladas con corticoides
1993 se estandarizan los criterios diagnósticos
2008 criterios diagnósticos simplificados
EPIDEMIOLOGÍA
Prevalencia 11 a 17/100.000
Incidencia 1 a 2/100.000
Afecta a ambos sexos y todas las edades Mujeres 3.6 veces mayor 50 a 60 años
Blancos más afectados
• Autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24 (2010) 667–682• Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
EPIDEMIOLOGÍA
20% de todos los casos de hepatitis crónica
40% a 60% con enfermedad severa no tratada mueren a los 6 meses
Cirrosis y varices esofágicas
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
FISIOPATOLOGÍA
Factores ambientales• Virus• Fármacos
Susceptibilidad genética• HLA DR3 y HLA DR4• Polimorfismos en CTLA-4• Gen proteína reguladora
autoinmuneFalla en la regulación inmune• Células T reguladores
CD4+CD25+
Autoimmune hepatitis: evolving concepts. Autoimmunity Reviews 3 (2004) 207–214
• Advances in the Diagnosis, Pathogenesis, and Management of Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology 2010;139:58–72• Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity 34 (2010) 7–14
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
VARIABLE
ASINTOMÁTICO
SÍNTOMAS INESPECÍFICO
S
FALLA HEPÁTICA
FULMINANTE
Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182
CLÍNICA
CLÍNICA
Antecedentes Tóxicos Medicamentos Transfusión
sanguínea Tatuajes Drogas intravenosa Cirugía abdominal
DESCARTAR OTRAS PATOLOGÍAS
CLÍNICA
Examen físico
CLÍNICA
Examen físico
Enfermedades autoinmunes asociadas
Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182
LABORATORIOS
BIOQUÍMICOS
Aminotransferasas Fosfatasa alcalina Bilirrubinas
Hipergammaglobulinemia Elevación de Ig G
HEPATOCELULAR
Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182
LABORATORIOS
INMUNOLÓGICO Anticuerpos antinucleares (ANAs)▪ 67 % (13 aislada y 54% asociada a SMA)
Anti-músculo liso (SMA)▪ 87% (33% aislada)
Anti-microsomales hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM1) ▪ Ausencia de ANA y SMA
Anti-antígeno de citosol hepático tipo 1 (anti-LC1)
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182
TIPO 1
TIPO 2
LABORATORIOS
INMUNOLÓGICO
Anti-antígenos soluble hepático y hepático-pancreático (anti-SLA/LA)
Anti-actina
Anti-receptor de la asialoglucoproteína (anti-ASGPR)
pANCA atípico
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
LABORATORIOS
Hepatitis Autoinmune. Semin Fund Esp Reumatol. 2008;9:166-73
BIOPSIA
Diagnóstico
Severidad
Tratamiento
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
BIOPSIA
Típico Hepatitis de interface Emperipolesis Formación de rosetas
Compatible Hepatitis crónica con
infiltrado linfocitico sin características típicas
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182
DIAGNÓSTICO
HISTOLÓGICO
BIOQUÍMICO INMUNOLÓGICO
EXCLUSIÓN DE OTRAS CAUSAS
Hepatitis Autoinmune. Semin Fund Esp Reumatol. 2008;9:166-73
Probable S 100% y E 73% con precisión diagnóstica del 67%
Definitivo S 95% y E 97% con precisión diagnóstica del 94%
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
DIAGNÓSTICO
Simplified Criteria for the Diagnosis of Autoimmune Hepatitis. HEPATOLOGY, July 2008
IMÁGENES
En general, no son útiles para alcanzar el diagnostico definitivo. Descartar otras
patologías Hígado nodular irregular
puede confirmar la presencia de cirrosis, que es un importante factor pronostico.
Útiles para descartar la presencia de un carcinoma hepatocelular
SÍNDROME DE SUPERPOSICIÓN
Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 374–385
SÍNDROME DE SUPERPOSICIÓN
Colangitis esclerosante primaria/HAI Prurito Colitis ulcerativa Patrón colestásico BX daño de
conducto biliar Poca respuesta a
corticoides RM o CPRE
Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 374–385
SÍNDROME DE SUPERPOSICIÓN
Hepatitis autoinmune/CBP AMA positivos
Patrón colestásico
Sin evidencia histológica de CBP
Terapia con corticoides
Cirrosis biliar primaria/HAI Bx daño de conductos
biliares
AMA negativo y ANAs o ASM positivo
Hipergammaglobulinemia tipo Ig G y Transaminitis
Corticoide y ácido ursodesoxicólico
Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue. Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 374–385
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL No autoinmunes
Víricas Tóxica Alcohólica Enf de Wilson Déficit de alfa-1
antitripsina Hemocromatosis Esteatosis no
alcohólica
Autoinmunes Cirrosis biliar
primaria Colangitis
esclerosante primaria
Síndromes de superposición
Hepatitis por LES
• Autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24 (2010) 667–682
TRATAMIENTO
Inmunosupresor
Disminuye la mortalidad
Mejora la calidad de vida y el pronóstico
Reduce la necesidad de trasplante
Advances in the Diagnosis, Pathogenesis, and Management of Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology 2010;139:58–72
TRATAMIENTO
CORTICOIDES
RIESGO BENEFICIO
TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR
Absolutos
Relativos
No indicado
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
• TGO o TGP> 10 veces valor normal
• TGO o TGP > 5 veces y gammaglobulina > 2 veces
• Necrosis en puente o multilobulillar
