Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas

Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC

acubillo@hmhospitales.com

Panticosa. Junio 2014

¿Cómo? Y ¿Cuándo?

1. Breve recordatorio.

2. Visión personal de la neoadyuvancia.

3. Ensayo Neoadyuvancia CIOCC

4. Perspectivas futuras

1.Breve recordatorio

T1

VMS

AMS

Duodeno

T3

T4

A. Esplénica

A. Hepática común

N1

2. Visión personal de la neoadyuvancia

Concepto de resecabilidad

1. In the eye of the beholder. Radiologically and technically resectable…

Irresecable : 1. afectación >180º AMS o tronco celiaco.

2. Afectación de VMS o porta no reconstruible

3. Afectación aórtica.

4. Metástasis a ganglios más allá de campo de resección

2. Borderline en relación con el paciente

1. Hallazgos sugestivos, no diagnósticos de metástasis.

2. Comorbilidades o estado general.

Conceptos quirúrgicos

¡Ojo!. Resección-recontrucción de AMS 5 veces más de mortalidad

perioperatoria y doble de riesgo a un año por recurencia o morbilidad.

No así en VMS.

Si vasos libres 77% de R0

Envuelve SMV-PV 70%

SMA 38%

Grupos:

1. Resecables . R0 frecuente.

2. Borderline. No se toca SMA pero riesgo de R1 y pobre

supervivencia

3. Resección de SMA o deja tumor macroscópico

Algunas ideas clave

1. Conversión en 40% de pacientes con

LAPC.¿Criterios?

2. El porcentaje de respuestas al menos tan

alto como en enfermedad metastásica.

3. De los pacientes, 30% desarrollaran

enfermedad metastásica en los 3-4

primeros meses de tratamiento sistémico

4. La QT-RT no parece añadir ningún beneficio

adicional a la QT. LAP07 fase III.

5. Reciben QT adyuvante completa un 50%,

incompleta un 30% y nada un 20%*

*Con gemcitabina y en ensayo (SPAC)

y 70% han recaido a los 3 años

Phase III LAP07 Chemoradiotherapy

Offers No Advantage in LAPC

442 LAPC pts 4 meses de

quimioterapia

Gem/Gem-Erl

Continuan

quimioterapia

Quimio-

radioterapia

(54Gy)

Objetivo: supervivencia global

Phase III LAP07 Chemoradiotherapy

Offers No Advantage in LAPC

La posible excepción del DPC4 intacto

- No documented metastatic disease

uncommonly showed loss of Dpc4

expression (22%)

- Extensive metastatic burden (100s to

1,000s) in which the rates of Dpc4 loss

approached 75%.

Un 15% de pacientes fallecen de

enfermedad localizada.

¿Más beneficio de la RT?

Preoperative Folfirinox, Radiation Therapy for Resectable

Adenocarcinoma of the Pancreas

Dose intensity*

Total number of cycles 146

Number of cycles at full dose 121 (83 %)

Number of cycles at reduced dose 25 (17 %)

Number of cycles delayed by ≥ 1 week 13 (9 %)

5-Fluorouracil dose intensity 98 %

Irinotecan dose intensity 95 %

Oxaliplatin dose intensity 98 %

Datos en neoadyuvancia gem-abraxane y Folfirinox

- Gem-abraxane. CIOCC 16 pts , GAIN-1 32 y, McKenzie 25.

- Folfirinox. Hosein 18 retrospectivos.

Folfirinox

Más de la mitad realizan todo el tratamiento.

- Objetivo en localmenta avanzados:

Que reciban la mejor quimioterapia y que se lleguen a resecar, sí es posible.

- Objetivo en los resecables:

Que se resequen y reciban la mejor quimioterapia.

Objetivos para máximo beneficio

- Gem-abraxane - ABI-007-PANC-003 Phase III Adyuvancia nab-paclitaxel plus

gemcitabine vs gemcitabina. DFS

- NeoPAN 01-2013 Phase II neoadyuvancia Gem-abraxane.

- RTOG 1201 LAPC gem-nab-p IMRT63Gy or 50,4Gy or more chemo.

- Folfirinox - Estudio adyuvancia con mFolfirinox vs gemcitabina ( sin bolo 5-FU) ( PRODIGE

24-ACCORD) 490 pacientes. Objetvo: DFS .

- Neoadyuvancia en borderline resecables fase II, US intergroup. MFolfirinox-QT-

RT-surgery.

2019-2020 datos de adyuvancia. ¿ Vamos a esperar a…?

Ensayos en marcha

Enfoque personal

• Resecable:

– ¿Cirugía + quimioterapia adyuvante? o quimioterapia neoadyuvante

• Localmente avanzado

– Quimioterapia y, si es posible, cirugía.

• Avanzado:

– Quimioterapia y…

- ¿Y a quien RT?

- Necesito descanso.

- DPC4 intacto

- ¿Margen + o N+ tras cirugía?

