PARATIROIDES Y METABOLISMO DEL

CALCIO

Dr. Juan Pinto LinaresDoctor en Medicina.

Magíster en Ciencias Biomédicas.

Médico Endocrinólogo

Homeostasis Cálcica

• El 98% del calcio corporal esta en el hueso.

• El calcio extracelular, que es fundamental, está presente en tres formas:

1. Calcio ligado a proteínas (40-50%) albúminas

2. Calcio libre o ionizado (40-50%)

3. Calcio formando complejos difusibles con citratos, acetonas, fosfatos (8-10%)

Homeostasis Cálcica

• El calcio libre o ionizado es la forma biológicamente activa, siendo regulado por la PTH.

• Factores hormonales que influencian:

1. La hipoalbuminemia se relaciona con un Ca++ total bajo y Ca++ libre normal.

2. La alcalosis ( pH): Ca++ ionizado

Homeostasis Cálcica

• Requerimiento dietético de Ca++: Se necesita 1 gr./d.

El 30% se absorbe en el intestino delgado proximal. La vitamina D facilita su absorción.

• El riñón reabsorbe a nivel tubular:

– 2/3 túbulo contorneado proximal y

– 1/3 en el asa de Henle.

• La excreción normal de Ca++ es de 175 mg/d.

Glándulas Paratiroideas

Paratohormona (PTH)

• Polipéptido de 84 aa. Producido y almacenado en las glándulas paratiroides.

• La porción amino terminal (1-34) es la activa biológicamente.

• Función:– Regular la concentración sérica de Ca++.– Regular el metabolismo óseo.

• Regulada por la concentración de Ca++ iónico.

Paratohormona (PTH)

• El magnesio regula, de forma similar al Ca++, la secreción de PTH.

• En la hipomagnesemia severa y mantenida, hay secreción de PTH defectuosa.

Receptores de PTH

• Tipo I: Regulan el metabolismo mineral.Se encuentran en: hueso, riñón e intestino.

• Tipo II: Acción desconocida.Ubicados en: cerebro e intestino.Su ligando fundamental es un péptido parecido a la PTH.

Regulación de la PTH

Tipos de Regulación:

1. Rápida: Dada en segundos.

En respuesta a la disminución en la concentración de Ca++, percibida por receptores sensibles al Ca++ en la glándula.

Umbral: 4 mg/dl (permite secretar PTH al 50% de la capacidad glandular)

Regulación de la PTH

2. Lenta: Dada en Horas. En respuesta a:

– El Vitamina D y sus metabolitos (25OHD3 y 1,25 OH2D3).

Acción: Actúan sobre los receptores de vitamina D disminuyendo el mRNA de PTH.

– La en la concentración de Ca++.

Acción: el mRNA de PTH.

Regulación de la PTH

3. Ultra lenta: En días o meses.– Metabolitos de la Vitamina D: Inhiben el

crecimiento de la glándula, disminuyendo la masa de la glándula paratiroides.

– Disminución en la concentración de Ca++: estimula el crecimiento de la glándula paratiroides, independientemente de la acción de los metabolitos de la vitamina D.

Acciones de la PTH

• En intestino: Potencia la acción de la vit. D.• En hueso: Favorece la resorción ósea.• En riñón:

– Aumenta la reabsorción de Ca++

– Inhibe la reabsorción de fosfato.– Favorece la eliminación de bicarbonato,

favoreciendo la acidosis metabólica.– Estimula la conversión de 25(OH)D3 a

1,25(OH)2D3 al estimular la 1-25 hidroxilasa.

Vitamina D

El origen de la vitamina D es doble:

1. Cutáneo: El colecalciferol (D3) producido en la piel por la acción de la luz solar.

2. Dieta: Vitaminas D1, D2 (vegetales y cereales) y D3 se encuentra en el hígado, pescado y leche.

Vitamina D

• La vitamina D3 es metabolizada en el hígado a 25 (OH) D3

• En el riñón es hidroxilada en el carbono 1 formando 1,25(OH)2D3 (calcitriol) por la enzima 25(OH)2D3-1 hidroxilasa. Es el metabolito más activo.

• El calcitriol está regulado por la PTH (aumenta PTH, aumenta calcitriol).

• La hidroxilación renal es inhibida por la calcitonina.

Vitamina D

• La vitamina D realiza un feed-back inhibitorio sobre la secreción de PTH.

• Acciones:

1. Intestino: Aumenta la absorción de Ca++.

2. Hueso: Facilita la resorción ósea de forma sinérgica con la PTH.

3. Riñón: Favorece la reabsorción tubular de Ca++ y P.

Calcitonina

• Polipéptido de 32 aa. Sintetizado por las células “C”o parafoliculares de la tiroides.

• Hormona hipocalcemiante, actúa como antagonista de la PTH.

• Su secreción esta controlada por el Ca++.

• Es estimulada por la hipercalcemia.

Calcitonina

Acciones:

• Hueso: Inhibe la resorción ósea ocasionando una disminución del Ca++ y P séricos.

• Riñón: Disminuye la reabsorción tubular de Ca++, P y inhibe la hidroxilación del calcitriol.

