NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

EN EL ADULTO MAYOR

Dr. Amir Gómez-León Mandujano

Instituto Nacional de Geriatría

Cardiogeriatría

LOS ACTORES

EN LA TERAPIA ANTICOAGULANTE

Heparinas (iv, sc)

Heparina no fraccionada

Heparina de bajo peso molecular

Antagonistas de la Vitamina K (oral)

Inhibidores directos de trombina (IIa) y Factor Xa (oral)

Fondaparinux (sc)

Sobieraj-Teague M, et al. Semin Thromb Hemost. 2009;35:515-524.

Característica deseable Ventajas Prácticas

Inicio de acción rápida No requiere traslape con Heparina

Margen terapéutico amplio Incrementa su seguridad

Efectos secundarios mínimos Mejora cumplimiento; menos monitoreo

Administración oral Administración conveniente

Respuesta anticoagulante predecible Dósis fija sin necesidad de monitoreo

Sin interacciones con fármacos o comida No requiere monitoreo

Antídoto disponible Revertirlo en caso de hemorragia / Cirugía

Costo-efectivo Accesible

EL ANTICOAGULANTE IDEAL

1916

Aislamiento del hígado

Experimentos en perros

Inhibición de la coagulación

1928 uso clínico en humanos

HEPARINA NO FRACCIONADA

MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO

Activación Intrínseca

Fibrinógeno

Factor II (protrombina)

Fibrina

Factor Xa

Factor IIa (trombina)

Factor X

Factor IX Factor VII

HNF

+ antitrombina

Factor tisular Inhibición

Inhibe al Factor Xa y a la

trombina indirectamente al

potenciar la acción inhibitoria

de la antitrombina III

Activación Extrínseca

HEPARINA FRACCIONADA (HBPM)

MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO

Fibrinógeno

Factor II (protrombina)

Fibrina

Factor Xa

Factor IIa (trombina)

Factor X

Factor IX Factor VII

HBPM

+ antitrombina

Factor tisular Inhibición

Inhibición más potente del

Factor Xa pero su efecto es un

poco menor en cuanto a la

trombina (comparada con la

heparina convencional)

Activación Intrínseca Activación Extrínseca

Administración parenteral Inadmisible para uso ambulatiorio cónico

Mecanismo de acción

indirecto (requiere cofactores) No inhibe a los factores de coagulación

activados por el coágulo en formación

Requiere monitoreo de la cuenta plaquetaria Potencial desarrollo de

Trombocitopenia 2a

Limitación Consecuencia Clínica

Desarrollo de Osteoporosis con el uso crónico Influencia negativa en el

metabolismo óseo

LAS HEPARINAS

TIENEN MÚLTIPLES LIMITACIONES

Hirsh et al. Chest 2004

DE LA ENFERMEDAD

HEMORRÁGICA DEL MELILOTO A LA

ANTICOAGULACIÓN ORAL

Enfermedad hemorrágica del Meliloto, Dicumarol, y Warfarina: el trabajo de Karl Paul Link.

Aislamiento y caracterización del factor hemorrágico producido en este forraje por almacenamiento

inapropiado lo que originó una epidemia de enfermedad hemorrágica en el ganado en la década de

los 1920.

ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K

MECANISMO DE ACCIÓN: INDIRECTO Y NO DIRIGIDO

Fibrinógeno

Factor II (protrombina)

Fibrina

Factor Xa

Factor IIa (trombina)

Factor X

Factor IX Factor VII

Antagonistas de la Vitamina K :

Inhibición de la -carboxilación de los

factores K-dependientes (II, VII, IX, y

X)

Activación Intrínseca Activación Extrínseca

LOS ANTAGONISTAS DE LA

VITAMINA K SON EFECTIVOS

En su momento fueron los únicos anticoagulantes orales aprobados, por lo que han sido el

estandar de oro para uso crónico en condiciones como:

Prevención de EVC en pacientes con FA

Prevención de tromboembolismo en pacientes portadores de prótesis valvulares

cardíacas (mecánicas).

