But Soc Cat Pediatr 1993;53: 83-87

M.J. Pueyo SánchezM.P. Garron TorricoC. Luaces CubellsJ.M. Martín RodrigoJ. Pou FernándezServei de Pediatria.Hospital Sant Joan de Déu.Barcelona.

Correspondencia:M. PueyoServei de PediatriaHospital Sant Joan de DéuCarretera d'Esplugues, s/n08034 Barcelona

Treball rebut: 25.3.1992Treball acceptat: 5.10.1992

Nous aspectes fisiopatológicsterapèutics del xoc sèptic

ResumEl xoc sèptic continua presentant una de les taxes de mortalitat més altes

i difícils de reduir. El progressiu coneixement dels mecanismes que interve-nen en la seva gènesi i manteniment ha permès l'aparició de noves modali-tats terapèutiques que podrien millorar el seu pronòstic.

El propòsit d'aquest treball és exposar una revisió deis conceptes fisiopa-tológics actuals i algunes de les novetats terapèutiques que se'n deriven.

Paraules clau: xoc sèptic, alliberament d'oxigen, consum d'oxigen.

ResumenEl shock séptico continua presentando una de las tasas de mortalidad

más altas y difíciles de disminuir. El progresivo mantenimiento ha permitidola aparición de nuevas modalidades terapéuticas que podrian mejorar supronóstico.

El objetivo de este trabajo es exponer una revisión de los conceptos fisio-patológicos actuales y algunas de las novedades terapéuticas de ellos deri-vadas.

Palabras clave: shock séptico, liberación de oxígeno, consumo de oxígeno.

SummarySeptic shock continues to present one of the highest mortality rates. A

better knowledge about its cause, the mechanisms of its initiation and main-tenance, have helped to find new therapeutic approaches which may improveits prognosis.

This paper reviews the actual physiopathologic aspects and some of thelatest therapeutic advances.

Key words: septic shock, oxygen delivery, oxygen consumption.

L'època en qué el tractament del xoc sèptic podia re-sumir-se en unes atencions generals i en l'administraciód 'antibiòtics sembla que ha arribat al seu final. La mésgran consciència sobre la importància de l'aportaciód'oxigen i la seva captació en els teixits, la millor eficièn-cia en el control del volum intravascular, i el progressiuconeixement dels mecanismes que intervenen en la le-sió histica aporten noves oportunitats per intentar millo-rar el pronòstic d'aquesta greu malaltia.

El propòsit d'aquest treball és exposar una revisiódels conceptes fisiopatológics actuals i algunes de lesnoves modalitats terapèutiques que se'n deriven.

FisiopatologiaEl xoc sèptic s'ha associat clàssicament amb les en-

dotoxines dels gèrmens gram negatius. Actualment sesap que aquestes endotoxines desencadenen l'allibera-

83

But Soc Cat Pediatr 1993;53

ment d'una serie de mitjancers que actuen «en cas-cada», es a dir, posant en marxa i amplificant la res-posta inflamatòria 1 . Altres substàncies que poden ini-ciar l'esmentat fenomen de «cascada» són lesenterotoxines, bacteris gram positius, agents vírics,gics o parasitaris, i, possiblement, estímuls no infeccio-sos.

D'acord amb les darreres investigacions, aquestessubstàncies posen en marxa la interleucina 1 i el TNF-alfa, i també el complement 2 . Aquests, al seu torn, acti-ven la síntesi i l'alliberament d'interleucina 6, PAF(Factor Activador de Plaquetes) i molts d'altres, res-ponsables de l'anomenada resposta de fase aguda. Adiferents treballs 2, 3 s'ha posat de manifest la correlacióque hi ha entre els nivells de TNF-alfa i d'interleucina 6 ila severitat de la malaltia (aparició de xoc, mortalitat).

Les diferents interaccions entre aquests mitjancersbioquímics seran les responsables de 4 processos fona-mentals en el xoc 4:

1. Inflamació endotelial que derivará en un augment dela permeabilitat i la conseqüent extravasació de lí-quid als teixits.