3.Estudio CIOCC en

neoadyuvancia

PRE-TREATMENT ASSESMENT

TREATMENT POST-

TREATMENT ASSESMENT

SURGERY

POST SURGERY

EVALUATION AND FOLLOW

UP

PET/CT

Elastography

Biopsy for

IHC study

Blood check

Ca 19.9

H&P

ABRAXANE

125mg/m2

GEMCITABIN

E 1000mg/m2

D1,8,15 q28

X

2 CYCLES

PET/CT

Elastography

Blood check

Ca 19.9

H&P

PET/CT

scan

Ca 19.9

Adjuvant

treatment

Surgical

specimen for

IHC study

STUDY SCHEMA

16 Patients enrolled

Figure 1. Study Diagram

16 patients signed informed consent and started treatment

15 patients completed treatment

13 patients did not progress

12 patients underwent surgery

1 patient was R1 resection(pancreatic ductal adenocarcinoma)

11 patients were R0 resection

2 patients were neuroendocrine tumors (NET)

9 patients were pancreatic ductaladenocarcinoma (PDA)

1 patient presentedliver progression and

not complete treatment

2 patients had PDin re-evaluation end

of treatment

1 patient was inoperable for

heart comorbidity

Figure 2: Waterfall plot with % change of CA19.9, PET and elastography

PD patients1, 2 and 3GRT 3 patients 4 and 5GRT 2 patient 6GRT 1 patients7 to 12GRT 0 (pCR) patient 13

PD GRT3 GRT2 GRT1 GRT0

Figure 2: Waterfall plot with % change of CA 19.9, PET and elastography

Progressive disease 3

No surgery because heart

comorbidity

1

Surgery 12

Neuroendocrine tumor 2

Adenocarcinoma 10

GRT 0 1

GRT 1 6

GRT 2 1

GRT 3 2

Table 3: Clinical response of patients (n=16)

GRT- 0 : Compl e t e Re sponse . GRT- 1: I mpor t a nt pa r t i a l

r e sponse ( onl y si ngl e c e l l s or c e l l gr oups) ; GRT- 2 : P a r t i a l

r e sponse but l a r ge r e si dua l t umor ; GRT- 3 : Low/ no r e sponse .

Ex t e nsi v e r e si dua l c a nc e r .

-Analysis of residual tumors showed a marked disorganized collagen with a very low

density of cancer associated fibroblasts (CAF), which was not observed in untreated or

treated with conventional chemoradiation groups. The co-clinical study in transgenic

mice of PDA showed that these effects are specific to nab-paclitaxel. Softer tumors.

-¿Qué más lecciones?

1.Discrepancia entre imagen morfológica ( RECIST) y funcional ( PET, CA 19-9,

elastografía). Estroma quiescente oligocelular.

2. Tres pacientes tuvieron una progresión rápida. Grupo resistente.

3. Elastografia ( blandura del tumor) se correlaciona con CA 19-9 y PET.

4. Actividad importante. 70% de respuestas patológicas, se justifican nuevos estudios.

Stromal Disrupting Effects:

Untreated Chemo + Radiotherapy Nab-paclitaxel

20 x

40 x

Long and organized collagen fibers around tumor glands

Amorphous matrix in desmoplastic and tumor regression areas

SMA (red)/ Vimentin (green) / Double staining (yellow)

A

B

C

Clasificación de Ryan. AJCC versión 7

Pancreatic adenocarcinoma. Infiltration of peropancreatic adipose tissue

4.Perspectivas futuras

¿Qué ocurrirá a partir de ahora? 1. Enorme desarrollo de las combinaciones* con gemcitabina-abraxane que

irán presentando resultados en enfermedad metastásica.

3. Ensayos que se interpretarán como no concluyentes en neoadyuvancia y

conclusiones muy lejanas en adyuvancia.

2. ¡Ojo con los ensayos con manejo clínico subóptimo en pacientes con

enfermedad localmente avanzada!

3. Una predicción:

-Localmente avanzado : QT 3-4 meses ( La mejor se utilizará) más

respuestas más cirugías ( alguna curación). ¿Hueco de la RT?

-Metastásico: -¿ Llegaremos a cirugía de metástasisis?

- No vamos a conseguir, de momento, curación.

4. Medicina personalizada*

¿ Qué combinación triunfará?.

1. PSCA Target.

2. TH-302 ( zonas de hipoxia)

3. MEK-inhibitors Retina

4. Anticuerpos anti Notch pathway) ¡Mis favoritos!

5.Virus modificados…

Atractivos para combinar con QT

Gem-abraxane

Notch Pathway

• Ligands

- DLL1, 3, 4

- JAG1, 2

• Receptors

- Notch1, 2, 3, 4

• The Notch pathway governs stem cell self-renewal

and differentiation in development of many organs

• DLL4 is known to be required for embryonic

development

• The Notch pathway is activated in multiple cancers

1Cubillo A, 2Jameson M, 3Grande E, 4Cooray P 5Parnis F, 6Grimison P,, 7Jeffery M, 8Stagg R, 8Dupont J, 8Yen J, 9Tebbutt N

1START, Madrid, Spain; 2Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand; 3Ramon y Cajal Hospital, Madrid; Spain; 4Box Hill Hospital, Box Hill, Australia; 5Adelaide Cancer Centre, Adelaide, Australia; 6Sydney Cancer Centre, Sydney, Australia; 7Christchurch Hospital, Christchurch, New Zealand; 8OncoMed, Redwood City, CA; and 9Austin Hospital, Heidelberg, Australia.

A Ph1b Study of the Anti-Cancer Stem Cell Agent

Demcizumab (DEM, anti-DLL4) and Gemcitabine (GEM)

with or without Paclitaxel Protein Bound Particles (nab-

paclitaxel) in Patients with Pancreatic Cancer Cubillo A, Jameson M, Grande E, Cooray P Parnis F, Grimison P,Jeffery M,

Stagg R, Dupont J, Yen J, Tebbutt N

Demcizumab (DEM) is a humanized IgG2 antibody that blocks DLL4. In

minimally passaged human tumor xenografts,…

ASCO GI 2014 San Francisco

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Gracias

Dr. Antonio Cubillo

Director Unidad de Tumores Digestivos

CIOCC

acubillo@hmhospitales.com

TT