Prevención secundaria del tromboembolismo venoso

Prevención primaria del tromboembolismo venoso

- Rara vez utilizados para esta condición clínica

Ansell et al. Chest 2004

Inicio de acción lento Requiere un traslape inicial con heparinas o fondaparinux

Fin de acción lento Requiere terapia puente con heparinas en caso de una

intervención quirúrgica

Requiere monitorización periódica de su efecto (INR) y ajuste de

dosis individualizado

Ventana terapéutica

estrecha

Interacciones con

alimentos y fármacos Fluctuaciones impredecibles del INR

LIMITACIONES DE LOS

ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K

Ansell et al. Chest 2004

Limitación Consecuencia Clínica

Hylek EM, et al. Ann Intern Med. 1994;120:897-902.

Hylek EM, et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546.

Nivel de INR

Ra

zó

n d

e R

ies

go

0

5 6 8 1 2 3 4 7

5

15

10

1

EVC

Hemorragia IC Ventana

Terapéutica

VENTANA TERAPÉUTICA DE LOS

ANTICOAGULANTES ORALES

Connolly S, et al. Circulation. 2008;118:2029-2037.

PERMANENCIA

EN RANGO TERAPÉUTICO (TTR)

Los antagonistas de la vitamina K son efectivos pero su manejo es complicado.

Nuevos agentes terapéuticos en anticoagulación

Los nuevos agentes ofrecen ventajas que van más allá de la posología /

monitoreo laboratorial

FA no valvular

Disminuyen las tasas de hemorragia intra-craneal

Mejoran el apego terapéutico

Reducen la posibilidad de cardioembolismo

ANTICOAGULANTES ORALES

DESARROLLO DE NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Dabigatran (Inhibidor directo de la trombina IIa)

Recibe aprobación por la FDA en octubre 2010 para su uso en

FA

Rivaroxaban (Inhibidor directo del factor Xa)

Recibe aprobación por la FDA en noviembre 2011 para su uso

en FA y en noviembre 2012 para su uso en trombosis venosa

profunda y tromboembolia pulmonar

Apixaban (Inhibidor directo del factor Xa)

Recibe aprobación por la FDA en 2012 para su uso en FA

ANTICOAGULANTES ORALES ADOPCIÓN RECIENTE

MECANISMO DE ACCIÓN

Fospolípidos Factor Va – Factor Xa

Ca 2+

Factor Xa

Factor X

Protrombina Trombina

Fibrina Fibrinogen

o

Protrombinasa complejo

Factor IX Factor IXa Factor IXa Factor VIIIa Fosfolípidos

Ca 2+

Factor VIIa Factor Tisular Fosfolípidos

Ca 2+

Inhibidores directos VO Anti Xa (-xaban´s)

Inhibidores indirectos Factor Xa – Antitrombinas - Fondaparinux

- Idraparinux - Rivaroxaban

- Apixaban

- Edoxaban

Activación Intrínseca Activación Extrínseca

Anti IIa (-gatran´s)

-Dabigatran

Inhibidores directos VO Factor II Factor IIa

Dabigatran (Inhibidor directo de la trombina IIa)

Dosificación cada 12 horas (110 o 150 mg)

150 mg mayor efectividad / 110 mg mayor seguridad /

(Estudio RE-LY)

Considerar trastornos GI (absorción 7%)

Excreción renal (contraindicado si Dep. Crea < 30 ml/min)

Rivaroxaban (Inhibidor directo del factor Xa)

Dosificación cada 24 horas (20 mg). Estudio ROCKET-AF

IRC con Dep. Crea 30-59 ml/min = 15 mg

Apixaban (Inhibidor directo del factor Xa)

Dosificación cada 12 horas (2.5 y 5 mg)

(Estudio ARISTOTLE)

ANTICOAGULANTES ORALES

Harenberg J, et al. Int Angiol 2012;31:330-9.

RE-LY

DISEÑO DEL ESTUDIO

18,113 pts con FA en riesgo de EVC

Edad promedio 71.5 años, 63.5% mujeres, CHADS2 2.1

Aleatorizado y cegado a Dabigatran 110 mg o 150 mg BID o a

Warfarina no cegada y ajustada (INR 2-3)

Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico

Seguimiento promedio 2 años

NEJM 2009;361:1139-51

ESTUDIO RE-LY

NEJM2009;361:1139-51

ROCKET-AF

DISEÑO DEL ESTUDIO

14,264 pts con FA en riesgo de EVC

Edad promedio 73 años, 39.7% mujeres, CHADS2 3.5

Aleatorizado y doble ciego a Rivaroxaban 20 mg/día

(15mg si el IFG 30-49 ml/min) o a warfarina no cegada

y a dosis ajustada (INR 2-3)

Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico

Seguimiento promedio 1.9 años

NEJM2011;365:883-91

ESTUDIO ROCKET-AF

NEJM2011;365:883-91

NEJM 2011;365:981-92

ARISTOTLE

DISEÑO DEL ESTUDIO

18,201 pts con FA en riesgo de EVC

Edad promedio 70 años, 35% mujeres, CHADS2

2.1

Aleatorizado doble ciego a: Apixaban 5 mg BID

(2.5mg BID si ≥ 2 de: edad ≥ 80, peso ≤ 60 Kg,

creatinina ≥ 1.5 mg/dl) o Warfarina a dosis

ajustada (INR 2-3)

Desenlace primario: EVC o embolismo sistémico

Seguimiento promedio 1.8 años

NEJM 2011;365:981-92

ESTUDIO ARISTOTLE

NEJM 2011;365:981-92

ESTUDIO ARISTOTLE

NUEVOS ANTICOAGULANTES

ORALES

Factor de

Riesgo Puntos Puntos

C Insuficiencia

cardiaca 1 C 1

H Hipertensión 1 H 1

A2 Edad > 75 2 A 1

D Diabetes 1 D 1

S2

EVC previo /

AIT 2 S2 2

V Enf. vascular 1

A Edad 65-74 1

S Género

femenino 1

Gage BF, et al. JAMA.

2001;285:2864-2870

Lip GYH, et al. CHEST.

2010;137:263-272

RIESGO DE EVC EN FA: ESCALA

CHA2DS 2 VASC / CHADS2

0 Riesgo bajo:

Acido acetil salicílico

1 Riesgo Moderado :

Antagonistas de vitamina K con INR 2.0-3.0 o Nuevos anticoagulantes orales a menos que esté

contraindicado

≥ 2 Riesgo Moderado o Alto riesgo:

Antagonistas de vitamina K con INR 2.0-3.0 o Nuevos anticoagulantes orales a menos que esté

contraindicado

ESCALA CHADS2 : TERAPIA

SUGERIDA 2012

RECOMENDACIONES PARA

ANTICOAGULACIÓN: FA NO

VALVULAR

RECOMENDACIONES PARA LA

ELECCIÓN DE LA TERAPIA

ANTICOAGULANTE

RECOMENDACIONES PARA

TERAPIA ANTITROMBÓTICA EN FA

NO VALVULAR

FA- Tiene la mayor prevalencia en el grupo de los adultos mayores

Los adultos mayores tienen el mayor riesgo de presentar un EVC

Los adultos mayores son el grupo de pacientes que se benefician más con el uso de la

anticoagulación

Los adultos mayores son el grupo de pacientes que recibe menos frecuentemente

anticoagulación

FIBRILACIÓN AURICULAR:

EL GRAN DESAFÍO

TERAPÉUTICO

X3

RIESGO DE FALLA CARDIACA

2 RIESGO DE EVC

(embolias)1

X5

RIESGO DE MUERTE

3

X2 1. Lloyd-Jones et al. Circulation 2004;110:1042-1046;

2. Stewart S et al. Am J. Med. 2002;113(5):359-64;

3. Benjamin EJ, et al. JAMA. 1994;271:840-844.

FIBRILACIÓN AURICULAR:

MORBI-MORTALIDAD ASOCIADA

n= 13,559

57.3% H

INFLUENCIA DEL SEXO EVENTOS

EMBÓLICOS: FA NO VALVULAR

ANTITROMBÓTICOS ORALES PARA

LA PREVENCIÓN DEL EVC EN FA NO

VALVULAR

Gage BF, et al. JAMA.

2001;285:2864-2870.

0 1 2 3 4 5 6 0

5

10

40

50

Calificación CHADS2

*Tasa cruda de EVC por 100 años-paciente

Registro Nacional de FA en EUA

FIBRILACIÓN AURICULAR: RIESGO

DE EVC SIN ANTICOAGULACIÓN

Gage BF, et al. JAMA. 2001;285:2864-2870.

RIESGO ANUAL DE EVC ESCALA

CHA2DS2VASc

RIESGO DE HEMORRAGIA ESCALA

HASBLED

Factores Predisponentes:

1. Edad avanzada

2. Hipertensión arterial sistémica

3. Intensidad de la anticoagulación

4. Micro-sangrados

5. Leucoaraiosis

6. EVC previo (Enfermedad lacunar)

7. Angiopatía amiloide

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

ANTICOAGULANTES ORALES

Steiner T, et al. Stroke. 2006;37:256-262.