2. Alteracions del to vascular amb minva de les re-sistències vasculars generalitzada que condueix auna hipotensió.

3. Alteració dels processos de coagulació i fibrinálisiamb l'aparició en alguns casos de coagulació intra-vascular disseminada.

4. Depressió miocárdica reversible que es tradueix enminva de la fracció d'ejecció i dilatació ventricularbilateral. Segons alguns autors, aquesta depressiómiocárdia és una resposta d'adaptació al xoc,necessària per a la supervivencia 1, 8 . És produïdaper una substància que encara no ha pogut seridentificada.

A diversos estudis 8, 7, 8 s'ha vist que és fonamentalen el xoc sèptic la relació patológica que hi ha entre elconsum i l'alliberament d'oxigen a nivel! cel-lular. A efec-tes pràctics, és important recordar que els pacients ambxoc sèptic han de mantenir un nivell alt d'alliberamentd'oxigen (D02) i una despesa cardíaca elevada peradaptar-se a unes demandes metabòliques incrementa-des. Aquests nivells alts d'alliberament d'oxigen cursenamb un augment del seu consum (V02) 9 . Paradoxal-ment, hi ha una minva de la fracció d'extracció d'oxigen(OEA), amb el consegüent augment de la saturació dela sang venosa (Sv02). Sembla raonable suposar,d'acord amb el que hem exposat abans, que el tracta-ment del xoc haurà d'anar encarrilat a augmentar ladespesa cardíaca i l'alliberament d'oxigen (D02), per béque calen més estudis clínics per establir una pautaconcreta d'actuació 18.

Mesures terapèutiquesLa primera acció terapèutica davant d'un pacient

afectat de xoc sèptic és confirmar i definir el quadre, co-rregir ràpidament tots els factors reversibles i adminis-trar el tractament específic de la malaltia responsable 11.

És essencial aportar una adequada oxigenació i monito-ritzar de manera fiable l'estat hemodinämic, per a laqual cosa és aconsellable incloure-hi la mesura de lapressió auricular dreta (PVC) i la de la pressió intraarte-rial. La pressió a nivell del capil-lar pulmonar és, enmolts casos, superposable a la PVC, per la qual cosa elseu ús no és imprescindible. En el tractament del xoc téuna gran importància l'administració de líquids, inotrò-pics i vasopressors 1 . Diversos estudis afirmen que l'ad-ministració de líquids superior a 40 cc/kg, en la primerahora del xoc, en disminueix la mortalitat 12 . La medicacióvasoactiva utilitzada més sovint es recull a la taula I.D'altra banda, com ja és conegut de tots nosaltres, hemd'assegurar les mesures de suport de la funció neuroló-gica, renal, hepática i hematológica 11.

TAULA IPRINCIPALS FÀRMACS VASOACTIUS

FÀRMAC mcg/k/min. EFECTES-RECEPTORS

Dopamina 0.5 - 4

5-10

>10

Vasodilatador espläcnic(ef. dopaminérgic)

Inotrópic(ef. beta adrenérgic)

Vasoconstrictor(ef. alfa adrenérgic)

Dobutamina 1-20 Inotrópica. Cronotrópica(beta>)

Vasodilatació (beta>)

lsonoproterenol 0.1-1 Inotrópic. CronotrópicVasodilatador (beta, J

Augmenta consum O, nniCcárdic

Adrenalina 0.05-1 Vasoconstricció (ef. alfa)Inotrópic. Cronotrópic (ef beta,)

Efecte beta>alfa

Noradrenalina 0.1-0.5 Ídem. Efecte alfa>beta

Nitroprusiat 1-10 Vasodilatador arterial>venós

Nitrits 1-20 Vasodilatador venós>arterial

Com ja hem comentat abans, l'actuació conjunta detots els mitjancers será la responsable de la patogènesidel xoc i de les seves seqüeles. Aquestes interaccionspoden produir diferents efectes en funció dels mecanis-mes sinérgics o antagònics dels diversos mediadors enrelacionar-se entre ells i en funció de l'estat d'activacióde la cel-lula diana.