Es eficaz en el tratamiento de la osteoporosis y enfermedad de Paget.

Hipercalcemia

Ca++ iónico > 5.2 mg/dl (N: 4.2-5.2)

Etiología

• La causa más común es la enfermedad paratiroidea.

• La segunda causa, son las enfermedades malignas.

• Explican el 90% de los casos.

Causas de Hipercalcemia

1. Exceso de PTH– Hiperparatiroidismo primario por adenoma, carcinoma

o hiperplasia.– Tto con litio.– Hipercalcemia hipocalciúrica familiar.– Sd. de Jansen.

2. Exceso de vitamina D– Intoxicación vit. D.– Enfermedades granulomatosas.– Sd. De Williams (hipercalcemia de la infancia)

Causas de Hipercalcemia

3. Tumores– Osteolisis: mama, mieloma etc.– Paraneoplásica por vit. D: linfomas.– Paraneoplásica por PTHrp: epidermoides, renal.

4. Aumento del recambio óseo– Hipertiroidismo.– Exceso de vitamina A.– Tiacidas.– Inmovilización prolongada.

Causas de Hipercalcemia

5.- En la IRC– HiperPTH secundario grave.– Intoxicación por aluminio.– Sd. de leche-alcalinos.

Causas de Hipercalcemia

Hipercalcemia - Clínica

• Astenia.• Hipotonía.• Letargia.• Depresión.• Confusión mental.• Anorexia.• Náuseas.• Vómitos.• Estreñimiento.

• Aumento de la diuresis, por defecto a nivel tubular.

• Acortamiento QT.• Arritmias cardiacas.• Calcificaciones de vasos,

articulaciones, cornea y riñón; cuando están asociadas a de fósforo

Causa mas frecuente de hipercalcemia.Incedencia: 0.05-0.1 %.Relación mujer:hombre 4:1Edad de Dx: 55 años

Es debido a crecimiento celular exagerado, con mutaciones genéticas, somáticas o germinales; con alteraciones monoclonales o policlonales, produciéndose adenomas solitarios o un crecimiento multiglandular.

Hiperparatiroidismo Primario

La mayoría de los genes implicados son genes supresores tumorales, que desarrollan el tumor al inactivarse, el más frecuente es el gen MEN I (20% HPP).

Las mutaciones en los genes de los receptores de Ca y vit. D son raras.

Hiperparatiroidismo Primario

Las mutaciones genéticas en el HPP son:

• Heredadas: Mutaciones de la linea germinal.

• Adquiridas: Mutaciones somáticas en tejido anormal.

HPP - Mutaciones

• Inactivadoras: En genes supresores tumorales.– MENIN: proteína codificada por el gen

MEN I – p53.– Proteína del retinoblastoma (pRb).

• Activadoras: En protooncogenes:– Cyclin D1.– RET.

HPP - Mutaciones

La mayoría son mutaciones Inactivadoras (rojo). La minoría son mutaciones activadoras (amarillo), de estas, la mayoría con de la proteína cyclin D1.

Como consecuencia de las mutaciones y producto del mal funcionamiento glandular existe disminución en la sensibilidad del receptor sensible al Ca++, tanto en hiperparatiroidismos primarios como secundarios, siendo esto una consecuencia y no una causa.

HPP - Mutaciones

• Adenomas solitarios: 85 %.

• Hiperfunción multiglandular: 14%

– Hiperplasia.

– Adenomas múltiples.

– Hiperfunción policlonal.

• Carcinomas: < 1 %

HPP - Causas

• Radiación externa en cuello.• Tratamiento con sales de litio.

Litio: estimula crecimiento de g. paratiroides.

5 % pacientes con tratamiento con sales de litio en forma crónica presentan HPP, que persiste dspues de abandonar el tratamiento.

HPP – Factores Asociados

Constituyen el 20 % de HPP por hiperfunsión multiglandular.

• MEN I.

• Hipercalcemia hipocalciúrica Familiar.

• Hiperparatiroidismo neonatal severo.

• MEN IIa.

• Sd. de Hiperparatiroidismo-Tumor mandibular.

HPP – Sd. Hereditarios

Flujos anormales de Ca++ y P en el hueso, riñón y tracto gastrointestinal producen:

• Hipercalcemia.

• Hipercalciuria.

• Incremento de la resorción ósea.

HPP – Manifestaciones Clínicas

El HPP se sospecha cuando casualmente se encuentra hipercalcemia, menos frecuente es que el paciente se presente con nefrolitiasis u osteopenia.

Las tiazidas elevan el Ca++ sérico, poniendo de manifiesto un HPP oculto.

HPP – Manifestaciones Clínicas

La mayoría de pacientes se sienten asintomático al momento Dx. pero mas de la mitad tienen fatiga y debilidad.

El 20 % tienen nefrolitiasis.

Pueden haber calcificaciones cardiacas e hipertrofia ventricular izquierda.

No hay aumento de mortalidad en el HPP, pero si cuando la calcemia se encuentra en el cuartil superior.

