ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES

DRA NORMA A TORRES SALGADOFACULTAD DE MEDICINA DE LEÓNUNIVERSIDAD DE GUANAJUATO

HEPARINA SE DESCUBRE EN 1916 POR McLEAN EL CUAL LO AISLO DEL FOSFÁTIDO HEPATICO DEL CERDO Y ENCONTRÓ QUE TENÍA PROPIEDADES ANTICOAGULANTES.

EN 1920 SE DESCUBRE LOS ANTICOAGULANTES ORALES POR EL VETERINARIO SCHOFIELD AL DESCUBRIR QUE EL FORRAJE CAUSABA HEMORRAGIA INTERNA INTESTINAL EN EL ANTICOAGULANTE EN EL HENO DE TRÉBOL DULCE(MELILOTUS OFFICINALIS) Y LA ADMINISTRACIÓN DE PLASMA DE ANIMALES SANOS A LOS ENFERMOS CORREGIA EL DEFECTO.

POSTERIORMENTE K.P LINK EN1932 AISLO LA SUSTANCIA QUE RESULTÓ SER DICUMAROL Y POSTERIORMENTE SINTETIZO OTROS REACIONADOS EL 42 o WARFARINA POR LAS INICIALES DEL CENTRO DE INVESTIGACIÓN EN EL QUE TRABAJABA.(Wisconsin Alumni Research Foundation initials).1935 CRAFOORD LA UTILIZA LA HEPARINA EN EL TRATAMIENTO DE LA TEP1940 SE UTILIZA LA HEPARINA PARA TROMBOSIS ARTERIALES Y VENOSAS

HISTORIA DE LOS ANTICOAGULANTES

Descubridor del Acido acetilsalicílico Aspirina (BAYER)

HEMOSTASIA 1963Conjunto de mecanismos para

evitar la perdida de sangre, cuando se dañan los vasos sanguíneos .

Los fenómenos básicos son:Vasoespasmo

Tapon plaquetarioCoagulación de la sangre

Fibrinólisis

HemostasiaLa protrombina se convierte en trombina yésta transforma el fibrinógeno en fibrina,constituyendo una malla en donde quedanatrapados elementos nucleados de la sangrey plaquetas.Como la extensión del trombo debe quedarlimitada a la zona lesionada, entran enfunciones los inhibidores de la coagulación.La transformación del plasminógeno enplasmina produce fibrinólisis que reduce eltamaño del trombo. A.QuicK (1963)

Cascada de la Coagulación

FACTORES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE

I FibrinógenoII ProtrombinaIII Tromboplastina tisular (factor tisular)IV CalcioV Proacelerina (Factor Leiden)VII ProconvertinaVIII Globulina antihemofílicaIX Factor de ChristmasX Factor de Stuart-PowerXI tromboplastina plasmáticaXII Factor de HagemanXIII Factor estabilizador de la fibrinaC-AMP Cininógeno de alto peso molecularPre- Ka PrecalicreínaKa CalicreínaFL Fosfolípidos plaquetarios

FASES DE LA COAGULACIÓNACTUAL Fase inicial: El complejo factor tisular y el factor VII, directa e

indirectamente a través del factor IX activan el factor X transformando pequeñas cantidades de protrombina en trombina, que aún son insuficientes para completar el proceso de formación de fibrina.

Fase de amplificación: La trombina junto con el calcio y los fosfolipidos de las plaquetas activan los factores XI,IX,VIII y V para acelerar la activación de la plaqueta por mecanismos quimiotácticos son atraídos a la superficie de las plaquetas donde tiene procesos de activación y multiplicación.

Fase de propagación:La retroalimentación entre trombina y plaqueta activan grandes cantidades del factor X y formar el complejo protrombinasa para convertir la protrombina en trombina y, a expensas de ésta, el fibrinógeno en fibrina, el proceso final siempre en la superficie de la plaqueta, se acelera para generar de forma explosiva grandes cantidades de trombina y fibrina.

La visión moderna de la coagulación da énfasis al papel de las celulas como fuente de factor tisular y de fosfolipidos de superficie para integrar complejos enzimáticos.