84

But Soc Cat Pediatr 1993;53

Per tot això exposat és fàcil deduir que la monoterà-pia dirigida contra algun dels mediadors no sera total-ment efectiva; probablement caldrà la utilització de dis-tintes substàncies capaces de bloquejar els diferentsmecanismes d'acció patógens. La recerca de medica-ments que actuïn sobre els factors de l'hoste que fande mitjancers en la lesió hística ha obert noves líniesd'investigació els resultats de la qual, per bé que provi-sionals, resulten esperançadors. Enumerar tots aquestsprincipis actius seria excessivament complex, raó per laqual exposarem aquells que semblen despertar un ma-jor interés entre la literatura revisada, classificats se-gons el seu mecanisme d'acció.

Avanços terapèutics

1) lnhibidors del broces inflamatoriAmrinona

Fàrmac que inhibeix la fosfodiesterasa en el cicle in-tracel-lular de l'AMP. Els seus efectes són augmentar ladespesa cardíaca i disminuir les resistències vascularsperifèriques, les resistències capillars pulmonars i lapressió a l'aurícula dreta. La dosificació és de 0.75 mg/kgen bol seguit d'infusió continua de 5-10 mcg/kg/min 13.

FentoxifilinaMetilxantina que inhibeix la fosfodiesterasa, aug-

menta els nivells d'AMP, i atenua l'activació dels neutró-fils, per la qual cosa millora la microcirculació tissular idisminueix la síntesi de PG i altres mediadors 14.

IbuprofénFàrmac inhibidor de l'àcid eicosanoic i de la síntesi

de tromboxà, que en diferents assaigs clínics ha pre-sentat molt bons resultats 1,4 . Les seves limitacions sóndonades per la nefrotoxicitat i els problemes gàstrics.

2) Moduladors de la coagulacióFibronectina

La fibronectina és una alfa2-globulina que és presenta l'organisme de dues formes diferents:

— plasmatica: actua servint d'«opsonina» i modulantl'activitat fagocítica deis macrófags hepàtics;

— tissular: forma part del «ciment» de l'endoteli vas-cular. El seu déficit influiria en el dany capil-laramb pas de substàncies del compartiment intra-vascular a l'extravascular.

La seva administració sembla disminuir la febre i laleucocitosi 15.

Activadors del plasminogenLa seva utilització seria justificada per l'augment de

la fibrinälisi en els pacients amb sépsia. Quan s'ha fet

servir 16 , s'ha observat un augment de la saturació arte-rial d'oxigen i una major supervivència.

Antitrombina IIIEn models animals, aquest inhibidor de la coagulació

produeix una millora de la funció pulmonar, metabólica ihematológica. En un estudi 17 de pacients amb xoc sèp-tic, sembla millorar la supervivència.

3) ImmunoterapiaLa febre, la hipotensió, la coagulació intravascular

disseminada (CID) i l'activació del complement presentsen el xoc s'han relacionat amb l'alliberament d'endotoxi-nes de la paret cel-lular bacteriana. Així, la immunoterà-pia contra aquestes endotoxines és un dels avançosmés prometedors en la terapéutica del xoc.

S'han desenvolupat dos mètodes diferents:

Anticossos monoclonals (sèrum anti-J5, HA-1A):obtinguts a partir d'E. Col/ J5. Són anticossos diri-gits contra el core del lipopolisacarid que enaquesta espècie mutant esta exposat sense pro-tecció. El core és immunogénic en éssers humansi és la part més semblant de les diferents endoto-xines. S'han obtingut resultats prometedors ambel seu ús tant en el tractament com en la profilaxisdel xoc sèptic en grups de risc 15, 13 . Tanmateix, enun treball recent 20 es posa en dubte l'eficàcia te-rapéutica d'aquest tipus d'anticossos.

Anticossos policlonals (anti-LPS): extrets deplasma humà ric en aquest tipus d'anticossos. Di-ferents estudis han provat la seva eficacia en eltractament del xoc sèptic per gramnegatius 21,

mentre d'altres no han estat demostratius 22.

Altres preparats que s'han intentat utilitzar són:

— Ac antiTNF 23

— Antagonistes dels receptors d'IL-1— Antagonistes dels receptors del PAF

— Preparats comercials d'immunoglobulines 24 , ambbon resultat.

