Post on 16-Jul-2020
Las plataformas genómicas, desarrollo futuro
Rosalía Caballero, PhD
GEICAM, Madrid
HER2+18%
ER+67%
TN15%
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA + TERAPIA ANTI-HER2
Clasificación clínica del cáncer de mama
EdadTamaño tumoral
Afectación ganglionarGrado histológico
HORMONOTERAPIA + QUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA ER+HER2-N0, T<1cm
• Indicador pronóstico de Nottingham• Criterios de St Gallen, NCCN, NIH…• Adjuvant Online!
¿Cómo seleccionar las pacientes para quimioterapia?
Paciente con CM RE+ N0 T1
Riesgo de recaída y muerte 10-20%
Quimioterapia evita 5-8 recaídas
En 80-90 mujeres la QT fue innecesaria ya que no recaerían sin ella
12-15 recaídas a pesar de la QT
Sinn, P et al. Geb Fraun 2015
Test Prosigna MammaPrint Oncotype EndopredictGenomic Grade
IndexMammaTyper IHC4 Mammostrat
Classifier √ √
Prognostic √ √ √ √ √ √ √
Predictive √
Indication Invasive breast cancerpT1-2, N0,
<61 yearsER+, N0 ER+ ER+, G2 Invasive breast cancer ER+
ER+, N0,
tamoxifen-treated
Company NanoString Agendia Genomic Health Sividon Diagnostics Ipsogen BioNTech Applied
Laboratory Reference lab Central lab Central lab Local lab Central lab Local lab Local lab Local lab
FFPE √ √ √ √ √ √ √ √
Method nCounter Microarray RT-PCR RT-PCR Microarray / RT-PCR RT-PCR IHC IHC
Genes 50 70 16 8 97 / 4 4 4 5
ScoreIntrinsic subtype, Risk
scoreRisk category
Risk score and
category
Risk score and
categoryRisk category Intrinsic subtype Risk category Risk category
Plataformas multigénicas
comercializadas en cáncer de
mama
Logistics MINDACT
Mook, Eur J Canc 2009
70 gene discoveryvan ‘t Veer Nature 2002, van de Vijver NEJM, 2002
MammaPrint available to market - 2004
Independent validation: TRANSBIG Buyse JNCI 2006
Late Distant RecurrenceDrukker CA, et al. BCRT 2014
Pilot MINDACT 1st 800 patients Rutgers, Eur J Cancer 2011
MINDACT ResultsPrimary Endpoint analysisAACR Meeting, april 2016
Nivel de evidencia1A
MammaPrint
MammaPrint: Desde 70 genes hasta la
prueba diagnóstica (evidencia1A)
Validada en > de 12.000 pacientes
• T1-T2• N0-N1 (1-3)• ER +/-• HER2 +/-• Tumor fresco y parafinado
RASTER Study Bueno – de Mesquita, Lancet Oncol 2007Drukker, Int. Journal of Canc 2013
HIG
H R
ISK
LOW
RISK
MP INDEX
+1.0
0.0
-1.0
NO INTERMEDIATE RESULTS
Genes
Pati
en
ts
Validación analítica
Glas BMC Genomics, 2006
Delahaye Pers Med 2013
MammaPrint on FFPE tumorsSapino, et al. J Mol Diagn. 2014
41% 27%9% 23%
Diseño del estudio MINDACT
(n = 6,693)N0, N1 (1 a 3 ganglios), T 1-3
Objetivo Primario : DMFS a 5 años cH/gLsin QT (H0=92%)
Las pacientes con un "bajo riesgo" molecular (MMP) y de "alto riesgo" clínico (AOL) pueden evitar la quimioterapia de forma segura sin afectar la DMFS a 5 años
Estudio MINDACT
MammaPrint® nivel de evidencia científica 1A
Conclusiones más relevantes del
primer análisis
del MINDACT
❖ Las pacientes de alto riesgo clínico con un resultado de bajo riesgo genómico (MammaPrint®), incluyendo 48% con ganglios positivos, tuvieron una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) a 5 años mayor al 94%, independientemente de recibir quimioterapia adyuvante o no
❖ La recomendación de QT basada en el riesgo genómico implica:
✓ una reducción de prescripción de QT del 46% dentro del grupo de alto riesgo clínico.
✓ una reducción absoluta del 14% en la prescripción de quimioterapia adyuvante en el total de pacientes
❖ Los resultados del estudio MINDACT proporcionan evidencia científica de nivel 1A al uso de MammaPrint®.
