Insuficiencia medular

Equipo 3Cortes Breton Blanca IvonneGómez Pimentel PedroMuratalla Bedolla StephanyRodriguez López Edith

Clasificación inicial de la anemia

1. Hipo proliferación: Defectos en la producción medular, (índice de producción de reticulocitos bajo, modificaciones de la morfología) – normocitica, normocromica.

2. Eritropoyesis ineficaz: Defectos en la maduración (elevación del índice de producción de reticulocitos) – macrociticos, microciticos.

3. Perdida hemática/hemolisis: acortamiento de la vida de los eritrocitos, (destrucción de eritrocitos debido a hemolisis e incremento de producción hasta 3 veces su valor).

0Es la desaparición de tejido hematopoyético en la médula ósea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia periférica: anemia, leucopenia y trombopenia.

En ausencia de:

0Tumor0Fibrosis u otros procesos como granulomas en la

médula ósea.0Se acompaña de disminución de células sanguíneas en

la sangre periférica (una, dos o las tres series).

EtiologíaAplasias congénitas Aplasias adquiridas

0 Anemia de Fanconi.0 Síndrome de

Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancreática, displasia metafisaria y neutropenia hipoplásica.

0 Aplasia asociadada a disqueratosis congénita (muy poco importante).

0Son las más frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir:

• Primarias: la mayoría (hasta el 50 % de los casos) son de causa desconocida o idiopáticas.• Secundarias (<30 %)

Anemia de Fanconi0 Autosómica recesiva - 5 y

10 años. 0 Pancitopenia, anomalias

cromosómicas y anomalías físicas.

0 Malformaciones en huesos del carpo (pulgar hipoplásico) y de los brazos (radio)

0 Microcefalia0 Estrabismo.

0Anomalías renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal)

0Hiperpigmentación cutánea (manchas café con leche).

0Sordera. 0Retraso mental. 

0Daño en el ADN se activa el complejo anemia de Fanconi asociada a proteínas FANCA, FANCB, FANCE, FANCF, FANCG y FANCL1.

0FANCL5 es una ubiquitina ligasa que probablemente hace que la ubiquitinación de FANCD2.

0Esta proteína, junto con otra proteína asociada a la anemia de Fanconi-, BRCA2 y RAD51, está implicada en la reparación del daño en el ADN.

Síndrome de Shwachman-Diamond

0Autosómica recesiva, 1 cada 100.000 nacimientos y con una relación hombre : mujer de 1,7:1.

0Es la segunda causa de insuficiencia pancreática exocrina congénita en la infancia después de la F.Q.

0  Gen SBDS, localizado a nivel del cromosoma 7, en el locus 7q11.

0Neutropenia intermitente que aparece en el 85-100 %, alteración de la migración.

0 Infecciones bacterianas graves aún con una cifra normal.

0 Anemia (50-80 %).0Aumento de las

concentraciones de hemoglobina fetal (80 %).

0Trombocitopenia (25-85 %)

Disqueratosis congénita

0Mucho más infrecuente que la anemia de Fanconi.0Ligada al cromosoma X. 0Alteraciones cutáneas asociadas.

Aplasias adquiridas

0Son las más frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir:

• Primarias: la mayoría (hasta el 50 % de los casos) son de causa desconocida o idiopáticas.• Secundarias

0Fármacos Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroideos, quimioterápicos como los agentes alquilantes: ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán, etc.0TóxicosBenceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insecticidas, pegamentos.0Radiaciones ionizantes0VirusAplasias durante la infección vírica o después se han objetivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, herpes virus (VHH-6), togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona crisis aplásicas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos).

0Enfermedades autoinmunitarias.0Gestación.0Timoma30 % de los casos de eritroblastopenia selectiva adquirida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada).0Hemoglobinuria paroxística nocturna.

ANEMIA APLASICA

ADQUIRIDA

Secundaria al efecto de agentes con capacidad para dañar a los precursores del tejido hematopoyético o al

microambiente

Predisposición genética

FACTORES RACIALESFACTORES EXTERNOS

Insecticidas y fertilizantes

químicos

PRESENCIA DE ANTIGENOS

HLA-DR2, HLA-DR4, HLA-Pw3

FISIOPATOLOGÍA

I. Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea.

II. Defecto del microambiente de la médula ósea(tejido vascular y conectivo de soporte).

III. Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular)de la hemopoyesis.

Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la

aplasia:

Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea.

Se apoya en la presencia de la aberraciones cariotípicas Parte del daño medular podría dar lugar a una lesión

suficiente para limitar la capacidad proliferativa y diferenciadora de las células germinales.