4) Mètodes de depuració de substanciestòxiques

Plasmaféresi i exsanguinotransfussióAlguns estudis 25 mostren la seva utilitat al reduir la con-

centració d'interleucina1 i TNF (plasmaféresi) i a l'augmen-tar el nombre de neutrófils (exsanguinotransfussió).

HemocarboperfussióConsisteix a fer passar la sang per filtres amb carbó ac-

tivat que són eficaços per a l'eliminació de LPS. Molt usat al'Europa de l'Est, on sembla que ha donat bons resultats 25.

Hemofiltració arteriovenosa continua

Empra un circuit extracorpori per eliminar tromboxàB 2 altres mediadors del xoc 25.

85

But Soc Cat Pediatr 1993;53

5) AltresNaloxona

La naloxona és un antagonista de les beta-endorfinesalliberades en situacions d'estrés importants, juntamentamb ACTH 26 . Aquestes endorfines provoquen hipoten-sió arterial, disminució de la contractilitat cardíaca i dis-minució del flux coronari 27.

Diferents estudis en animals i éssers humans sem-blen demostrar que després de la infusió de naloxonaaugmenta la despesa cardíaca i la tensió arterial 28, 29,

sense que per aixes augmenti ni la PVC ni la freqüènciacardíaca. Altres assaigs, en canvi, no troben diferènciessignificatives amb l'ús de naloxona 3°.

Angiotensina II

Potent vasoconstrictor independent de l'estimulacióde receptors adrenérgics. Algunes investigacions 31 de-mostren la seva eficàcia en el tractament del xoc sèpticen fases avançades quan els receptors adrenérgics hanperdut la seva eficàcia.

Hi ha moltes altres substàncies (Taula II), la utilitza-ció de les quals sembla tenir menys atractiu entre els di-ferents autors. Podem afirmar, atès el ritme de les in-vestigacions, que en un futur pròxim disposaremd'alternatives per al tractament d'una patologia que,malgrat els avenços fets, continua presentant una de lestaxes de mortalitat més altes.

TAULA IIPOTENCIALS AGENTS TERAPÈUTICS

Prostaglandines:

- PGE2- PGI2

Altres inhibidors de la inflamació:

- Inhibidor Cl

- MX-1

- Inhibidors d'araquidónic: - Tromboxà sintetasa (lmidazol)- Lipoxigenasa

(Dietilcarbamazina)

- Inhibidors de Leucotriens

lnhibidors dels Neutráfils: - Adenosina- Dapsona- Antioxidante- Quelants de metalls forts- Inhibidors de la proteasa- Radicals d'oxigen scavengers

- Moduladors de coagulació: - Trombomodulina- Hirudina

- Aprotinina

Bibliografia1. Rackow EC, Astiz ME: Pathophysiology and treatment of

septic shock. JAMA 1991; 266: 548-554.

2. Hack EC, De Groot ER, Richelle JF et al.: Increasedplasma levels of Interleukin-6 in sepsis. Blood 1989; 74:1.704-1.710.

3. Waage A, Halstensen A, Espevik T: Association betweenTumour Necrosis Factor in serum and fatal outcome in pa-tients with meningococcal disease. Lancet 1987, Feb. 14:355-357.

4. Bone RO: Sepsis syndrome: new insights into its pathoge-nesis and treatment. Crit Care Digest 1991; 10: 50-56.

5. Parillo JE, Parker MM, Natanson C et al: Septic shock inhumans. Advances in the understanding of pathogenesis,cardiovascular disfunction and therapy. Ann Intern Med.1990; 113: 227-242.

6. Barone JE, Snyder AB. Treatment strategies in shock:usse of oxygen transport measurements. Heart Lung 20:81-6 (1991).

7. Lucking SE, Williams TM, Chaten FC et al: Dependence ofoxygen consumption on oxygen delivery in children withhyperdynamic septic shock and low oxygen extraction. CritCaro Med. 1990; 18:1.316-1.319.

8. Cohen IL, Lumb PD: Monitoring tissue oxygen perfusion:global or regional. Crit Care Digest 1991; 10: 56-59.

9. Edwards JD, Brown OS, Nightingale P et al: Use of survi-vors' cardiorespiratory values as a therapeutic goals inseptic shock. Crit Caro Med 1989; 17: 1.098-1.103.