Oncotype Dx Recurrence Score in
ER+, N-, Tam+ patients
Lower likelihood of recurrenceGreater magnitude of TAM benefit
Minimal, if any, chemotherapy benefit
Greater likelihood of recurrenceLower magnitude of TAM benefitClear chemotherapy benefit
Paik, S et al. NEJM 2004
NSABP B14, N=341
TransATAC, N=1178 N1 (N=367)Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%
NSABP B20, N=651 N0Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%
Oncotype Dx Recurrence Score:
valor predictivo de respuesta a QT en pacientes
RE+, N-, N+ Tam+
Datos de
resultados
prospectivos
en >50.000
pacientes
TAILORx(RE+, N0)
Registro SEER
(RH+, N0 y Nmic/N1-3)
Plan B
(RH+, N0-3)
Registro Clalit
(RE+, N0/Nmic)
2.274 pts.
(RS<12)
<2% recidiva (3 años)
>44.500 pts.
(RS<18)
<1% mortalidad
cáncer mama
(5 años)
1.626 pts.
(RS<11)
<1% recidiva a
distancia (5 años)
2.028 pts.
(RS<18)
<1% recidiva a
distancia, mortalidad
cáncer mama (5 años)
.
(RS18-30)
3.2% recidiva a
distancia (5 años)
1.1% mortalidad
cáncer mama (5 años)
2015, el año del Big Data
para Oncotype DX
Designed to determine prospectivamente whether adjuvant endocrine therapy alone is as effective as adjuvant endocrine therapy in combination with chemotherapy for certain women with breast cancer (ER+, HER2-, node-neg ESBC, TI-TII, grade 2 or 3)
Study arms for primary analysis
To be reported at a later date (2017)
Study arm
presented at
ECC / ESMO 2015
Oncotype DX® assay
Primary study group
Recurrence Score® result
11–25
~44% of population
Secondary study group
Recurrence Score® result
>25
~27% of population
Secondary study group
Recurrence Score® result
<11
~29% of population
RANDOMISEARM D: chemotherapy
plus endocrine therapy
ARM A: endocrine
therapy alone
ARM C: chemotherapy
plus endocrine therapy
ARM B: endocrine
therapy alone
N=1626
(15.9%)
N=6897
(67.3%)
N=1730
(16.9%)
Enrolled 10,071 pts
(2006-2010)900 sites, 6 countries
Recurrence Score result= 25 • 16.1% distant recurrence
rate at 10 years• 95% CI 13%, 20%
Recurrence Score result = 11 • 7.3% distant recurrence
rate at 10 years• 95% CI 5%, 10%
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment (Rx), or TAILORx
TAILORx
TAILORx: pacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia
endocrina tienen <1% de riesgo de recurrencia a
distancia a los 5 años.
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
5 year DRFI Rate99.3%
(95% CI 98.7%, 99.6%)
Dis
tan
t re
curr
ence
-fre
e in
terv
al
pro
bab
ility
n=1626Median follow-up 69 months
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
0.00
TAILORxpacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia
endocrina pueden evitar de forma segura la QT
adyuvante
Sparano JA et al. N Engl J Med 2015
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
5 year iDFS Rate
93.8%(95% CI 92.4%, 94.9%)
5 year RFI Rate
98.7%(95% CI 97.9%, 99.2%)
5 year DRFI Rate
99.3%(95% CI 98.7%, 99.6%)
5 year OS Rate
98.0%(95% CI 97.1%, 98.6%)
Dis
ease
-fre
e
surv
ival pro
babili
ty
Recurr
ence
-fre
e
inte
rval pro
babili
ty
Dis
tant re
curr
ence
-fre
e
inte
rval pro
babili
tyO
vera
ll surv
ival pro
babili
ty
0 12 24 36 48 60
Months
0.00 0.00
0.00 0.00
• El riesgo de recidiva a distancia era <1% (99.3%)
• El riesgo de cualquierrecidiva era <2% (98.7%)
SEER Registry 5-year MECM in N0, HR+, HER2- Patients (Age
40-84)
N=38.568 pacientes
(p < 0.001)
Shak S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-15-01)BCSM: Breast Cancer Specific Mortality
Impacto de los resultados RS en MECM en N0, RH+, HER2-negativo (2004-2011)Incluye a >44.000 pacientes, refuerza la utilidad clínica del test Oncotype DX en la predicción de la supervivencia más allá de la edad, tamaño tumoral y grado
CLALIT: Estudio del registro Israelí
Recidiva a Distancia y Mortalidad Específica por
Cáncer de Mama por grupo de RS
•La estimación de recidiva a distancia y la mortalidad por cáncer de mama en las pacientes con RS bajo (<18) tratadas con terapia endocrina sola fueron muy bajas (0,8% y 0%, respectivamente)
