Post on 20-Oct-2015
Dr. Juan Luis LebrónMédico Diabetólogo
Linagliptina
Contenido
Aspectos generales de la DM2:
Epidemiología Patofisiología Retos tratamientos actuales
Contenido Linagliptina:
Revisión del perfil clínicoPrincipales estudios clínicos con
Linagliptina
La condición clínico – metabólica de mayor aumento
Se espera que el número de pacientes con diabetes a nivel mundial se incremente de 285 millones en 2010 a 438 millones en 2030
Atlas de la Federación Internacional de Diabetes , Cuarta edición. www.diabetesatlas.org.
2010 2030Número de pacientes, millones
Norte America y Caribe
América Central y del Sur
Europa Africa India China
Otras regiones
53
3730
18
6655
2412
87
51
63
43
115
69
Cada 10 segundos muere una persona a causa de complicaciones relacionadas con la diabetes1
120 pacientes nuevos requerirán de diálisis en los
EUA*
230 pacientes nuevos tendrán una amputación
en los EUA*
55 pacientes nuevos
quedarán ciegos a causa de la
diabetes en los EUA*
247 billlones de $US Dólares
Cardiopatía en 2-4x*
La diabetes incrementa significativamente el riesgo de…
ACVA más de 2-4x que la población general*
1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adaptado de : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accesso junio 2011
1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adaptado de : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accesso junio 2011
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 se mantiene muy lejos de los objetivos glicémicos
64.2% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen HbA1C > 7.2% 1*
10.1% HbA1C > 10% 4
20.2% HbA1C > 9% 1
37.2% HbA1C > 8% 1
ADA objetivo (< 7%) 2
AACE /ACE objetivo (≤ 6.5%) 3
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
HbA1C
1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 1*. Adapted from Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 2. ADA. Diabetes Care. 2003;26:S33-S50; 3. AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540-59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354–359
La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en donde el control glucémico se deteriora con el tiempo
en UKPDS
UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65
*Dieta inicial seguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si GPA >15 mmol/L†ADA recomendaciones para la práctica clínica. UKPDS 34, n=1704
Media
na d
e H
bA
1c (%
)
6
7
8
9
Años desde la aleatorización2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
Objetivo recomendado
con el tratamiento
<7.0%†
Convencional* (n=411)Glibenclamida (n=277)
Insulina (n=409)metformina (n=342)
Estudio UKPDS 34
La diabetes tipo 2 es una condición crónica con pérdida progresiva de la función de las células β en el tiempo
Holman RR, et al. Diab Res Clin Pract. 1998;40(Suppl):S21–S25.UKPDS Study Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258. HOMA = modelo de evaluación de la homeostasis
?
función células ß = 50% del normal
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Años
100
80
60
40
20
0
Funci
ón d
e las
célu
las β
(% d
el norm
al por
HO
MA
)Tiempo desde el diagnóstico
~50% de la función de las células ß ya estaba perdida al momento del
diagnóstico en el UKPDS
~50% de la función de las células ß ya estaba perdida al momento del
diagnóstico en el UKPDS
Estudio UKPDS
La mayoría de los tratamientos para la diabetes tipo 2 promueven el aumento de peso
Años desde la aleatorización
Cam
bio
en e
l peso
(kg
)
01
5
8
7
6
4
3
2
*Dieta inicial sguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si la GPA >15 mmol/L
Convencional* (n=411)Glibenclamida (n=277)
Insulina (n=409)metformina (n=342)
Aumento de hasta 5 kg en tan solo 3 años con una sulfonilurea o insulina
UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65
Estudio UKPDS 34
0 3 6 9 12
HbA1c: dismunición pero demasiadaEl control glucémico intenso puede incrementar el riesgo de hipoglucemia severa
1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129–139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909.3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.
ACCORD2
ADVANCE3
Control IntensivoControl estándar
% p
aci
ente
s que p
rese
nta
n a
l m
enos
un e
vento
hip
oglu
cém
ico s
evero
0
5
10
15
20
25VADT1
2.7%2.7% 1.5%1.5%
16.2%16.2%
5.1%5.1%
21.2%21.2%
9.9%9.9%
% HbA1c al final del estudio
7.36.46.9
% cambio desde basal -0.2
-1.7
-2.5
8.4
-1.0
7.5
-0.6
6.5
-1.0
VADT: cambio severo en el estado de conciencia incluyendo pérdida del mismoACCORD: requiere de ayuda de otra persona y glucosa plasmática < 2.8 mmol/l o síntomas que se resuelven rápidamente
con carbohidratos orales, glucosa iv o glucagón.ADVANCE: requiere de asistencia de otra persona y glucosa plasmática <2.8 mmol/l
P <0.001 P <0.001 P <0.001 P <0.001 HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)
HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)
La hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se genera a partir de tres defectos primordiales
Células pancreáticas: Secreción defectuosa de insulinaCélulas pancreáticas: Secreción excesiva de glucagón
Incremento de la
producción de glucosa
Disminución de la captura de glucosa e incremento de la lipólisis
Hiperglucemia
Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254
12
El defecto incretina en la Diabetes Tipo 2
Insulinoresistencia
Defecto Incretina
Deficiencia relativaDe Insulina
HyperglicemiaDiabetes tipo 2
El efecto incretina representa hasta el 70% de la respuesta de la insulina a la ingesta oral de glucosa 1
1. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-E206.