FASES ACTUALES DE LA COAGULACIÓN.

INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN

α1 antitripsina α2 macroglobulina α2 antiplasmina Antitrombina III Prostaciclina (PGI 2) Proteína C Proteína S

FARMACOS ANTICOAGULANTES

ANTICOAGULANTES PARENTERALESNo fraccionadas HNFDe bajo Peso molecular:Enoxaparina (Clexane)Nadroparina, fondaparinuxDalteparina sódica (Fragmin)ANTICOAGULANTES ORALES:Warfarina sódicaAcenocumarol tabletas 4mg y 1mgNuevos anticoagulantes:Dabigratrán etexilato (Pradaxar) capsulas de 110mg

autorizado en México en pacientes con fibrilación auricular o como profiláctico en pacientes de cirugia ortopédica.

Rivaroxabán (Xarelto) 10-15 y 20 mg comprimidos inhibidor directo del factor Xa, apixaban más utilizado por cardiologia.

PATOLOGÍAS BENEFICIADAS CON EL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE,.

1.- Tromboembolismo venosoPrevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda2- Enfermedad arterial coronaria:Angina inestable ,Infarto agudo de miocardioPrevención trombosis mural Prevención reinfarto y muerte3- Cirugía de revascularización coronaria:Prevención oclusión puentes de safena4- Fibrilación auricular crónica5- Válvulas cardíacas protésicas6- Valvulopatías cardíacas7- Miocardiopatías dilatadas8- Accidentes isquémicos transitorios9- Embolia cerebral.10.- Pacientes hospitalizados cirugia ortopédica

Caracteristicas del Anticoagulante ideal

-Administración oral y parenteral. -No requiere monitorización de la coagulación ni

ajustar dosis. -Amplia ventana terapéutica. -Una apropiada eliminación. -Rápida respuesta de acción. -Mínima interacción con los alimentos y

medicamentos. -Baja unión con las proteínas no específicas del

plasma. -Habilidad para inhibir los factores de la

coagulación.

HEPARINALa heparina extraída de mucosa intestinal de cerdo ,

pulmón e higado bovino. PM de 5000 a 30,000 daltons.

La heparina no fraccionada es una mezcla heterogéneade mucopolisacaridos ácidos sulfatados.

Las heparinas de bajo peso molecular se preparan apartir de heparina no fraccionada por medio deseparación física de cadenas de peso molecular bajo.

Mecanismo de acción : Se une a la antitrombina III para inactivar la trombina IIa, Xa y IXa, el efecto se controla con TTP normal 25-43 segundos mantenerlo entre una y media dos veces el valor normal. anticoagulación INR:2-2.5 veces.

SITIO DE ACCION DE LOS ANTICOAGULANTES

EFECTOS ADVERSOS HEPARINASHemorragias 2.5%Se antagoniza con sulfato de

protamina(100UI:1mg).Trombocitopenia (base inmunológica, AC contra heparina.FP 4).Tromboembolia paradójica por

agregación plaquetaria.Osteoporosis 6 meses de

administraciónHipersensiblidad

Heparinas de bajo Peso molecular (HBPM) Fracciones de HBPM 2000-5000D

Inhiben el Factor Xa (anti-Xa)

Efecto más antitrombótico que anticoagulante. Menor incidencia de trombocitopenia Se dosifica en mg o UI.

Mayor biodisponibilidad y vida media más larga (2-4hrs IV,3-6 hrs SC).

Administración por via subcutánea e intravenosa

Depuración plasmástica más lenta. No requieren ctrol con PTT sino cuantificación de la actividad

del factor anti-Xa. acelerando la reacción entre la antitrombina III-Xa.

No atraviesan la barrera placentaria.

Heparinas de Bajo peso molecular actuan a nivel del factor X(anti-Xa) Compuesto Dosis profiláctica Enoxoparina (clexane) 40mg-60mgSC c/24 hrs Dalteparina(Fragmin) 2500- 5,000UI/24 hrs Nadroparina(Fraxiparina) 40UI/kg24hrs-

60UI/kg/24hrs Tinzaparina (Innohep) 75UI/Kg/24 hrs 3500UI-4500 UI Bemiparina sódica (Heporax) 3 500UI/24hrs Se duplican las dosis en trombosis venosa profunda UNICAS SEGURAS DURANTE EL EMBARAZO.