Cavallini A, et al. Neurol Sci. 2008;29:S266-S268.

HEMORRAGIA INTRACRANEAL

NUEVOS ANTICOAGULANTES

ORALES

Control estricto de la presión arterial

Los pacientes mayores con antecedente de enfermedad cerebro-vascular tienen

un riesgo incrementado

Usar la menor cifra de INR que sea efectiva

No agregar agentes anti-plaquetarios a menos que sea indispensable

(Indicación clínica precisa)

¿CÓMO EVITAR LA HEMORRAGIA

INTRACRANEAL RELACIONADA

CON EL USO DE

ANTICOAGULANTES ORALES?

Hylek E, et al. Circulation. 2007;115:2689-2696.

Hart R, et al. Stroke. 2005;36:1588-1593.

RECOMENDACIONES PARA

ANTICOAGULACIÓN NUEVOS

AGENTES ORALES DISFUNCIÓN

RENAL

ECUACIÓN DE COCKCROFT-GAULT

FÓRMULA MODIFICATION OF DIET IN RENAL DISEASE (MDRD)

DEPURACIÓN DE CREATININA

Cockcroft DW, et al. Nephron 1976; 16(1):31-41

Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. Ann Intern Med. 1999; 130 (6):461-470

2012 MANEJO ANTITROMBÓTICO

FA Y EAC

MANEJO PREOPERATORIO

ANTICOAGULANTES ORALES

CAMBIO DE TERAPÉUTICA

Utilización de Vitamina K y PFC

- Se recomienda en todos los casos

Complejo de Protrombina (asociación de F. II, VII, IX y X)

- Solamente ha demostrado utilidad contundente con el Rivaroxaban (anti-Xa)

Hemodiálisis

- Utilidad teórica para todos los nuevos agentes

- Último recurso (elimina 60% del fármaco)

¿Existe un antídoto?

Nuevos Anticoagulantes:

Pros y Contras

Ventajas (Comparados contra warfarina)

Menor interacción con fármacos y alimentos

Dosis fija; no requieren monitoreo

Reducen el riesgo de hemorragia intracraneal

Vida media más corta

Desventajas (Comparados contra warfarina)

No existe un estudio de laboratorio para monitorear su efecto

No existe un antídoto específico en caso de sangrado

Requiere ajuste de dosis para IRC III-IV; en IRC V está contraindicado

Poca información en el AM con multimorbilidad

Costo elevado

FA- Se convertirá en un problema de salud pública en las siguientes 2-3

décadas.

FA incrementa el riesgo de EVC en ~5 veces.

Los factores de riesgo para EVC incluyen edad >75 años, EVC/AIT previo, IC,

hipertensión arterial sistémica y DM2.

La anticoagulación reduce el riesgo de EVC en 64% y el de muerte en 25%

mientras que la terapia anti-plaquetaria reduce el riesgo de EVC sólo en un 22%.

CONCLUSIONES

La anticoagulación con antagonistas de la vitamina K tiene una ventana terapéutica

estrecha en cuanto a efectividad / seguridad y su manejo es complicado (¡¡¡sin

embargo, efectivo!!!)

Terapias emergentes para la prevención de EVC: Inhibidores directos de la trombina

(IIa) e inhibidores directos del factor Xa .

o Reducen la posibilidad de cardio-embolismo.

o No inferiores a los antagonistas de la vitamina K.

o Mejoran el apego terapéutico.

o Disminuyen las tasas de hemorragia intracraneal.

CONCLUSIONES

El mejor balance entre prevención de trombosis y riesgo de sangrado lo ofrecen:

o Apixaban 5 mg BID y Dabigatran 110 mg BID

En el paciente con alto riesgo de trombosis:

o Dabigatran 150 mg BID

En el paciente con alto riesgo de sangrado:

o Dabigatran 110 mg BID y Apixaban 5 mg BID

En el paciente con bajo riesgo de sangrado y con preferencia por un medicamento

de una sola toma al día:

o Rivaroxaban 20 mg QD

Nuevo horizonte de posibilidades:

o Edoxaban 15, 30 y 60 mg QD

CONCLUSIONES