Los agentes orales tradicionales para disminuir la glucosa no cubren la patofisiología de la diabetes tipo
2
Resistencia a la insulina
Supresión inadecuada
del glucagónAbsorción de glucosa
Insuficiencia crónica de las células β
Disfunción aguda de
las céluals β
Inhibidores deα-Glucosidasa1
Sulfonilurea1
Glinida
TZDs2
metformina1
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372.2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.
Glucosa sanguínea
Insulinresistance
Supresión inadecuada del glucagón
Glucoseabsorption
Chronicβ-Cell
insufficiency
Acuteβ-Cell
dysfunction
Inhibidores de α-Glucosidasa
TZD2
metformina1
Sulfonilurea1
Glinida1
Inhibidores de DPP-4 y miméticos
de la incretina3
Inhibidores de DPP-4 y miméticos
de la incretina4
Los inhibidores de DPP-4 y los miméticos de la incretina cubren estos defectos en una forma única
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.3. Nauck MA. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-18. 4. Garber AJ. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263
Glucosa sanguínea
Absorción de glucosa
Resistencia a la insulina
Disfunción aguda de
las células β
Insuficiencia crónica de las células β
¿Qué son las Incretinas?
Factores derivados del intestino que aumentan la secreción de insulina
estimulada por la glucosa
In-Cre-Tin
Incretin Secretion Insulin
Liberación de la insulina estimulada por la glucosa mediada por GLP-1 y GIP
GLP-1 activa (7-36)GIP activo
Intestino
Páncreas
Secreción de
insulina dependiente
de la glucosa
Incremento de la utilización de la glucosa por músculos y tejido adiposo
Disminución de la liberación de la glucosa
hepática
Supresión del glucagón dependiente
d ela glucosa
β-cells
α-cells
Homeostasis de la glucosa
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100.Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372.
GLP-1 = péptido 1 similar al glucagón, secretado desde las células L en el intestino distal
GIP = péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, secretado desde la células K en el intestino proximal
Ingesta de alimentos
El péptido similar al glucagón (GLP) -1 es degradado por el DPP-4
GLP-1 activo (7-36)
Intestino DPP-4
Secreción de
insulina dependiente
de glucosa
Incremento de la utilización de la glucosa por músculo y
tejido adiposo
Disminución de la liberación de la glucosa hepática mejora el control de la
glucosa
Supresión de glucagón
dependiente de la glucosa
células β
células α
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372
GLP-1 (9-36) amida inactivo
His-Alasegmento del término amino
DPP-4 = Dipeptidil peptidasa 4
Ingesta de alimentos
Páncreas
1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464.Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen.
Más del 50% del GLP-1 secretado se degrada por la DPP-4 antes de alcanzar la circulación sistémica
>40% del GLP-1 circulante se degrada antes de alcanzar a las células β2
GLP-1 (amarillo) liberado en los capilares intestinales se expone inmediatamente al DPP-4 (rojo)1
>50% del GLP-1 secretado ya está degradado antes de la absorción plamática1
GLP-1 es degradado rápidamente por el DPP-4
©Copyright 1999, The Endocrine Society ©Copyright 1999, The Endocrine Society
GLP-1 tiene un rango amplio de actividad biológica
Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57.
CerebroCerebro
EstómagoEstómago
PáncreasPáncreas
Músculo & tejido adiposoMúsculo & tejido adiposo
CorazónCorazón
IntestinoIntestino
↑ Cardioprotección↑ Función cardiaca↑ Cardioprotección↑ Función cardiaca
↓ Vaciamiento gástrico↓ Vaciamiento gástrico
↑ Secreción de insulina ↓ Secreción de glucagón
↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de las células ↓ apoptosis de las células
↑ Secreción de insulina ↓ Secreción de glucagón
↑ Biosíntesis de insulina↑ Proliferación de las células ↓ apoptosis de las células
↑ Captura de la glucosa↑ Almacenamiento glucosa↑ Captura de la glucosa↑ Almacenamiento glucosa
↓ Producción de glucosa
↓ Producción de glucosa
↑ Neuroprotección↓ Apetito↑ Neuroprotección↓ Apetito
HígadoHígado
Sensibilidad a la insulina
GLP-1
El efecto de las incretinas se reduce en la diabetes tipo 2
Glucosa administrada:glucosa oral (50 g/400 ml) IV (infusión isoglucémica)
Tiempo (min)
0
40
60
80
Insu
lina IR
(mU
/L)
20
-10 60 120 180-5
Efecto normal de la
incretina
Efecto normal de la
incretina
Saludables (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Tiempo (min)
0
40
60
80
IR insu
lin (
mU
/L)
20
-10 60 120 180-5
Efecto reducido
de la incretina
Efecto reducido
de la incretina
Nauck. Diabetologia. 1986;29:46.Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.