HEPARINA NO FRACCIONADAADMINISTRACION DE URGENCIA.

HNF dosis 100UI/kg de peso como inyección no diluída bolo inicial, después infusión continua de 20UI/Kg/hr .

Tiene una vida media de 0.4-2.5hrs.

El TTP debe prolongarse 1.5 a 2 veces el valor control.La profilaxis de la trombosis venosa profunda con HNF

se realiza con dosis bajas (5000 unidades cada 8 o 12 horas) por vía subcutánea. No atraviesa la placenta.

Eliminación renal.

REVIERTE EFECTO SANGRADO POR HEPARINAS.

Sulfato de Protamina, se une a la heparina formando un complejo que carece de actividad anticoagulante. La neutralización ocurre<5min y se produce también con las heparinas de bajo peso molecular.

Administración IV (1mg para 100UI de heparina)

Usos: hemorragia inducida por sobredosis de heparina.

Efectos adversos: hipotensión, bradicardia e hipersensibilidad.

CONTRAINDICACIONES DE LA HEPARINA Hipersensibilidad Alteraciones de coagulación Endocarditis infecciosa. Tuberculosis activa Carcinoma visceral Amenaza de aborto Sangrado gastrointestinal Cirugia de cerebro, médula espinal,

ocular menos de 6 semanas. Punción lumbar o bloqueo anestésico

regional.

CUMARINICOS ORALESAcenocumarol y Warfarina.

Reducen la cantidad de factores dependientes de la vitamina K, (factores II, VII, IX y X) (Antagonistas de la vitamina K).

Para ser activos, estos factores requieren una modificación,

dependiente de la vit. K, que consiste en la gamma- carboxilación de varios residuos de ácido glutámico en su amino terminal.

Los anticoagulantes orales inhiben de manera específica la actividad de Vitamina K epóxido reductasa y previenen la reducción enzimática de la vit. K que de esta manera se inactiva.

FACTORES DEPENDIENTES DE LA VIT KVIDA MEDIA PLASMÁTICA

FACTOR II 70 a 90 HS

FACTOR VII 4 a 6 HS

FACTOR IX 20 a 30 HS

FACTOR X 30 a 40 HS

PROTEINA C Y S 4 a 6 HS

WARFARINA (Coumadin) Derivado cumarínico (1939) Administración por vía oral. Alta biodisponibilidad>90% Unión a albúmina en un 97%. Vida media prolongada 40 hrs regresa al

nivel normal en 4 dias. Se distribuye a hígado, pulmón,bazo y

riñones, atraviesa la placenta. Metabolismo hepático por el citocromo P-

450, PRESENTACIONES 1,2 Y 5 mg tabletas.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA WARFARINA

Indicaciones Anticoagulantes orales Eventos tromboembólicos recurrentes. Fibrilación auricular. Prótesis valvulares. Contraindicaciones: Las de la heparina Insuficiencia hepática Deficiencia de vitamina K Embarazo (teratogénesis) Efectos Adversos: Necrosis cutánea por actividad reducida de

Proteina C. Síndrome de dedos morados Urticaria.

Como Revertir efectos de Warfarina y Acenocumarol.

Suspensión de la administración oral.

Administración de Vit. K1 o fitomenadiona indispensable para la síntesis de los factores: II,VII,IX y X, proteina C y S, facilitando la carboxilación de los residuos de ác. glutámico.

Administración IM,IV, incrementa los factores en 1 a 2hrs.

Plasma fresco congelado Concentrado de factores de coagulación No recomendadas antes de la 20 semana de Gestación por efectos teratogénicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Gran número de fármacos como tetraciclinas, ciprofloxacina, anticonvulsivos, diversas enfermedades , el estado de nutrición y alimentos afectan la intensidad del efecto anticoagulante de los cumarinicos.