• Entre las pacientes con alto grado tumoral, el 25% presentaban un resultado RS bajo
n=930
n=2028Tasa de recidiva a distancia a 5 años Mortalidad Específica por Cáncer de Mama a 5 años
Stemmer S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-08-02)
▪ pT>2
▪ G2-3
▪ uPA/PAI-1↑
▪ HR-
▪ age <35 years
▪ Age<75 years ▪ free margins▪ M0▪ pN+ ▪ pN0 high risk
RANDOMIZATION
Doc75C600 x 6*
E90C600x4 Doc100 x4*
RECURRENCE
SCORE
Endocrine therapy*0-3 LN and RS<11
0-3 LN and RS>11
or ≥ 4 LN
HR+
HR-
• *endocrine therapy and RT according to national guidelines• E: Epirubicin; Doc: Docetaxel; C: Cyclophosphamid
Prospective Outcomes From Phase III WSG-PlanB Trial:
Planned Interim Analysis
Gluz, O. EBCC meeting 2016
WSG: Women’s Healthcare Study Group
WSG-PlanB Trial
Five-year disease-free survival (HR+ population with RS,
n=2568)
Gluz, O. EBCC meeting 2016
5-Y DFS 94%5-Y DFS 94%5-Y DFS 84%
• Las pacientes RE+ con características clínicas de alto riesgo (N+ o N- de alto riesgo) con un RS bajo (0-11) tratadas con terapia endocrina sola presentan unaexcelente SLE a 5 años superior al 94%
•El resultado del estudio Plan B es consistente con los resultados de la rama A del TAILORx
WSG-PlanB Trial
Risk of RecurrenceScore
Nodal Status and Tumor Size,
Proliferation score
PAM50
Digital1 Molecula = 1 ContajeDirectaNo retrotranscipción, ni amplificationMultiplexada800 genes por reacciónPrecisa y ReproducibleTecnología digitalSimple
GK Geiss. Nature Biotechnology. 2008. T. Nielsen, et al. BMC Cancer 2014
▪ Test diagnóstico in vitro basado en la cuantificación de la expresión de 50 genes (PAM50) capaz de determinar el riesgo de recaída a distancia (DFRS) a 10 años en pacientes post menopáusicascon CM precoz HR+, N0, T I-II o N1(1-3), TI-IIIA , tratadas con terapia adyuvante, utilizado en combinación con otros criterios clinico-patológicos:
Prosigna™ Breast Cancer
Prognostic Gene Signature Assay
▪ Subtipos intrínsecos (luminal A, luminal B, HER2-enriched, or basal-like) ▪ Risk of Recurrence (ROR) score
NanoString nCounter Analysis System: tecnología digital digital barcoding de cuantificación de la expresión génica
2000
Perou et al, Nature, 2000
describe los
patrones de
expresión génica o
subtipos intrínsecos
en CM
2008
nCounter
2009
Paik et al
describe
“PAM50” gene
expression
signature
TransATAC (n = 1,007)10y DR: Dowsett et. al. JCO 2013Late Recurrence: Sestak et. al. JNCI 2013
ABCSG.8 (n = 1,478) 10yr DR: Gnant et al. Ann Onc 2013Late Recurrence: Filipits et. al. Ann Onc 2014Local Recurrence: Fitzal et al. ASCO 2014
DBCG Comprehensive Cohort (n = 2,722)10yr DR: Lænkholm et al. ASCO 2015Node Positive: Ejlertsen et al. ASCO 2015Late Recurrence: Lænkholm et al. ASCO 2015Local Recurrence: Eriksen et al. SABCS 2015
Decision Impact Studies (n = 600+)(GEICAM) Martin et al. Curr Med Res Opin 2015 (WSG): Wuerstlein et al. ASCO 2015(Curie): Rouzier et al. ASCO 2016
Validación Clínica Pronóstica/ Predictiva a terapiasistémica adyuvante
Validación UtilidadClínica
Prosigna™ Breast Cancer
Prognostic Gene Signature Assay
Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013. Denkert, C et al. Virchows Arch 2012
EndoPredict in ER+ HER2- early
breast cancer: Epscore
Firma de 8 genes relacionados con proliferación y el receptor estrogénico, 4 genes de referencia
high risklow risk
EP Score
EndoPredict in ER+ HER2- EBC:
EpClin score (ABCSG 6 & 8)
Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013Denkert, C et al. Virchows Arch 2012
EndoPredict in ER+ HER2- EBC
Guías ASCO 2016 cáncer de mama
Harris LN, et al. J Clin Oncol 2016
✓PAM50 risk of recurrence: “...the clinician may use the PAM50 risk of recurrence (ROR) score in conjunction with otherclinicopathologic variables, to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”
•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy should be considered for patients in the PAM50 high-risk group.”