La función GLP-1 se conserva en la diabetes tipo 2
Los datos son media ± SE
*P<0.05
Insulina(pmol/L)
PlaceboGLP-1
350
300
250
200
150
100
50
0
* ** * *
** *
Infusión de GLP-1 o Placebo
Tiempo (min)
-30 0 60 120 180 240
Glucosa plasmática en ayuno(mmol/L)
Se administraron niveles suprafisiológicos de GLP-1 por infusión IV• infusión IV de GLP-1 (7-36 amida) o placebo (0.9% NaCl + 1% albúmina sérica humana)• Tasa de infusión de 1.2 pmol/kg/min por 240 min• Las muestras sanguíneas en intervalos de 30-min y glucosa plasmática se determinaron inmediatamente
Se administraron niveles suprafisiológicos de GLP-1 por infusión IV• infusión IV de GLP-1 (7-36 amida) o placebo (0.9% NaCl + 1% albúmina sérica humana)• Tasa de infusión de 1.2 pmol/kg/min por 240 min• Las muestras sanguíneas en intervalos de 30-min y glucosa plasmática se determinaron inmediatamente
17.5
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0.0
*
Infusión de GLP-1 o Placebo
***
**
*
-30 0 60 120 180 240
Tiempo (min)
PlaceboGLP-1
Este es el racional detrás de las terapias basadas en incretinas:
Periodo de infusión GLP-1(0.5 pmol/kg/min)
Periodo de infusión GLP-1(0.5 pmol/kg/min)
periodo de infusión de GLP-1(1.0 pmol/kg/min)
periodo de infusión de GLP-1(1.0 pmol/kg/min)
Niveles suprafisiológicos de GLP-1 restauran el efecto de la incretina en la diabetes tipo 2
Garber, et al. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263
Los niveles farmacológicos, pero no fisiológicos, de GLP-1 incrementan la secreción de insulina en la diabetes tipo 2
60006000
50005000
40004000
30003000
20002000
10001000
0000 3030 6060 9090 120120
Tiempo (min)Tiempo (min)
60006000
50005000
40004000
30003000
20002000
10001000
0000 3030 6060 9090 120120
Tiempo (min)Tiempo (min)
Insu
lina (
pm
ol/L)
Insu
lina (
pm
ol/L)
Insu
lina (
pm
ol/L)
Insu
lina (
pm
ol/L)
AA BB
Plasma GLP-1:46 pmol/LSanos
Plasma GLP-1:41 pmol/LType 2 diabetes
GLP-1 Plasma:126 pmol/LDiabetes tipo 2
miméticos GLP-1alcanzar niveles suprafisiológicos
de GLP-1 por suplementación exógena de GLP-1
miméticos GLP-1alcanzar niveles suprafisiológicos
de GLP-1 por suplementación exógena de GLP-1
Inhibidores DPP-4 alcanzar niveles suprafisiológicos
de GLP-1 al reducir la degradación de DPP-4 del GLP-1 que se produce endógenamente
Inhibidores DPP-4 alcanzar niveles suprafisiológicos
de GLP-1 al reducir la degradación de DPP-4 del GLP-1 que se produce endógenamente
Aproximadamente 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones renales†
* Función renal normal, sin signos de daño renal** Albuminuria – daño renal
†Con base en los datos de 1462 pacientes ≥20 años de edad con DMT2 que participaron en la Cuarta Encuesta de Nutrición y Salud Nacional (NHANES IV) de 1999 a 2004.
La prevalencia de ERC fue mayor entre las personas con diabetes que entre los que no padecían diabetes (40.2% versus 15.4%)La prevalencia de ERC fue mayor entre las personas con diabetes que entre los que no padecían diabetes (40.2% versus 15.4%)
ERC etapa eGFR (mL/min)
Sin ERC ≥90*
1 ≥90**
2 60–89
3 30–59
4 15–29
5 <15 o diálisis
1. Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31:2608–17; 2. Saydah S, et al. JAMA. 2007;297(16):1767.
Al menos el 67% de todos los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen factores de riesgo cardiovascular también tienen afectación
renalPrevalencia de los factores de riesgo para la declinación de la función renal:
Factor de riesgo
Prevalencia en los pacientes con DMT2
30%3
63%2
67%1
Microalbuminuria**
3
1
Control glucémico
inadecuado*
2
Hipertensión arterial
Dislipidemia†4 24%** 4,5
1. ADA National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics (Accessed June 2011) 2. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335–342; 3. Cheung BMY, et al. Am J Med. 2009;122:443–53.4. Mooradian A, Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009:5;150–15; 5. Kannel WB. Am Heart J. 1985;110;1100–7.
