HEPATOLOGÍAPEDIÁTRICA

1.Enfermedadeshepáticasrarasenniños

2.Dosenfermedadesrarasdelhígado:

- DeficienciadeLipasaÁcidaLisosomal(LALD,ensus

siglaseninglés).

- ColestasisIntrahepáticaFamiliarProgresiva(PFIC,en

sussiglaseninglés).

▪ Faltadeexperienciaydeconocimientosenmédicosyenelsistemadesalud.

▪ Elcaminohaciaeldiagnósticoeslargo,costosoydifícil.▪ Posiblefaltadeempatíapercibida/realenelequipodesalud.▪ Desconocimientodeposiblesterapiasendesarrollo/acceso

limitadoaensayosclínicos/especialistas/expertosenlamateria.

▪ Dificultadparaconectarselospacientes/familiasconproblemassimilares.

▪ Aislamientosocial/pocaaceptaciónsocial/estigma.▪ Problemasescolaresylaborales.

Retosalosquelospacientesconenfermedadesrarassehandeenfrentar

EnfermedadporDeficienciadeLipasaÁcidaLisosomal(LALD)

DeficienciadeLipasaÁcidaLisosómica(LALD)

• LadeficienciadeLipasaÁcidaLisosomal(LALD)esunaenfermedadcrónica,progresivayhereditaria.• LosniñosyadultosconLALDnotienen(lesfalta)opresentanundéficitdeunenzimanecesariopara

ladescomposicióndeciertoslípidos(grasas).• Comoresultadodeestadeficiencia,estoslípidosseacumulanenórganos(comoelhígadoyelbazo)y

enlascélulasdetodoelcuerpo,loquehacequenofuncionencorrectamente.• Estopuedeprovocarhígadograso,cirrosiseinsuficienciahepática.

Causa• LaLALDescausadaporunadeficienciadeunaenzimallamadaLipasaÁcidaLisosomal(LAL).• La enzima LAL juega un papel importante en el control de las partículas lipídicas conocidas como

lipoproteínas de baja densidad (LDL), un tipo de colesterol denominado “colesterolmalo” que puedeestarrelacionadoconenfermedadescardiovasculares.

• Sinestaenzima,seconcentrancantidadesdañinasdelípidosenlascélulasdellisosoma.• Esta acumulación de grasa puede tener consecuencias importantes para la salud, incluso daño en el

hígadoyenotrosórganos.

Enfermedad

DeficienciadeLipasaÁcidaLisosómica(LALD)

Los pacientes con LALD corren un riesgopersistente de sufrir consecuencias graves/mortales.Portanto,eldiagnósticoprecozesfundamental.

ActividadnormaldeLAL

Fig.2

Atherosclerosis201423521-30DOI:(10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003)

Biopsiahepática.Loshepatocitosmuestranesteatosismicrovesicular,flechasverdes(LALD,una

enfermedadporalmacenamientodegrasa).

ManifestacionesclínicashepáticasdeLALD

Complicacionesdeldañohepáticoprogresivo

• Lalesiónhepáticaprogresivaestimulalahiperplasiahepatocelularylaangiogénesis,loqueconduceafibrosisycirrosis.

• Lascomplicacionesdelapérdidadelafunciónhepáticapuedenincluir:• Coagulopatía.• Síndromehepatorrenal.• Encefalopatíahepática.

• Lasconsecuenciasmédicasimportantesdelacirrosisconducena:• Hipertensiónportal.• Varicesesofágicas.

CivanJM.Cirrhosis.In:MerckManualProfessionalVersion.http://www.merckmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/fibrosis-and-cirrhosis/cirrhosis.AccessedDecember11,2017.

LALDcausadañohepáticoprogresivo(1)• El100%delospacientesconLALDexperimentanmanifestacioneshepáticas(1).

• La LALD se caracteriza por una lesión hepática progresiva acompañada detransaminasaselevadas,amenudoaunaedadtemprana(1,2).• LaacumulaciónlisosomalmarcadadeColesterolyTriglicéridosconduceaesteatosismicrovesiculardifusa(2).

• Laesteatosisprogresaafibrosishepáticaycirrosismicronodular(2).

1. BernsteinDL,etal.JHepatol.2013;58(6):1230-1243.2. ReinerŽ,etal.Atherosclerosis.2014;235(1):21-30.3.Dataonfile.AlexionPharmaceuticals.4.HůlkováH,EllederM.Histopathology.2012;60(7):1107-1113.