EFECTOS ADVERSOS DE ANTICOAGULANTES ORALES

COMPLICACIONES HEMORRAGICAS FRECUENTES Hematuria micro o macroscópica Hematomas subcutáneos Hemorragia subconjuntival MENOS FRECUENTES Hematemesis y melena MANTENER INR 2-3

Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia intramuscular Hemoperitoneo Hemorragia retroperitoneal Hemorragia pericardica COMPLICACIONES NO HEMORRAGICAS Ulceraciones en la boca Caída del cabello malformaciones congénitas

FIBRINOLÍTICOS

Alteplasa :rT-PA activador del plasminógeno tisular obtenido por técnica de DNA recombinante.

Estreptoquinasa: obtenida de streptococo b-hemolítico

Uroquinasa derivada de cels. Renales humanas. Mecanismo de Acción: El sistema fibrinolítico es un sistema que produce

disolución de los coágulos intravasculares por plasmina, una enzima inespecifica, la cual digiere fibrina así como diversos factores de coagulación.

Los agentes trombolíticos activan el sistema fibrinolítico normal estimulando la conversión de plasminógeno a plasmina ocasionando disolución del coágulo.

Esquema de activación y regulación del sistema fibrinolítico

FIBRINOLÍTICOS DIFERENCIAS

Efectos adversos: Hipotensión

arterial, alergia y hemorragias internas.

Estreptoquinasa Alteplasa

Activador inespecífico del plasminógeno (unido y circulante) mayor riesgo de efecto lítico sistémico

Se une selectivamente a plasminógeno unido a fibrina (coágulo) menor riesgo de efecto lítico sistémico

Formación de anticuerpos vs la sustancia vida media 12 a 18min

Vida media de 2-6minRequiere la administración posterior de heparina

Mayor frecuencia de reacciones alérgicas

INDICACIONES DE FIBRINOLÍTICOS Trombolisis en infarto agudo del

miocardio Embolia pulmonar múltiple. Trombosis venosa profunda central. Efectos Adversos -Sangrado -Reacciones alérgicas y resistencia al

tratamiento (pacientes con anticuerpos antiestreptocócicos)

Arritmias por reperfusión. Trombocitopenia.

ANTIFIBRINOLÍTICOS Acido aminocaproico inhibe la

activación del plasminógeno bloqueando los activadores e inhibe la plasmina.

Administración:IV, oral. Usos: hiperfibrinolisis, hemorragia

por fibrinolíticos. Extracciones dentales en hemofílicos Efectos adversos: hipotensión,

bradicardia, arritmias, trombosis intracraneana, alteraciones visuales.

CONTRAINDICACIONES de Trombolíticos

ABSOLUTASDisección aórtica Pericarditis Sangrado interno activo Hipertensión severa no controlada (220/110), TCE o neoplasia. Historia de EVC hemorrágico. Retinopatía hemorrágica Resucitación cardiopulmonar prolongada. CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Trauma o cirugia de menos de 2 semanas Historia de cx gastrointestinal o de vias urinarias de menos de

6 meses. Úlcera péptica activa. Disfunción hepática significativa Exposición previa a streptoquinasa Diátesis hemorrágica conocida.

ANTIPLAQUETARIOS Acido acetilsalicílico Dipiridamol Ticlopidina Triflusal Clopidogrel Inhibidores de la glucoproteína

IIb/IIIa (abciximab, Eptifibatide, Tirofibán)

Antiagregantes plaquetarios Son agentes utilizados para prevenir los

trombos arteriales. Inhibidores de la ciclooxigenasa plaquetaria

ASA (aspirina) -Antagonistas del receptor de fibrinógeno

IIb/IIIa que es una integrina que sirve como vía común de la agregación plaquetaria, su principal ligando es el fibrinógeno: abciximab, eptifibatide, tirofiban.

Antagonistas del receptor de ADP:ticlopidina, clopidogrel.

Inhibidores de fosfodiesterasa: dipiridamol.

MECANISMO DE ACCION ASA

Aspirina inhibe la sintesis de tromboxano A2 plaquetario. Produce una inhibición irreversible de la enzima ciclooxigenasa , responsable de la conversión del ácido araquidónico en TxA2.

A dosis bajas menores de 150mg/dia, la aspirina también inhibe la biosíntesis de prostaciclina PGI2.