Es probable que el rango de riesgo sea significativamente más alto que el 67% por sobreposición de los factores de riesgo en los individuos
*Definido como la falla en alcanzar el objetivo de HbA1c de 7.0%2. **Definido como la razón urinaria albúmina-creatinina ≥ 30 ug/mg† definida como hipertrigliceridemia en sujetos masculinos
Los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones cuando la función renal se deteriora
30 – 60 <30 Hemodiálisis>60
Liraglutida
metformina
Pioglitazona
AcarbosaRepaglini
da
Exenatida
Reducción de dosis
Insulina
Reducción de dosis
Gliclazida
Réducción de dosis
Reducción de dosis
Glimepirida
Declinación de TFG
Linagliptina
Med
icam
en
tos
ora
les
Med
icam
en
tos
ora
les
Inyect
ab
les
Inyect
ab
les
Saxagliptina
Reducción de dosis
Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7 (in press) and respective EMEA SmPCs
SitagliptinaVildagliptina
Reducción de dosis
El deterioro de la función renal incrementa el riesgo de hipoglucemia severa
El deterioro de la función renal incrementa dramáticamente el riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2
Aproximadamente el 74% de los eventos de hipoglucemia severa inducidos por la sulfonilureas (pérdida de consciencia) se presentan en los pacientes con deterioro de la función renal
Rie
sgo d
e h
ipoglu
cem
ia
severa
(razó
n d
e la t
asa
de
inci
denci
a)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
+CKD / + Diabetes
– CKD / + Diabetes
+ CKD / –Diabetes
– CKD / –Diabetes
+ ERC+ Diabetes
– ERC+ Diabetes
+ ERC– Diabetes
– ERC– Diabetes
1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jun;4(6):1121–11272. Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6):1888–1894 .
Linagliptina
N
NN
N
O
O
N
N N
NH2
Linagliptina – un inhibidor de DPP-4 con una estructura única basada en las xantinas
Saxagliptina
Sitagliptina
AlogliptinaVildagliptina
Adaptado de Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18.
inhibidores peptidomiméticos de DPP-4
Linagliptina
N
NN
N
O
O
N
N N
NH2
estructura basada en las xantinas
Inhibidores de DPP-4 que imitan dipéptidos
Inhibidores DPP-4 que se unen directamente al sitio activo de la
enzima
Inhibidores no peptidomiméticos de DPP-4
NN
N
N
O
FF
F
FF
F
NH2
NH2
O
HO N
N
OH
NH
N
ON
ON
NN
NN
O
Páncreas
Linagliptina – Mecanismo de acción
GLP-1 activo (7-36)
IntestinoInactive
GLP-1 (9-36)amide
Linagliptina
Secreción de
inuslinaIncremento de la utilización
de glucosa por los músculos y tejido adiposo
Disminución de la liberación de glucosa hepática
mejorando el control general de la glucosa
Supresión de glucagón
DPP-4
células β
Células
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372
His-Alacleaved from
amino terminus
Ingesta de alimentos
GLP-1 (9-36) amida inactivo
His-Alasegmento del término amino
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
Linagliptina proporciona inhibición de DPP-4 por tiempo prolongado en los pacientes con diabetes tipo 2
Adaptado de Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
Tiempo después de la administración (h)Estado estable de Linagliptina 5mg una vez al día –
administración oral
Inhib
ició
n D
PP-4
[%
]
Toma de tableta
Linagliptina 5 mg
Toma de tableta
Linagliptina 5 mg
Los niveles plasmáticos en estado estable ya se alcanzan después del intervalo de la tercera dosis proporcionando >91% de inhibición en concentraciones máximas
Linagliptina restaura la supervivencia de las células ß en islotes humanos aislados
LipotoxicidadGlucotoxicidad Estrés oxidativoGlucotoxicidad
Con Linagliptina, se observa menos apoptosis bajo condiciones de estrés
Vehículo
Linagliptina (100 nM)
Insulina (marcador cél. ß)
TUNEL (marcador apoptosis)
*
**** ** **
**
*
*
*
*
% T
UN
EL
+β
-cells
0
1
2
3
4
5 Vehículo Linagliptina Ejemplo de tinción de TUNEL
Nota: los aislados de islotes humanos fueron expuestos por 48 h. La apoptosis de las células ß se analizó por doble marcaje para la prueba de TUNEL e insulina. Los resultados son promedios de 3 experimentos independientes de 3 donadores *P<0.05 to 5.5 mM glucosa sola, **P<0.05 a vehículoFuente: Shah P, et al. ADA 2010, Poster 1742-P
Estrés inflamatorio
Condición fisiológica
Eficacia importante en un rango completo de algoritmos de tratamientos orales
Efecto de la terapia con Linagliptina en varias líneas de tratamiento
Internacional*
Inelegible
metformina** Japón†
Adición a
Met*
Adición a
SU**
Adición a
met + SU*
Con
metformina
(dosis baja)*
p <0.0001 para todos los estudios vs. basal, para la combinacióin inicial vs. monoterapia respectiva
Con
metformina
(dosis alta)*
Combo inicialTriple combo
-1.3%
-0.6%
-0.9%-0.7%
-0.6% -0.6% -0.5%
-1.7%
Media de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placeboMedia de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placebo
• 24 semanas duración del tx
• 18 semanas duración de tx
† 12 semanas duración de tx
Del Prato, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267 (International); Barnett, et al. EASD 2010, Poster 823-P (metformina ineligible); Kawamori et al. EASD 2010 , Poster 696-P (Japan); Taskinen et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 65-74 (Add-on to metformina); Lewin et al. EASD 2010, Poster 821-P (Add-on to SU); 3. Owens DR, et al. ADA 2010, Poster 548-P (Add-on to metformina + SU); Haak T., et al. ADA 2011 oral presentation 279-OR (Initial combi with met).