Imagen proporcionada por loshospitales universitarios deGinebra.

Cirrosismicronodular(3) Esteatosis(3) FibrosisHepática(3)

ImágenescortesíadeDhanpatJain,MD,FacultaddeMedicinadelaUniversidaddeYale,NewHaven,CT

LALDAFECTAAPERSONASDETODASLASEDADES

• Puedeafectarapersonasdetodaslasedades,desdelainfanciahastalaedadadulta,deambossexosydecualquierorigenétnico.

• Los bebés diagnosticados con LALD pueden mostrar síntomas gravesalrededordelmesdeedad.

• Enniñosyadultos,laaparicióndelossíntomaspuedeapareceralrededordelos5añosdeedad.Sinembargo,enalgunaspersonas, laenfermedadporLALD progresa sin signos y síntomas obvios y es posible que no sediagnostiquehastasuedadadulta.

LALDAFECTAAPERSONASDETODASLASEDADES

• La LALDdeaparición tardía también se conoce comoenfermedadporalmacenamientodeésterdecolesterol(CESD)ypuedeafectartantoalosniñoscomoalosadultos.

• Se estima que laprevalencia de la enfermedad por CESD es de 1 en40.000individuos.

• En niños y adultos, es posible que la enfermedad no se diagnostiquefácilmente porque las personas pueden sentirse bien y no presentarsíntomas.

• Comoresultadodelaacumulacióndegrasaenelhígado,éstepresentainsuficiencia progresiva, puede agrandarse. Es posible que progrese acirrosiseinsuficienciahepática.

• Además, los niveles altos de lípidos en la sangre se asocian acomplicaciones cardiovasculares, como enfermedad de las arteriascoronarias(CAD)y/oaccidentevascularcerebral(ictus).

La deficiencia de LAL se diagnostica mediante unanálisisde sangre seca,que seenvíapor correoysebasaenenzimas(1,2):

− La actividad de LAL se puede medir en losleucocitos periféricos o manchas de sangre seca(DBS).

− LaactividaddeLALsedeterminautilizandoLalistat2,uninhibidoraltamenteespecíficodeLAL.

DiagnósticodeladeficienciadeLAL.ConfirmaciónmedianteunensayodeactividadenzimáticaespecíficadeLALconpuncióndactilar(1,2)

1. ReinerŽ,etal.Atherosclerosis.2014;235(1):21-30.2. HamiltonJ,etal.ClinChimActa.2012;413(15-16):1207-1210.

Laprevalenciaglobalyelespectrogenéticodeladeficienciadelipasaácidalisosomal:esunaalteraciónmetabólicararaqueimitalaNAFLD

- La deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LALD), es unaenfermedad genética raraque puedecausar una enfermedad hepática grave, pero que es difícil de diagnosticar y, a veces, puedeparecerunsimplehígadograso.

- NoseconocíalafrecuenciarealdelaLALDysiseestabanpasandoporaltomuchoscasos.

- Paraestudiaresto,seinvestigarontodaslasmutacionesgenéticasquepodríancausarLALD,ysecalculólafrecuenciadeesasmutacionesysecalculólafrecuenciaestimada.

- LafrecuenciaestimadadeLALDesqueafectaaproximadamentea1decada175.000personas.

- Conclusión:LALDesunacondiciónmuyrara,peroestratable.Por lotanto,puede incluirseenuna“segundalínea”depruebascomoundiagnósticodiferencialdelascausasdelhígadograso.

A.Carteretal.JHepatol2019;71:142-150

- Hastahacepoco,nohabíabuenasopcionesdetratamientodisponiblesparaLALD.

- Lasebelipasaalfaesunalipasaácidalisosomalhumanarecombinante(LAL),queseadministraporvíaintravenosa.Estetratamientofueaprobadoen2015.

- Los ensayos clínicos demostraron una mejora significativa de los parámetros de la enfermedad,como las transaminasas hepáticas, la hepatomegalia y la dislipidemia en pacientes con LALD deinicioenlainfanciaoenlaedadadulta.

- Eltratamientodeloslactantesconlaformagravedelaenfermedaddeinicioinfantilhamejoradolasupervivenciamásalládelañodeedad.Tambiénmostróunamejorade los síntomashepáticosygastrointestinales,asícomodelcrecimiento.

- La sebelipasa alfa tiene un perfil de seguridad favorable y promete ser una buena opción detratamientoa largoplazoparapacientes conLALD, conuna reducción significativade la carga deenfermedadyunamayoresperanzadevida.

