Medición de niveles plasmáticos de

antimicrobianos y antifungicos en UCIN

QF Rubén Hernández Mazurek

Hospital Clínico San Borja Arriaran

Agenda

• Introducción.

• Monitorización de :

Vancomicina.

Aminoglicósidos.

Voriconazol.

• Conclusiones.

Introducción

Mayor % de agua corporal-

Cambio en el VDFunción renal disminuida-

Cambios en el Clr

Función hepática inmadura-

Cambios en el metabolismoHipoalbuminemia- Mayor

fracción de fármaco libre

Dosing in neonates: special considerations in physiology and trial design. Pediatric Research 2014

Introducción

Thakkar N, Salerno S, Hornik C, at al..Clinical Pharmacology Studies in Critically Ill Children. Pharm Res. 2016 Sep.Roberts J.Using PK/PD to optimize antibiotic dosing for critically ill patients. Curr Pharm Biotechnol. 2011 Dec;12(12):2070-9.

Abdul-Aziz M, Lipman J, Akova M. Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem incritically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort. J Antimicrob Chemother, 2015.

Introducción

B-Lactámicos Aminoglicosidos

Vancomicina

Fluoroquinolonas

¿Qué sabemos de la vancomicina?

Alta variabilidad intra-interindividual.

Estrecho margen terapéutico.

Múltiples esquemas de dosificación.

Excreción renal en un 90% aprox.

UPP variable en neonatos.

Discreta llegada a SNC, pulmón , hueso y

corazón.

http://www.courses.ahc.umn.edu/pharmacy/6124/slides/vanco_2002.pdfMadigan T, Teng C, Koshaish J, et al . Optimization of Vancomycin Dosing in Very Low-Birth-Weight Preterm Neonates. Am J Perinatol. 2015 January ; 32(1): 83–86.

PK/PD de Vancomicina

PK/PD de Vancomicina

PK/PD de Vancomicina

PK/PD de Vancomicina

¿Qué solicitar?

• Nivel Valle , es decir 30 minutos previo a la nueva dosis. En caso de

SAMR con CIM de 2 mcg/ml o SCN con CIM de 4 mcg/ml; se puede

monitorizar peak y valle para calcular AUC.

Medición de NP de Vancomicina

¿Cuando solicitar?

• Cuando se logra el estado de equilibrio…. Pero clínicamente que

significa esto.

¿Cuándo solicitar?

• La vida media de vancomicina enneonatos es 4-7 hrs, por lo cual sepodría medir al segundo día.

• Excepciones:

• Falla renal.

• Pacientes con shock

.

Janssen E, Välitalo P, Allegaert K, et al.Towards Rational Dosing Algorithms for Vancomycin in Neonates and Infants Based on Population Pharmacokinetic Modeling. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Dec 7;60(2):1013-21

¿ Cual es el RT de Vancomicina?

Ajuste de dosis

¿ Cual es el RT de Vancomicina?

Ajuste de dosis

Ajuste de dosis

• Supraterapéutico:

Paciente de 35 semanas de EG y 21 días de vida.

Inicia vancomicina 20 mg cada 6 horas por

hemocultivo positivo a cocaceas Gram positivas en

racimo. Previo la quinta dosis de controla un nivel

valle con valor de 51,3 mg/l. ¿Que hacemos?

Función renal¿Toma de la

muestra?

Ante alta

sospecha,

recontrolar NP

Nefrotoxicos

concomitantes

Ajuste de dosis

• Si función renal esta normal y el nivel esta bien

tomado. Siempre suspender ante un nivel

supraterapeutico.

• En este caso, se suspende por 24 horas y se

recontrola un nuevo nivel plasmático con valor de 15

mg/l. ¿Que hacemos?

• En este caso de deja como posología 20 mg c/24 h.

Nefrotoxicos

concomitantesCIM bacteria

Foco infeccioso

Ajuste de dosis

Ajuste de dosis

Ajuste de dosis

• Subterapeutico:

Paciente de 31 semanas de EG y 18 días de vida(peso 1,7 kg). Inicia vancomicina 25 mg cada 8horas, por bacteremia SCN (CIM 2 mg/l). Previola quinta dosis de controla un nivel valle convalor de 7,8 mg/l. ¿Qué hacemos?

Foco infeccioso CIM bacteria

Incrementar la dosis, dar más veces al día y aumentar el tiempo de infusión.

Ajuste de dosis

Otras consideraciones

• Que pacientes son susceptibles de

monitorización. En general todos los que

utilicen vancomicina (excepto tratamientos

empíricos con duración menor a 72 horas).

• Es necesario repetir un nivel plasmático ,

luego de tener un nivel dentro de rango

terapéutico. Solo en tratamientos prolongados

esta recomendado volver a monitorizar

vancomicina.

Consideraciones Prácticas

• Bactericida. (% de R muy bajo).

• Vida media corta.

• ~ 98% se excreta en forma inalterada por el

riñón.

• Efecto post antibiótico.

• Dado sus características; su FK se ve alterada

por EG,DAP,uso de AINES y asfixia.

Sherwin K.Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics. Singapore Med J 2010; 51(1) : 89Allegaert K, Anderson BJ. Interindividual variability of aminoglycoside pharmacokinetics in preterm neonates at birth. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62:1011-2.

Allegaert K, Sherwin CM. Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics.Singapore Med J. 2010 Jan;51(1):88-9.Pineda L,, Watt, K. New Antibiotic Dosing in Infants. Clin Perinatol 42 (2015) 167–176.