Prcentaje de excreción renal
Todos los otros inhibidores de DPP-4 se excretan primariamente a través de los riñones.Todos requieren ajuste de dosis, o no se recomiendan en pacientes con insuficiencia renal. También se podría requerir monitoreo renal, relacionado con el medicamento.
Sin ajuste de dosis y/o sin requerir monitoreo adicional del medicamento1
60-71Alogliptina5
Saxagliptina4
Vildagliptina3
Sitagliptina2 87
Linagliptina1
1. Linagliptina US PI2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–5383. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545–5544. Saxagliptin US PI5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
* de los inhibidores de DPP-4 aprobados mundialmente hoy en díaDatos de varios estudios, incluye metabolitos y fármaco no modificado, excreción después de una sola dosis de [14C]
medicamento aprobado
Linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se excreta primariamente por vía biliar e intestinal*
5
85
75
%
%
%
%
%
Linagliptina proporciona una serie de características farmacológicas únicas
Ajuste de dosis o limitaciones en
RI3
Monitoreo relacionado con
el medicamento
Vía primaria de excreción
Porcentaje de excreción
renal2
Metabolitos activos
Órgano relevante para
el metabolismo1
Saxagliptina
5 mg QD
Si
Función renal
75%
Si
Hígado
Sitagliptina
100 mg QD
Si
Función renal
Riñón
87%
No
Ninguno
Vildagliptina
50 mg bid
Si
Función renal y
hepática
85%
No
Hígado
Si
Función renal
Riñón
60 - 71%
No
Ninguno
Alogliptina
25 mg QD
No
Ninguno
No
No
Biliar e intestinal
5%
Linagliptina
5 mg QD
1- Si metabolizó a un grado relevante2- Incluyendo metabolitos y medicamento sin cambio; excreción después de la administración del medicamento marcado con C14 3- Como se recomienda en los países en donde el inhibidor DPP-4 está disponibleLinagliptina IPP EUA; Saxagliptina IPO EUA; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab. 2010;12: 648–658; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533–538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536–544; Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513–527.
Metabolismo
Excreción
Dosificación y
monitoreo
RiñónRiñón
Linagliptina produce reducciones sostenidas de HbA1c después de 102 semanas1
0.0
-1.06 12 18 24 30 42 54
Duración del tratamiento en semanas
0 66 78 90 10214901463144014291400 1302 11831531 109
01007 948 903n =
Controlado con placebo, doble ciego
extensión abierta
–0.8% reducción de
HbA1C
a las 102 semanas
–0.8% reducción de
HbA1C
a las 102 semanas
1. Análisis pre-especificado de tratamiento oral con Linagliptina en monoterapia y en combinación dual y triple (serie de análisis completo, casos observados).
2. Coeficiente de durabilidad (COD) se define como HbA1c en la visita de la semana 102 sustraída de la HbA1c en la visita de la semana 24. Fuente: Linagliptina datos en archivo
Después de 24 semanas doble ciego, 78 semanas de extensión abierta de 4 estudios controlados aleatorios.Pacientes en 4 regímenes de tratamiento: monoterapia con Linagliptina (n=296); combinación con metformina (n=457);
combinación con metformina & SU (n=544) y una combinación inicial con pioglitazona (n=234).