10. Edwards JD: Oxygen delivery and consumption. Clin Inten-sive Care 1990; 1: 62-65.

11. Blummer JL. Septic Shock de “A Practical guide to Pedia-tric intensive Care» 3 g ed. 1990. St. Louis. Ed. Mosby YearBook.

12. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A: Role of early fluid resus-citation in pediatric septic shock. JAMA 1991; 266: 1.242-1.245.

13. Boyd III JL, Stanford GG, Chernow B: The Pharmacothe-rapy of septic shock. Critical Caro Clinics 1989; 5:133-147.las novedades terapéuticas de ellos derivadas.

14. Haupt MT: Pentoxifylline and the microcirculation in he-morrhagic shock. Crit Care Med 1991; 19: 1.001-1.002.

15. Scovill WA, Annest SJ, Saba TM: Cardiovascular hemody-namics after opsonic alpha-2-surface binding glycoproteintherapy in injured patients. Surgery 1979; 86: 284-293.

16. Chang P, Aronson DL, Kessler CM: The rate of Thrombingeneration is enhanced after incubation of platelets with fi-brinolytic agents (abstract). Blood 1990; 76 (supp 1) 502a.

17. Seitz R, Wolf M, Egbring Retal: The disturbance of he-mostasis in septic shock: role of neutrophil elastase andthrombin, effects of antithrombin III and plasma substitu-tion. Eur J Haematol 1989; 43: 22-28.

18. Baumgartner JD, Glauser MP, McCutchan JA et al: Pre-vention of gram negative shock and death in surgical pa-tients by antibody to endotoxin core glycolipid. Lancet1985; 2:59-63.

86

But Soc Cat Pediatr 1993;53

19.Ziegler EJ, McCutchan JA, Fierer J et al: Treatment ofgram negative bacteremia and shock with human antise-rum to a mutant Escherichia coli. N Engt J Med 1982; 307:1.225-1.230.

20. Warren HS, Danner RL, Munford RS: Anti-endotoxin mo-noclonal antibodies. N. Engl J Med 1992; 326: 1.153-1.156.

21. Aitchison JM, Arbuckle DD: Anti-endotoxin in the treatmentof severe surgical septic shock: Results of a randomizeddouble-blind trial. South Afr Med J 1985; 68: 787-789.

22. Lachman E, Gaffin SL: lnmunotherapy for septic shock.Harefuah 1988; 114: 609-612.

23. Hinshaw LB, Emerson TE: Significance of TNF-alfa in sep-sis progress in anti-TNF antibody therapy. Crit Gare Digest1991; 10: 7-9.

24. Schedel I, Dreikhausen U, Nentwing B at al: Treatment ofGram-negative septic shock with an immunoglobulin pre-paration: a prospective, randomized clinical trial. Crit GareMed 1991; 19: 1.104-1.113.

25. Despande JK: Perspectivas en el tratamiento de la septi-cemia meningocócica fulminante. Anales de Cuidados In-tensivos 1990; 5:224-228.

26. Putterman C. Modern approaches to the therapeutic ofseptic shock. Am J Emerg Med 1990; 8:152-161.

27. Tuggle DW, Horton JW: Cardiocirculatory effects of physiolo-gical doses of beta endorphin. Circ Shock 1986; 18:215-225.

28. Peters WP, Johnson MW, Friedman Pa et al: Pressor ef-fect of naloxone in septic shock. Lancet 1981; 1:529-532.

29. Groeger JJ, Carlon CC, Howland HS: Naloxone in septicshock. Crit Care Med 1983; 11: 650-654.

30. DeMaria A, Heffernan JJ, Gridlinger GA et al: Naloxoneversus placebo in the treatment of septic shock. Lancet1985; 1:1.363-1.365.

31. Thomas VL, Nielsen MS: Administration of angiotensin II inrefractory septic shock. Crit Care Med 1991; 19: 1.084-1.086.

Pueyo M.J., Garron M.P., Luaces C., Martin J.M., Pou J. Nous aspectes fisiopatológics del xoc sèptic.But Soc Cat Pediatr 1993; 53: 83-87.

87