Serane T, Zengeya S, Penford G, et al.,Once daily dose gentamicin in neonates — is our dosing correct?, Acta Pædiatrica ,2009 98, pp. 1100–1105 Siddiqi A, Khan D A, Khan F A, et al. Therapeutic drug monitoring of amikacin in preterm and term infants. Singapore Med J 2009; 50(5): 486-489

Consideraciones Prácticas

Peak

Valle

Eficacia Clínica

Seguridad

Allegaert K, Sherwin CM. Amikacin in neonates: dosing recommendations should be based on both pharmacokinetics and dynamics.Singapore Med J. 2010 Jan;51(1):88-9.

Pineda L,, Watt, K. New Antibiotic Dosing in Infants. Clin Perinatol 42 (2015) 167–176.

Monitorización de aminoglicosidos

¿Qué solicitar?

• Nivel Peak (30 minutos post finalizada infusión) para evaluar eficacia.

• Nivel valle (30 minutos previo a una nueva dosis) para evaluar

seguridad (Nefrotoxicidad)

Medición de NP de Aminoglicosidos

¿Cuando solicitar?

• Tienen una vida media variable en neonatos, pero en general se

puede monitorizar tras la segunda dosis .

• ¿ Cual es el RT de Aminiglicosidos?

Ajuste de dosis

Sherwin C, Svhan S, Reith D, et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol .2009 Jan (65) :705–713Pejović B, Ranković-Janevski M, Bozinović-Prekajski N. Aminoglycoside trough levels in neonates. Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-5.

Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, Simanjuntak E..Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 May;51(5):401-6

80 neonatos

EG:24-41 semanas

Peso: 930 – 2100 gramos

• ¿ Cual es el RT de Aminiglicosidos?

Ajuste de dosis

Pejović B, Ranković-Janevski M, Bozinović-Prekajski N. Aminoglycoside trough levels in neonates. Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan-Feb;138(1-2):50-5.

Setiabudy R, Suwento R, Rundjan L, Yasin FH, Louisa M, Dwijayanti A, Simanjuntak E..Lack of a relationship between the serum concentration of aminoglycosides and ototoxicity in neonates. Int J Clin Pharmacol Ther. 2013 May;51(5):401-6

RT peak: 8 veces la CIM

RT valle: Menor a 2 mg/ml

Ototoxicidad no se relaciona ni con peak ni valle

Ajuste de dosis

¿Peak

Cmax/CIM > 8 ?

¿Valle < 1 mg/l?

Mantener dosisMantener dosis,

Ampliar intervalo

Aumento de dosis

mantener intervalo

Aumento de dosis aumento de intervalo

El aumento del peak es lineal generalmente. A la hora de ajustar un nivelvalle hay que tener en cuenta , nefrotoxicos concomitantes (Ej. Ibuprofeno ,

disminuye hasta un 20% clearence de amikacina)

Allegaert K, Rayyan M, Anderson B. Effect of ibuprofen administration on renal drug clearance in the first weeks of life. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006 Oct;28(8):519-22.

Si

Si

¿Peak

Cmax/CIM > 8 ?

Si

¿Valle < 1 mg/l?

No

¿Peak

Cmax/CIM > 8 ?

No

¿Valle < 1 mg/l?

Si

¿Peak

Cmax/CIM > 8 ?

No

¿Valle < 1 mg/l?

No

Otras consideraciones

• Que pacientes son susceptibles de

monitorización. En general todos los que

tengan un cultivo positivo (principalmente

bacteremia). Pacientes con alto riesgo de

nefrotoxicidad.

• Es necesario repetir un nivel plasmático ,

luego de tener un nivel dentro de rango

terapéutico. Solo en tratamientos prolongados

esta recomendado volver a monitorizar (sobre

todo nivel valle).

Consideraciones Prácticas

• Fungicida de amplio espectro

• Aprobado su uso en pacientes mayores de 2

años.

• Amplio metabolismo principalmente por

CYP2C19. Múltiples interacciones

farmacológicas.

• Alta variabilidad farmacocinética.

• Estrecho margen terapéutico.

PK/PD de Voriconazol

Aumento de hepatotoxicidad con Cmin> 3 mg/l y aumento de

neurotoxicidad con Cmin> 4 mg/l. A pesar des esto el rango

establecido es entre 1-5 mg/l.

Haiying J, Tiansheng W, Bonnie A, et al. Trough concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety: a systematic review and meta-analysis. JAC, 2016.

¿Qué solicitar?

• Nivel Valle , es decir 30 minutos previo a la nueva dosis.

Medición de NP de Voriconazol

¿Cuando solicitar?

• Tras 72 horas de iniciado el tratamiento

Experiencia voriconazol neonatos

27 ddv y 14 ddv. Utilizaron voriconazol (4mg/kg c/12 hrs) durante dos semanas para

completar tratamiento por candidiasis

sistémica. No registra NP ni RAM.

Ajuste de dosis

• Supraterapeutico , suspender y reevaluar con nuevos

niveles.

• Subterapeutico, si es menor a 0,5 mg/l evaluar

posología cada 8 horas.

• Considerar siempre que voriconazol tiene múltiples

interacciones farmacológicas,

• Fenitoina y Fenobarbital: Disminuyen niveles de

voriconazol.

• Omeprazol: Aumenta niveles de voriconazol.

Conclusiones

• La monitorización de antimicrobianos y antifungicos

debe realizarse una vez llegado al estado de

equilibrio. Previo cuarta dosis vancomicina,

segunda dosis amikacina y tres días voriconazol.

• El ajuste de dosis luego de la toma de un nivel

plasmático debe ser realizado teniendo en cuenta el

microorganismo y los medicamentos concomitantes

del paciente para maximizar seguridad y eficacia.