Cam
bio
en H
bA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l en e
l ti
em
po
Cam
bio
en H
bA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l en e
l ti
em
po
Eficacia sostenida evaluada por el coeficiente de durabilidad2 de 0.14%, significa que no hay cambios relevantes en HbA1c desde la semana 24 hasta la semana 102 (valor p < 0.0001)
-1
-0.5
0
0.5
Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1C independiente de la edad del paciente
≤50 años
Cambio en HbA1c desde la basal por edad1
Media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento
p <0.000
1
p <0.0001
p <0.000
1
51 a 64 años 65 a 74 años ≥75 años
p =0.000
2
n = 363 970
Media basal de HbA1c (%)
8.2 8.2
194 442
Media
aju
stada d
e
cam
bio
en la
HbA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4
Media
aju
stada d
e
cam
bio
en la
HbA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4
8.2 8.2
152 398
8.1 8.1
19 66
8.1 8.0
-0.56
0.02
-0.54-0.64
-0.02
-0.66 -0.60
-0.09
-0.69
0.03
-0.80-0.83
valores de p para las diferencias entre grupos (versus placebo)
PlaceboLinagliptina
Linagliptina corregida con placeboFuente: Linagliptina datos en archivo
Análisis pre-especificado por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
-0.17
0.03
-0.01
-0.66-0.59
-0.67
-0.49-0.62 -0.66
-1
-0.5
0
0.5
Linagliptina proporciona reducciones confiables de la HbA1c independientemente del tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2
≤ 1 año
Cambio de HbA1c desde la basal en el tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2Media ajustada a las 24 semanas de tratamiento, porcentaje
p <0.000
1
p <0.000
1
p <0.000
1
> 1 a ≤ 5 años > 5 años
Media
aju
stada d
e
cam
bio
de H
bA
1c
desd
e
la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4 (
%)
Media
aju
stada d
e
cam
bio
de H
bA
1c
desd
e
la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4 (
%)
n = 227 570
Media basal de HbA1c (%)
8.2 8.1
381 1045120 261
8.0 8.1 8.2 8.2
valores de p para la diferencia entre los grupos (versus placebo)
PlaceboLinagliptina
Linagliptina corregida con placeboFuente: Linagliptina datos en archivo
Análisis pre-establecido por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metforminaa, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
-1
-0.5
0
Sin deterioro renal
deterioro renal leve
deterioro renal moderado
30 to <60 mL/min
60 to <90 mL/min
≥90 mL/min
Media
aju
stada d
e
cam
bio
de H
bA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4
Media
aju
stada d
e
cam
bio
de H
bA
1c
(%)
desd
e la b
asa
l h
ast
a la
sem
ana 2
4
eTFG
-0.60
-0.01
-0.61
-0.06
-0.63-0.69
-0.13
-0.57
-0.70
Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1c en todos los pacientes en diferentes etapas del deterioro de la función renal
Cambio desde la HbA1c basal por grado de insuficiencia renalCorregido con placebo, media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento
0.0023<0.0001<0.0001valor p
diferencias entre grupos
(versus placebo)
272 715
Media basal de HbA1c (%)
8.2 8.2
29 80406 1006
8.1 8.1 8.2 8.3
n =
PlaceboLinagliptina
Linagliptina corregida con placeboLinagliptina datos en archivo
Análisis pre-especificado por subgrupos en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
Linagliptina es bien tolerada
1. eventos adversos porgano específicos reportados con losinhibidores de DPP-4 comercializados actualmente en los EUA * IPP de Linagliptina en EUASchernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327-PO. Pooled data from 8 studies
La tasa de eventos adversos (EA) órgano específicos, asociados previamente con la clase de inhibidores de DPP-41
Infección del tracto respiratorio
superiorNasofaringitisTos
Trastornos del sistema
sanguíneo y linfático
Hipersensibilidad
Infección del tracto urinario
Incremento enzimas hepáticas
Cefalea
Pancreatitis:
Se reportó pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes aleatorizados a Linagliptina
(1 por 538 personas año versus cero en 433 personas año para el comparador)*
Incremento creatinina sérica
n
Linagliptina
2,523
3.3%
5.9%1.7%
1.0%
0.1%
2.2%
0.1%
2.9%
0.0%
Placebo1,049
4.9%
5.1%1.0%
1.2%
0.1%
2.7%
0.1%
3.1%
0.1%
Linagliptina – Amplio margen de seguridad en animales
1 Sin tratamiento relacionado a causa de la incidencia antecedente altamente variable, con base en estos estudios no existe mayor preocupación de carcinogenicidad en humanos.2 Los monos cinomolgus mostraron lesiones tópicas severas con la exposición a vildagliptina y saxagliptina (exposición de 13 semanas)
▪ Linagliptina no fue mutagénica o clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo bacteriano de mutagenicidad de Ames, una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos; y el ensayo de micronúcleos in vivo
Mutagénesis
▪ Sin aumento en la incidencia de tumores en ratas después de 2 años (hasta 418 veces la dosis clínica)
▪ Sin incremento en la incidencia de tumores en ratones machos después de 2 años (hasta 270 veces la dosis clínica)
▪ Un incidencia significativamente mayor de linfomas malignos solo en ratones hembras con la dosis más alta (> 200 veces la exposición humana), no se considera relevante para los humanos1▪ Linagliptina no tiene efectos adversos en el desarrollo embrionario temprano, apareamiento, fertilidad o crías vivas (hasta 943 veces las dosis clínica)
Trastornos de infertilidad
▪ Sin lesiones de piel o vasculares observadas en monos cinomolgus2 con >1000-veces la exposición terapeútica
Lesiones de piel y vasculares
Fuente: IPP Linagliptina EUA; Linagliptina datos en archivo
Carcinogénesis
Función renal basal1
Tratamiento Diabetes
Función renal al final del estudio1
Función renal normal2
(n=1,216 )Linagliptin
a120 ± 33 119 ± 34
Insuficiencia renal leve2 (n=314)
Linagliptina67 ± 8 69 ± 13
Insuficiencia renal
moderada2 (n=27)
Linagliptina
45 ± 5 48 ± 8
Insuficiencia renal severa3
(n=68)Linagliptina22 ± 6 22 ± 7
En estudios clínicos la función renal no se vio afectada por el tratamiento con Linagliptina
1.Media de TFG ± SEM de acuerdo con Cockcroft-Gault en mL/min (para la insuficiencia renal leve y moderada) y de acuerdo con la MDRD (para la insuficiencia renal severa); 24 semanas de duración del estudio para normal, leve y moderada, 12 semanas para la severa2. Análisis agrupada de los estudios clínicos fase III (insuficiencia normal, leve y moderada). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P3. Análisis individual (insuficiencia renal severa). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP
Linagliptina – Sin interacciones medicamentosas de relevancia clínica
No existen interacciones medicamentosas relevantes entre Linagliptina y...