Defecto del denominado microambiente de la médula ósea

Está y formado por los fibroblastos, mastocitos, adipocitos, células endoteliales, macrófagos células reticulares. Cuando este esta dañado la MO se vuelve insuficiente.

LESIONES DE MECANISMOS INMUNITARIOS

Alteración antigénica por la exposición a fármacos, agentes

infecciosos

Respuesta inmunitaria celular

Linfocitos TH1 activados producen

citocinas

Que actúan por acción directa o por

activación de receptor FAS desencadena el

daño celular

INTERFERON γ Y TNF

Suprimen y destruyen a los progenitores hematopoyéticos

La expresión del receptor FAS (CD95) en la membrana de la célula CD34+, la activación de este receptor y su ligando (FAS-L) activa las vías apoptóticas.

DAÑO DIRECTO

Algunos medicamentos, ya que el polimorfismo genético en alguna de las enzimas responsables de su degradación produce metabolitos intermediarios que actúan como tóxicos medulares.

Lesiones de la Médula Ósea de Origen Exógeno Causadas por Agentes

Físicos o Químicos, impidiendo la proliferación

y/o desencadenando mecanismos apoptóticos

Reacciones Idiosincraticas

Los agentes actúan directamente o a través de intermediarios dañando el DNA celular

• Carece de signos y síntomas específicos.• Fallo hematopoyético.• Síndrome anémico.• Hemorragia piel y mucosas.• Trastornos hemodinámicos.• Equimosis• Petequias.• Epistaxis.• Defecto campo visual.

Manifestaciones clínicas

• Disminución de series hemoperiféricas 85%

• Trombocitopenia• Neutropenia• Reticulocitopenia• Linfopenia • Siderosis hepática.• Ferritinemia.

•Lesión aplásica heterogénea.•Hipocelularidad hematopoyética

con aumento de celulas adiposas, estroma, linfocitos, macrófagos.

Diagnóstico

0Biopsia medular esencial para diagnóstico.0Sustitucion de tejido hematopoyético por celulas

linfoides plasmáticas y macófagos.0Gammagrafía hematopoyética ln33.0Test de Ham0Cribado inmunofenotípico.

Tratamiento

Profilaxis

0Evitar exposición a agentes etiológicos

Tratamiento

0Transfusión: 0 Hto <20%: concentrado

eritrocitario previa irradiación0 Hemorragias activas:

concentrados plaquetarios

Tratamiento

0 Infecciones: 0 Evitar venopunciones, catéteres, agresión de barreras0 Sospecha de infección: antibx amplio espectro0 Neutropenia <200 /µl0 Inmunosupresión farmacológica: Profilaxis para

Pneumocystis carinii por 6 meses

• Quinolonas• Antifúngicos• TMP/SFM

Tratamiento definitivo 0Transplante de progenitores hematopoyéticos0 Inmunosupresión

¿Cuál es el de primera línea?

0Gravedad de la enfermedad (citopenia)

0Disponibilidad de un hermano HLA idéntico

0Edad

0No severa: estrecha vigilancia dada su evolución variable

0Severa: 1. Donante hermano gemelo univitelino2. Donante hermano HLA compatible1. Donante alternativo: familiar semicompatible, fenotípicamente

idéntico y donante no emparentado 2 años 35-45 Tx de rescate

Ausencia de injerto vs huésped “CICLOFOSFAMIDA”

Inmunosupresión 0No reunir criterios de transplante.0 Gammaglobulina antitimocítica (ATG) 15-40 mg/kg/día x 4

o 5 días seguidos y Ciclosporina A0 respuesta del 60-80%0 Adición Metilprednisolona y Micofenolato no mejoran la

respuesta.

0Ciclofosfamida en dosis altas: altamente inmunosupresor pero no mieloablativo.

Alta toxicidad; 84% supervivencia a 24 meses; 74 % de remisión total o parcial. Muy prometedor.

Ante fracaso de terapéutico

0No existe un algoritmo0Soporte hemotérápico0Transplante de médula ósea alogénico0Repetir ciclo de ATG/CSA0Ciclofosfamida en altas dosis

0Tomar en cuenta edad, estado físico, disponibilidad de donador, experiencia de la institución.

Falla en segunda línea de tratamiento supresor

0Ensayos clínicos

Bibliografía

0Manual CTO de medicina y cirugía 8va edición, Hematología, editorial CTO. 

0Contenidos: Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca. © Obra: Dpto. de Sistemas de la Fundación General. Mapa Web Salamanca (España) 2011. Todos los derechos reservados. Desarrollado a partir de software libre bajo licencia GNU/GPL.

0 Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The Syndrome of Pancreatic Insufficiency and Bone Marrow Dysfunction. CITA