ElpapeldelasebelipasaalfaeneltratamientodeLALD-DAlErwinetal.TherAdvGastroenterol2017,10(7)553–562

Conclusiones• LaLAL-Dprogresarápidamenteyseasociaconmorbilidadgraveymortalidadprematura(1).

• ElreconocimientotempranoyeldiagnósticoprecisodeLAL-Dsonfundamentales(2).

• Sediagnosticamedianteunapruebabioquímicabasadaenenzimaspara identificarpacientesconLAL-D2.• Laspruebasgenéticasylabiopsiahepáticaproporcionaninformaciónadicional(2).

• Si un paciente tiene alteraciones inexplicables del hígado y/o gran elevación de lípidos debensuscitarsospechasdeLAL-D(2).• LAL-D siempre debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la enfermedad de Wilson,NAFLD/NASHysíndromemetabólico.(2).

• Sebelipasaalfaeseltratamientoespecífico,aprobadoparausoclínicoen2015(3).

1.BernsteinDL,etal.JHepatol.2013;58(6):1230-1243.2.ReinerŽ,etal.Atherosclerosis.2014;235(1):21-30.3.AlErwinetal.TherAdvGastroenterol2017,10(7)553–562

Estaenfermedad,consideradaultra-rara,afectaa42personasenEspaña.Estáinfradiagnosticada.

La Asociación Española de Deficiencia de Lipasa ÁcidoLisosomal (AELALD) fue creada en enero de 2015 por lospadres de una niña de 3 años que fue diagnosticada con laenfermedad. El diagnóstico de una enfermedad tandevastadoraqueafectaaunniño leshizover lanecesidaddecompartirsudesesperacióneincertidumbreconotrasfamilias.Lucharonparapoderaccederalensayoclínico.Ahoraapoyanaotras familias y organizan campañas de sensibilización yactividades.

ColestasisIntrahepáticaFamiliarProgresiva(PFIC)

OnofrioandHirschfieldPathophysiologyofCholestasis.ClinicalLiverDisease,VOL15,NO3,MARCH2020

ColestasisIntrahepáticaFamiliarProgresiva(PFIC)

PFIC: Es un grupo de trastornoshepáticoshereditariosqueconducenaldeteriorodelflujodebilisatravésd e l h í g a d o y a f e c t apredominantementeaniños.

La acumulación de bilis produce undaño hepático progresivo. Si no setrata, conduce a una enfermedadhepática grave por insuficienciahepática.

AshleyMehletal.Livertransplantationandthemanagementofprogressivefamilialintrahepaticcholestasisinchildren.WorldJTransplant2016June24;6(2):278-290

InterrupcióndelflujodebilisyColestasisIntrahepáticaFamiliarProgresiva(PFIC)BA:ácidosbiliares;PC:fosfatidilcolina;FIC1:proteína1delacolestasisintrahepáticafamiliar;BSEP:Bombaexportadoradesalesbiliares;MDR3:proteína3deresistenciaamúltiplesfármacos;mFIC1:proteína1delacolestasisintrahepáticafamiliarmutante;mBSEP:bombaexportadoradesalesbiliaresmutantes;mMDR3:proteínaderesistenciaamúltiplesfármacosmutante

Bilis

PFICEs una enfermedad hereditariaautosómicarecesivaquealteralosg e n e s q u e c o d i f i c a n l o stransportadores de proteínasresponsables de la formación debilis.

ColestasisIntrahepáticaFamiliarProgresiva(PFIC)

La Colestasis Intrahepática Familiar Progresiva (PFIC) es untrastorno hepático pediátrico genético poco común queamenaza la vida y que afecta a niños pequeños. Todas lasformasdePFICseheredancomounrasgoautosómicorecesivo.

PFICserefiereaungrupodeenfermedadesdecolestasisinfantilcon una patogénesis subyacente común: interrupción de laformacióndebilisytransportedebilisatravésdelhígado.

SeestimaquelaPFICafectaaunodecada50.000a100.000niñosnacidosentodoelmundo.

LaPFIC representa del 10% al 15%de las causas decolestasis y las indicaciones de trasplante de hígadoenniños.

LamanifestaciónmásprominenteyproblemáticadelaPFICeselprurito.ProduceungravedeteriorodelaCalidaddeVida.Enmuchoscasos,laPFICconduceacirrosiseinsuficienciahepáticaenlosprimeros10añosdevida.CasitodoslosniñosconPFICrequerirántratamiento/trasplanteantesdelos30años.