Medicamentos orales de uso frecuente para disminuir la glucosa
• Metformina
• Gliburida
• Pioglitazona Medicamentos cardiovasculares de uso común
• Digoxina
• Warfarina
• Simvastatina • Linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP isoenzima CYP3A4, sin embargo no inhibe o induce a otras
isoenzimas de CYP; incluyendo a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 4A11.• Los estudios In vivo indicaron la evidencia de una propensión baja para causar interacciones medicamentosas
con los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catiónico orgánico (TCO).• No se recomienda el ajuste de dosis de Linagliptina con base en los resultados descritos en los estudios
farmacocinéticos.P-glicoproteína/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinación (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos .Fuente: IPP Linagliptina EUA
P-glicoproteína/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinación (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos .Fuente: IPP Linagliptina EUA
Linagliptina se puede utilizar sin ajuste de dosis en varias poblaciones de pacientes
Fuente: IPP Linagliptina EUA
Efecto de la monoterapia con Linagliptina sobre el control glucémico y los marcadores de la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente: un estudio aleatorio controlado
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Linagliptina en monoterapia
Linagliptina en monoterapia: diseño del estudio
Placebo QD(24 semanas)
n=167
Linagliptina 5mg QD (24 semanas)
n=336
Pacientes no pre-tratados con algún
antidiabético oral
Pacientes pre-tratados
con cualquier medicamento antidiabético oral
Placebo
periodo de
inducción (2 sem)
Evaluación de la
elegibilidad
Excluidos: 432
Periodo de
lavado(4
semanas
)
Evalu
aci
ón d
e la
ele
gib
ilidad
Ingre
sados:
93
5
Ale
ato
riza
ción
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en los pacientes con diabetes tipo 2 diabetes con control glucémico insuficiente
Linagliptina en monoterapia: criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Criterios de exclusiónCriterios de exclusión
• Pacientes con diabetes mellitus tipo 2
• Control glucémico insuficiente (ya sea con o sin tratamiento previo con cualquier agente hipoglucemiante oral);
hemoglobina glicosilada (HbA1c) niveles 7.0%≤ HbA1c ≤10.0% (para los pacientes sin tratamiento previo) o ≥6.5% ― ≤ 9.0% (para los pacientes tratados previamente con 1 ADO)
• Edad ≥18 y ≤80 años
• Índice de masa corporal (IMC) ≤40 kg/m2
• IM, ACV o AIT dentro de los 6 meses previos a la fecha del consentimiento informado
• Trastornos de la función hepática; pruebas de funcionamiento hepático >3 veces el límite superior normal
• Uso de rosiglitazona, pioglitazona, análogos GLP-1, insulina o medicamentos anti-obesidad dentro de los 3 meses del consentimiento informado
• Abuso de alcohol/drogas dentro de los 3 meses del consentimiento informado
• Participación en otro estudio por hasta 2 meses previos al consentimiento informado
• Tratamiento actual con esteroides sistémicos y la fecha del consentimiento informado
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
FactorPromedios
Linagliptina 5 mg(n =336)
Placebo(n =167)
Edad, años (DE) 56.4 (10.1) 54.4 (10.3)
Peso basal, kg (DE) 78.5 (16.7) 79.2 (16.0)
IMC basal, kg/m2 (DE) 29.0 (4.8) 29.1 (4.8)
HbA1c, basal % (EE)1 8.0 (0.1) 8.0 (0.1)
GPA basal,mmol/L (EE)2 9.1 (0.1) 9.2 (0.2)
Sexo, n (%)
Masculino 164 (49) 79 (47)
Femenino 172 (51) 88 (53)
Sin tratamiento previo, n (%) 187 (56) 93 (56)
Uso previo de un hipoglucemiante*, n (%) 146 (43) 70 (42)
Linagliptina en monoterapia: demografía basal
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
1. Placebo, n=163; Linagliptina, n=333 – serie de análisis completo Placebo, n=149; Linagliptina, n=318 – serie de análisis completo
*Pacientes pre-tratados tuvieron un periodo de lavado de 4 semanas antes de la inducción de placebo*Pacientes pre-tratados tuvieron un periodo de lavado de 4 semanas antes de la inducción de placebo
Linagliptina disminuye significativamente la HbA1c en la monoterapia