HPP – Manifestaciones Clínicas

Hay incremento en la resorción ósea, pudiendo ser el resultado: catabólico o anabólico, dependiendo ello de: la edad, el lugar óseo y el patrón de elevación de la PTH.

Concentraciones altas persistentes causan efectos catabólicos, y concentraciones moderadas intermitentes tienen efectos anabólicos.

HPP – Efectos Óseos

El HPP moderado en general causa un efecto anabólico en el hueso.

Pueden haber desmineralización tanto cortical (huesos largos) como trabecular (vértebras).

25 % de pacientes tienen osteopenia.

Existe incremento del riesgo de fracturas (N: 1/década)

HPP – Efectos Óseos

Solo el 25 % tienen enfermedad progresiva, siendo el progreso lento, manifestado por pérdida de masa ósea en 10 años.

Existe consenso en que la cirugía no es necesaria en pacientes asintomático, mayores de 50 años, con calcemias 1-1.6 mg/dl encima de lo normal, excreción urinaria menor de 400 mg/día, clearance de creatinina mayor al 70% y densitometría ósea normal.

Aunque la cirugía es curativa y segura.

HPP – Tratamiento

Los pacientes que no se sometan a cirugìa deben:

• Evitar la deshidratación.

• Consumo diario de Ca++ menor a 1 g.

Tener controles de:

• Ca++ iónico, PTH y creatinina cada 6 m.

• Densitometría ósea cortical y trabecular anual.

HPP – Tratamiento

Cuando el paciente no logre controlar la enfermedad con la dieta se usan:• Hidratación.• Bifosfonatos.• Calcitonina.• Estrógenos: En posmenopáusicas. no influyen mucho sobre el Ca++, si sobre PTH.• Corticoides.

HPP – Tratamiento

Hipocalcemia

• Ca++ iónico menor de 4.2 mg/dl.

• La hipocalcemia crónica es mucho menos frecuente que la hipercalcemia.

• Puede existir hipocalcemia transitoria: sepsis, pancreatitis aguda, quemaduras, IRA y transfusiones numerosas con sangre citrada, fármacos (heparina, glucagón, protamina).

1. Ausencia de PTH:– Extirpación quirúrgica de la glándula. – Hipoparatiroidismo hereditario o adquirido.– Hipomagnesemia.

2. Ineficacia de PTH:– IRC.– Ausencia o ineficacia de vit. D: desnutrición,

raquitismo, mal absorción, anticomiciales.– Pseudohipoparatiroidismo.

Hipocalcemia-Causas

3. Superación de la actividad de PTH:

– Hiperfosfatemia aguda grave: lisis tumoral, rabdomiolisis.

– Sd. Hueso hambriento (tras paratiroidectomía)

Hipocalcemia-Causas

• Síntomas Neuromusculares

– Espasmos carpopedales.

– Espasmos musculares.

– En casos extremos: espasmos laríngeos y convulsiones.

– Irritabilidad, trastornos de la memoria, depresión y psicosis.

– Aumento de la presión intracraneana.

Hipocalcemia- Clínica

• Manifestaciones Cardiológicas – El intervalo QT se prolonga.– La onda T se invierte, a diferencia de la

hipercalcemia.– Pueden aparecer arritmias por

disminución de la eficacia de los digitálicos.

– Puede haber paro cardiorrespiratorio.

Hipocalcemia- Clínica

• Manifestaciones Gastrointestinales

– Espasmos intestinales y mal absorción crónica.

Hipocalcemia- Clínica

• Sg. Trousseau.• Sg. Chevostek.

Sirven para confirmar una tetania latente.• Manifestación ocular, con desarrollo de

cataratas (en las formas crónicas).• Calcificación de tejidos blandos.• Calcificaciones de ganglios basales.• Exostosis.

Hipocalcemia- Signos Clínicos

• Calcio sérico menor de 8mg%.

• Calcio iónico menor de 4 mg/dl.

• Magnesio sérico menor de 1.5 mEq/l .

• PTH menor de 10 pg/ml

Hipocalcemia- Laboratorio

• Gluconato de calcio al 10%: 10 a 30 ml en 15 minutos.

• Si el paciente esta alerta y puede deglutir, se puede dar calcio por vía oral: 200 mg. cada 2hrs.Se puede aumentar la dosis de calcio a 500 mg. cada 2 hrs.

• La calcemia debe aumentar aproximadamente 0.5mg dl por cada gr. de calcio administrado diariamente por vía oral.

Hipocalcemia- Tratamiento

• Si se repite la tetania antes de transcurridas 6 horas se requiere administrar calcio por venoclisis continua (100mg. de gluconato de calcio al 10%) disuelto en un litro de dextrosa al 5% .

Administrar a un ritmo de 30 a 100 mg /h, es suficiente para evitar la tetania.

Hipocalcemia- Tratamiento

• Para lograr concentraciones normales de Mg. Se debe administrar magnesio por vía endovenosa (1 a 2g. de sulfato de magnesio en solución al 10% durante 15 minutos).

• También se puede administrar por vía I.M. 1 g. de solución al 50% cada 4 horas.

Hipocalcemia- Tratamiento