ActualmentehaymedicamentosparaPFICquesehanaprobadorecientemente.Hastaahora,solohabíaopcionesquirúrgicasdisponibles, como son el procedimiento conocido como derivación biliar externa parcial (PEBD) o bien un trasplante dehígado.

El“medicamentoequivalente”alaPEBDimplicalainhibicióndeltransportadordeácidosbiliaresilealdependientedelsodio(IBAT),bloqueandoasí la recirculaciónenterohepáticadeácidosbiliares.Unaseriedecasossobreelusode inhibidoresdeIBATmostróresultadosprometedores.(ClinicalTrials.govNCT03905330,NCT03566238).

CaracterísticasclínicasdePFIC(1)

• LossíntomasysignosquepresentanlospacientesconPFICincluyen: ictericia,prurito,hepatomegalia, esplenomegalia, diarrea, retraso del crecimiento, colestasis grave einsuficienciahepática.

• LospacientesconPFICpuedensufrirpancreatitisocarcinomahepatocelular(HCC).

• ElpruritoescomúnenniñosdiagnosticadosconPFIC.

• Elpruritoessignificativoypuedeprovocarpérdidadesueñoeirritabilidad,ademásdefaltadeatenciónydeteriorodelrendimientoescolar.

• Elmecanismoprecisodelpruritocolestásicosiguesinestarclaro,perolosácidosbiliareselevadosensangreseconsideranconmayorfrecuenciacomomediadoresdelprurito.

CaracterísticasclínicasdePFIC(2)

• Otrascaracterísticasincluyenmalabsorcióndegrasas,faltadecrecimiento(pesoyalturapordebajodelonormal)ydeficienciadevitaminasliposolubles(A,D,EyK).

• Lahipertensiónportalyladescompensaciónpuedenserevidentesenelprimerañodevidayenlaprimerainfancia.

• Labiopsiahepáticarevelacolestasiscanaliculary,posteriormente,aparicióndefibrosisportal.

• Labioquímicahepáticamuestracolestasisconhiperbilirrubinemiaytransaminasaselevadas.

• Lasindicacionesparaeltrasplantedehígadoson:insuficienciahepáticaoHCC.Esteúltimofuedetectableenaproximadamenteel60%.

• LasupervivenciaenpacientesconPFICquenosesometenaderivaciónquirúrgicaotrasplantede hígado es del 50% a los 10 años y casi nula a los 20 años. Esto resalta la rápida tasa deprogresióndeestaenfermedadpotencialmentemortal.

▪ LaPFICesunaenfermedadgenéticararaqueseheredaconunpatrónautosómicorecesivo.Esosignificaquelasmutacionesenambascopiasdelgensonnecesariasparacausareltrastorno.Seestimaquelaenfermedadafectaaunodecada50.000a100.000nacimientosenEstadosUnidosyEuropa.Estimamosquehayaproximadamentemenosde1.000pacientesconPFICenlosEstadosUnidosyaproximadamentemenosde1.000enEuropa.

▪ En pacientes con PFIC, las células hepáticas tienen una capacidad disminuida para secretar bilis debido amutaciones en las proteínas que controlan el flujo de bilis. La acumulación resultante de bilis en las célulashepáticas causadañohepático en las personas afectadas. Sehan identificado genéticamente seis tiposdePFIC,todossecaracterizanporelflujodebilisalteradoyporenfermedadhepáticaprogresiva.

▪ SigueexistiendounanecesidadmédicainsatisfechasustancialdeopcionesterapéuticasparalaPFIC,yaquelaPEBDyeltrasplantedehígadosuelenserlasúnicasopcionesdisponiblesparalospacientes.

LaColestasis IntrahepáticaRecurrenteBenigna(BRIC)constadedostipos:BRIC1yBRIC2.Tienen lasmismasmutaciones genéticas subyacentes que PFIC1 y PFIC2, respectivamente. BRIC se caracteriza por episodiosintermitentesde colestasis conprurito. Estaafección se llamabenignaporquegeneralmenteno causadañosduraderosalhígado,peropuedeconvertirseenunaformapermanentemásgrave.

➢ La PFIC es una enfermedad hepática rara y con muy mal pronóstico.

➢ Las familias afectadas precisan información actualizada y apoyo.

➢ Necesitan más información sobre la enfermedad por PFIC y un plan de acción inmediata.