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QUMICA FARMACUTICA

FRMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACIN Y METABOLISMO DE

AMINOS BIGENAS

Los procesos de recaptacin y metabolismo de los neurotransmisores liberados

en la sinapsis, constituyen dos de los mecanismos siol!icos m"s corrientes

para la restauracin del tono neuronal# $n consecuencia, la accin de los

compuestos %ue in&iban selecti'amente estos procesos dar" lu!ar a una

acumulacin de neurotransmisores en las inmediaciones de la sinapsis, con las

consecuencias (armacol!icas %ue de ellos se deri'en#

La in&ibicin de la recaptacin y de metabolismos de ciertos aminos bi!enas a

ni'el del )*C, especialmente la noradrenalina, la serotonina y en menos

medida la dopamina, puede dar lu!ar a e(ectos siol!icos de utilidad

terap+utica# $n concreto, la in&ibicin de la recaptacin es el modo de accin

%ue caracteria a los llamados antidepresi'os tric-clicos, una amplia (amilia de

compuestos de !ran importancia terap+utica# .or otra parte, la in&ibicin

selecti'a de las enimas monoamino o/idasa 0MA12 y catecol 013

metiltrans(erasa C1MT2 4a dado lu!ar a otras (amilias de ("rmacos 5tiles en el

tratamiento de la depresin#

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Uno de los principales problemas %ue se plantea en el dise7o de antidepresi'os

es la (alta de uni(ormidad de criterios acerca de las caracter-sticas %ue denen

la depresin, as- como las dicultades asociadas al desarrollo de modelos

animales e/perimentales sobre los %u+ ensayar los nue'os compuestos# .or

otra parte, la depresin presenta una !ran 'ariedad de s-ntomas y los distintos

estados depresi'os tipicados &asta el presente, probablemente no obedecan

a una 5nica alteracin bio%u-mica# *o obstante, una de las primeras teor-as

acerca de las causas bio%u-micas de la depresin, apuntaba &acia una

deciencia de aminas bi!enas a ni'el post3sin"ptico en el cerebro, lo %ue

8ustica el e(ecto antidepresi'o tanto de los in&ibidores de la re3captacin

como del metabolismo de aminos bi!enas# $sta teor-a, complementada con

otras &iptesis m"s recientes, as- como la obser'acin de %ue la in&ibicin

selecti'a de la recaptacin de determinadas aminos bi!enas, puede ser de

utilidad para paliar de (orma m"s eca al!uno de los distintos estados

depresi'os conocidos, &an ser'ido de base para el desarrollo de los ("rmacos

in'esti!ados#

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INHIBIDORES DE LA RECAPTACION ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

La mayor-a de los ("rmacos de este !rupo pro'ienen de modicacionesmoleculares de los neurol+pticos# Uno de los antidepresi'os conocidos (ue laImipramina, una dibenoaepina %ue procede de la sustitucin del "tomo deau(re de las (enotiainas neurol+pticas por un puente etileno#

Resulta interesante el &ec&o de %ue el metabolito de la imipramina resultantedel proceso de *3desal%uilacion sea el responsable de la acti'idadantidepresi'a# $n consecuencia , muc&as de las dibenoaepinas dise7adas apartir de la imipramina son aminas secundarias, siempre %ue la lipolia seasucientemente ele'ada para ase!urar su paso al )*C# $n caso contrario seemplean las aminas terciarias %ue, en realidad deben considerarsepro(armacos#

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;enodiaepinasrepresentati'as

La introduccin de undoble enlace entre los"tomos de carbono del puente etileno en las dibenoaepinas conduce acompuestos con car"cter neurol+ptico, lo %ue !uarda relacin con lacon(ormacin del sistema tric-clico resultante# $l opipramol es un e8empl

representati'o de ello#

.or 5ltimo, la sustitucin del atomo de nitr!eno de las dibenoaepinas por un!rupo metilideno conduce a los dibenociclo&eptenos, a partir de los cuales,por sustitucin isost+rea de uno de los !rupos metileno del anillo central por un&etero"tomo 01 o )2, se ori!inan las dibeno/epinas y lasdibenotiepinas,respecti'amente#en los casos en %ue pueden e/istir ismeros!eom+tricos, los ismeros < suelen ser m"s acti'os %ue los $, como se obser'aen la do/epina y en la dosulepina#

=ada la seme8ana estructural entre estas (amilias de ("rmacos y los

anticolin+r!icos es corriente la aparicin de e(ectos secundarios de este tipo#

Topologia anular en los sistemas tricclicos

=el estudio detallado de las caracter-sticas estructurales de los sistemastriciclos presentes en estas (amilias de compuestos se &an e/traido al!unas

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conclusiones interesantes# As-, si se dene la !eometr-a de estos sistemas en(uncin de los an!ulos al(a,beta y !amma 0dibu8o si!uiente2 se obser'ananalo!-as si!nicati'as entre los neurol+pticos 0(enotiainas y an"lo!os2, losantidepresi'os 0dibenoaepinas y modicaciones de las mismas2 y loscompuestos con accin dual neurol+ptica y antidepresi'a#

$n cuanto a la naturalea de la cadena lateral, pr"cticamente en todos loscasos es de tipo metil o dimetilaminopropil# La mianserina y la amo/apina0!ura si!uiente2 son dos dibeno&eteroaepinas %ue constituyen lase/cepciones m"s si!nicati'as en este aspecto#

$n realidad, estos dos ("rmacos podr-an considerarse antidepresi'os de?se!unda !eneracin@ ya %ue se &an desarrollado como in&ibidores selecti'osde la recaptacin de noradrenalina, con un e(ecto m-nimo o nulo sobre lareceptacin de serotonina#

Como se indic en el cap-tulo anterior, las dibeno&eteroaepinas presentan unperl (armacol!ico muy comple8o y muc&as de ellas se emplean como

neurol+pticos por ser blo%ueadores de los receptores dopamin+r!icoscentrales#