✓Oncotype DX: “...the clinician may use the 21-gene recurrence score to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy. (...)”
•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy is indicated in patients with a high RS.”
✓MammaPrint: “...the clinicial should not use the 70-gene assay (...) to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy.”
•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”
✓EndoPredict: “...the clinician may use the 12-gene risk score to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”
•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”
•“EP assists with the decisión of whether to administer adjuvant chemotherapy (...) because it identifiespatients with good outcomes (...)”
Oncotype DX: único test recomendado para pacientes con tumor >0,5 cm
Oncotype DX es el único test validado para predicción de respuesta a QT.
Oncotype DX: puede ser considerado para seleccionar pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos ipsilaterales afectados.
Guías NCCN 2016 cáncer de mama
Senkus E, et al. Ann Oncol 2015
Guías ESMO 2015 cáncer de mama
Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict
Pronóstico riesgo recidiva a 5 años
IA: bajo RS*IB: resto RS*
IB IB IB
Pronóstico riesgo recidiva a 10 años
IB IB - IB
Predicción beneficio a quimioterapia
IA: bajo RSIB: resto RS
- - -
García Sáenz, Clin Trans Onc 2015.
* Inferido del texto.
OncotypeDX es la única plataforma con nivel IA para pronóstico de riesgo de recidiva a 5 años y predicción de beneficio a QT en pacientes con resultado RS bajo y IB para el resto de categorías de riesgo.
Prosigna presenta, junto con OncotypeDX y EP, capacidad de pronóstico de riesgo de recidiva a 10 años.
Guías SEOM 2015 cáncer de mama
ASCO2016 NCCN2016 ESMO2015 SEOM2015
Pronóstico Predicción beneficio
QTPronóstico
Predicción beneficio
QT
Pronóstico Predicción beneficio
QT
PronósticoPredicción
beneficio QT5 años
10 años
5 años10
años5 años 10 años
OncotypeDX Yes Yes Yes Yes +++ +++ Yes
IA (bajo RS)
IB(resto
RS)
IB
IA (bajo RS)
IB(resto RS)
Prosigna Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB
Mammaprint Yes Yes +++ Yes IB
Endopredict Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB
Guías para cáncer de mama:
uso de predictores genómicos
Discordancias
entre los grupos de
ROR y RS del 43% a
nivel individual
TransATAC
Dowsett et al. JCO, 2013
Mensajes finales
✓ Los estudios prospectivos con pacientes con cáncer de mama luminal (RE+HER2-), sin afectación ganglionar y tratadas uniformemente, refuerzan la validez y utilidad clínica demostrada por las plataformas genómicas en la predicción de metástasis a distancia
✓ Los estudios prospectivos y retrospectivos confirman la validez clínica de estasplataformas para identificar pacientes RE+, HER2- de bajo riesgo que puedanevitar de forma segura la QT adyuvante, evitando su toxicidad y efectos adversos
✓ Factores pronósticos y predictivos de respuesta en CM RE+, aunque con unaalta discordancia en las clasificaciones de riesgo intra-paciente. ¿Cómo elegir?
✓ Resultados de beneficio en el grupo intermedio OncotypeDX (TAILORx, RxPONDER)?
✓ Necesidad de desarollo de herramientas en fenotipos tumorales no ER dependientes y de identificación de terapias específicas para subgrupos de pacientes
Plataformas genómicas identifican grupo de buen pronóstico (RE+, N0) que no se beneficia de la QTN
pCRDFS/DMFS
(5/10y)RCB
Mammaprint
Straver BCRT, 2009Krijgsman BCRT 2011
Gluck BCRT2013NBRST (prospectivo;
Whitworth ASO 2013)
Sí
Sí (DMFS 5y,
Gluck BCRT 2013)
OncotypeDXGianni JCO 2015
Chang BCRT 2008Sï
Prosigna
Parker JCO 2009Prat CCR 2015
PAMELA (HER2+, doblebloqueo),NEOPAL
(LuminalesA/N+ o B, Palbo-Letrozol vs QTst)
Sí(pCR-PEPI)
Sí (PAMELA,NEOPAL)
EndopredictBertucci, Cancer Letter
2014Sí Sí (DFS)