• Síntomas incapacitantes
ABSOLUTOS
Mortalidad del 60% a los 6 meses si no se da tratamiento
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
• Síntomas (fatiga, artralgia, ictericia)
• TGO o TGP y gammaglobulina menores del criterio absoluto
• Hepatitis de interface
• Osteopenia, inestabilidad emocional, diabetes o citopenias
RELATIVOS
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
NO INDICADO • Asintomático con niveles normales
o casi normales de TGO y gammaglobulina
• Cirrosis inactiva o inflamación portal leve
• Intolerancia a prednisona o azatriopina
• Citopenias severas, hipertensión o diabetes no controlada, compresión vertebral
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
Remisión
Mantenimiento
Fracaso del tratamiento
Respuesta incompleta
Recaída
Toxicidad por medicamentos
TRATAMIENTO
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
Mantenimiento de la remisión Duración de mínimo 2 años
Medición de test bioquímicos cada 3 a 6 meses
Niveles de TGO, TGP, bilirrubinas y gammaglobulinas normales
Biopsia hepática
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
Criterios de remisión Nivel normal de TGO,
TGP, bilirrubinas y gammaglobulinas
Tejido hepático normal o cirrosis inactiva (biopsia)
Asintomático
TRATAMIENTO
Retiro gradual de prednisolona sobre 6 semanas▪ 1 semana 15 mg▪ 2 semana 10 mg▪ 3 y 4 semana 7.5 mg▪ 4 y 5 semana 5 mg
Niveles de TGO, TGP, bilirrubinas y gammaglobulinas cada 3 semanas durante el tto y por 3 meses luego del retiro
Laboratorios cada 6 meses por 1 año, y luego anual por el resto de la vida
• Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010• Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease 42 (2010) 757–764
TRATAMIENTO
Fracaso del tratamiento Deterioro clínico,
histológico o bioquímico a pesar del tratamiento adecuado
Ictericia, ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia variceal▪ Trasplante hepático
Prednisona 60 mg día o prednisona 30 + azatriopina 150 mg día por mínimo 1 mes
Reducción de
prednisona 10 mg y azatriopina 50 mg mensual al alcanzar mejoría, hasta llegar a la dosis estándar
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
Respuesta incompleta
Mejoría parcial a nivel clínico, bioquímico o histológico a pesar de tto durante 2 – 3 años
Sin empeoramiento
Terapia a largo plazo
Reducción de prednisona 2.5 mg mes hasta la dosis más baja posible, sin que ocurra deterioro de TGO oTGP
Azatriopina 2 mg/kg/día si hay intolerancia a los corticoides
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
RECAÍDA Reactivación de la
enfermedad TGO o TGP > 3 veces o
gammaglobulina >2 g/dL Hepatitis de interface 60% de los casos 38% desarrollan cirrosis 20% mueren o requieren
trasplante
Prednisona 10 mg día
Terapia prolongada con azatriopina
Retiro progresivo de prednisona y aumento de azatriopina hasta 2
mg/kg/día
Reiniciar prednisona y azatriopina
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO
Toxicidad por medicamentos
Intolerancia a los
cambios cosméticos Osteopenia sintomática Inestabilidad emocional Hipertensión y diabetes
no controlada Citopenias progresivas
Reducir la dosis o suspender el medicamento implicado
Mantenimiento del medicamento tolerado a dosis ajustada
Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY, June 2010
TRATAMIENTO – ALTERNATIVAS
Autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24 (2010) 667–682
TRATAMIENTO
TRASPLANTE HEPÁTICO Falla hepática aguda Cirrosis descompensada▪ Ascitis ▪ Hemorragia variceal ▪ Encefalopatia
Carcinoma hepatocelular Prednisona y ciclosporina
• Review article: the modern management of autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 31, 771–787. 2010• Autoimmune Hepatitis and Liver Transplantation. SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 29, NUMBER 3 2009
TRATAMIENTO
Hepatitis autoinmune recurrente en el trasplante
• Elevación de transaminasas > 2 veces
• Hipergammaglobulinemia (Ig G)
• Auto-anticuerpos >1:40• Histología compatible • Exclusión de etiologías
alternativas • Respuesta a corticoides
• Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 171–182• Autoimmune Hepatitis and Liver Transplantation. SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 29, NUMBER 3 2009
HEPATITIS AUTOINMUNE DE NOVO
Trasplante hepático no inmune
Ig G elevada
ANA, SMA, anti-LKM-1
Hepatitis de interface
Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease 42 (2010) 757–764
Advances in the Diagnosis, Pathogenesis, and Management of Autoimmune Hepatitis. Gastroenterology 2010;139:58–72
PRONÓSTICO 40 a 50% a la presentación tienen cirrosis
Sobrevida• 62% a los 10 años con cirrosis con tratamiento• 90% a 10 años con tratamiento sin cirrosis
Grave• 40% mueren en 6 meses si no es tratado • Mortalidad del 90% a los 10 años• 80% cirrosis a los 5 años
Inmunosupresor • 40% cirrosis a los 10 años
No grave• Expectativa de vida a los 5 años es normal• 17% cirrosis
Carcinoma hepatocelular 4 a 12%• Ecografía Hepatobiliar cada 6 a 12 meses en
cirrosis
Review article: the modern management of autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 31, 771–787. 2010
GRACIAS