La principal toxicidad de la aspirina es de origen gastrointestinal.

Dosis 100-300mg/dia En caso de intolerancia Triflusal 300mg (Disgren es el más parecido en efectos)

LOS MÁS NUEVOS ANTICOAGULANTES

Dabigatran Etexilato (pradaxar)

Es un inhibidor directo y reversible de la trombina, se administra por via oral a una dosis fija de 75,110mg y 150mg cada 12hrs

No requiere ajustes de dosis ni controles Una semivida de 12-14hrs en sanos y de 14-17 hrs en

pacientes sometidos a cirugia ortopedica, permite un mejor control de le enfermedad tromboembólica

Principales indicaciones:prevención primaria Tromboembolismo venoso

Tratamiento de la trombosis venosa Prevención secundaria de la TV Prevención de EVC por fibrilación auricular no

valvular Sindrome coronario agudo.Estudios RE-

VOLUTION,REMODEL Y RENOVATE

INHIBIDORES DEL FACTOR Xa

Fondaparinux inhibidores indirectos Xa. Idraparinux Tienen alta afinidad por la antitrombina y

neutralizan el factor Xa tanto libre como unido a las plaquetas.

Los inhibidores directos Xa se encuentran el DX-9065ª, otamixaban, apixaban y

Xarelto (Rivaroxaban) 10,15,20 mg comprimidos 15mgc/12 hrs en TVP y 20 mg diarios por 3-6 meses Estudios Einstein-TVP,EP y extensión.

Casos clinicos ¨Paciente de 55 años de edad con

trombosis venosa profunda de miembros pélvicos con ulceras gigantes como secuela, sangrado del tubo digestivo manejo crónico con aspirina y naproxen para el dolor de piernas, inicia posterior a una semana de ingreso con presencia de datos de tromboembolia pulmonar, por lo que ingresa a la UTI.

DOPPLER VENATROMBOSADA

FLEBOGRAFIACON TROMBOSISVENOSA PROFUNDA

Estudios realizados y manejo TAC contrastada con hallazgos presencia

de trombosis infrarrenal de vena cava inferior, no se puede anticoagular por el STDA, esta en terapia intensiva, no es factible realizar angiotomografia de arterias pulmonares, por lo que se opta por TAC constrastada se observa permeabilidad de cava suprarrenal.

Colocamos en quirófano filtro de VCI por cateterismo bajo fluoroscopia.

TROMBOEMBOLIA PULMONAR

CAVATROMBOSADA

TOMOGRAFIACONSTRASTADADE AORTA Y VENA CAVA

CavaInfrarrenaltrombosada

FILTRODE VENACAVAINFERIOR

Evolución. La paciente se envia a hematologia a

control por su severa anemia y sus cuadros recurrentes de trombosis, no hubo complicaciones por colocación de filtro de cava para evitar nuevos cuadros de TEP, siguió acudiendo a curaciones con disminución importante de las ulceras de miembros inferiores y a gastroenterologia a manejo de sus ulceras gastricas.

Paciente ya en seguimiento en CE con heridas limpias

en proceso de cicatrización, después de salir de terapia intensiva

Caso 2 Urgencias ¨Paciente femenino de 41 años de edad

con embarazo de 26 SDG, acude con cuadro de 72 hrs de edema de miembro pélvico izquierdo, con dolor importante y pérdida de pulsos por lo que la paciente diagnosticamos flegmasia alba dolens, por lo que se pasa a quirófano a realizar trombéctomia femoral izquierda

Embarazada con trombosis iliofemoral con flegmasia alba requirió cx trombéctomia urgente

DISECCIONDE VENA FEMORAL

TROMBÉCTOMIAFEMORAL

EXTRACCIÓNDE COAGULOSfemorales

Se trató la paciente de inicio con heparina BPM Enoxoparina40 mg SC cada 12hrs durante su hospitalización hasta egresar, a las dos semanas de su alta se le inició acenocumarol hasta el nacimiento del producto, el cual nació bien sin deformaciones congénitas.

Flegmasia cerulea dolens (gangrena venosa). caso 3.

GRACIAS