Nota: Basal HbA1c: 8.0% grupo tratado con Linagliptina; 8.0% grupo placebo; serie de análisis completo (FAS), Proyección de la última observación (LOCF)
7.0
7.5
8.0
8.5
Basal Sem 6 Sem 12 Sem 18 Sem 24
Adj
uste
d H
bA1c
(%) m
ean
(SE)
Linagliptin (n=333) Placebo (n=163)
-0.69
%
Linagliptina mostró un cambio continuo ajustado con placebo en HbA1c en el tiempo de -0.46% a las 6 semanas a -0.69% a las 24 semanas (both
P<0.0001)
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
Linagliptina como monoterapia: Mejor eficacia observada en pacientes con valores basales de HbA1c
más elevados
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267; Linagliptina data on file
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
-0.57 -0.55
-0.71
-1.01
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
Hb
A1
c c
orr
eg
ida
co
n p
lac
eb
o,
aju
sta
da
(%
)m
ed
ia (
EE
) c
am
bio
de
sd
e la
ba
sa
l a la
s 2
4
se
ma
na
s
7.5% – 8.0% 8.0% – 9.0% ≥9.0%<7.5%
HbA1c basal
valor p†
109n = 70 55 99
0.0049 0.0049 p≤0.0001 p≤0.0001
Linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPA como monoterapia
Nota: GPA basal: 163.86 mg/dL grupo tratado con Linagliptina; 165.72 mg/dL grupo placebo; serie de análisis completo (FAS), proyección de la última observación (LOCF)
150
155
160
165
170
175
180
185
Basal Sem 6 Sem 12 Sem 18 Sem 24
Med
ia a
just
ada
de G
PA (m
g/dL
) (EE
) Placebo (n=149) Linagliptina (n=318)
-23.3mg/dL
El cambio en la GPA ajustada con placebo para Linagliptina a las 24 semanas fue una reducción de -23.3 mg/dL
(p<0.0001)
Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo con control glucémico insuficiente
1,4
-1,9
-3,2-4,5
-4-3,5
-3-2,5
-2-1,5
-1-0,5
00,5
11,5
22,5
La monoterapia con linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPP 2h
Nota: Serie de prueba de tolerancia a los alimentos (MTT)
La media de cambio desde la basal en la GPP 2h (glucosa postprandial) para Linagliptina a las 24 semanas fue una reducción de -3.2 mmol/L (***p<0.0001) versus placebo
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 sin control glucémico suficiente
Media
de c
am
bio
aju
stada d
e
GPP2h (
EE)
(mm
ol/L)
desd
e
la b
asa
l a la s
em
ana 2
4
PlaceboLinagliptina
Linagliptina corregido con placebo
n = 67
Media basal GPP 2h (mmol/L)
13.5
6724
14.3 14.3
******
Linagliptina como monoterapia: perfil de seguridad y tolerabilidad
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
• La incidencia global de eventos adversos (EA) fue similar al placebo
• 58.7% de los pacientes en el grupo placebo reportaron al menos un EA
• 52.4% de los pacientes en el grupo de Linagliptina reportaron al menos un EA
• Un paciente en cada grupo (Linagliptina 0.3%, placebo 0.6%) presentó hipoglucemia leve
• No se observó cambio significativo en el peso corporal desde la basal hasta las 24 semanas entre los 2 grupos de tratamiento (diferencia en los promedios ajustados de cambio entre los grupos de tratamiento fue 0.28 kg [p=0.21])
• La media de cambio desde la basal en la circunferencia de la cintura a las 24 semanas fueron comparables entre los grupos de tratamiento (-0.6 cm vs. 0.4 cm para placebo y Linagliptina, respectivamente)
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P
Linagliptina como monoterapia: resumen del estudio
• La monoterapia con Linagliptina proporcionó una mejoría de relevancia clínica en el control glucémico
• Los cambios significativos en la HbA1c, GPA y GPP2h, así como la mejoría en los parámetros de la función de las células β, reflejaron la mejoría en el control glucémico del tratamiento con Linagliptina
• La monoterapia con Linagliptina presentó un perfil de seguridad similar al de placebo con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y sin cambios en el peso corporal de relevancia clínica
Conclusion
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
Linagliptina mejoró la seguridad y tuvo eficacia similar a glimepirida después de 2 años en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente metformina
Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal después de 2 años:Diseño del estudio H2H
periodo de lavado de
1 ADO(4 sem
Pacientes pre-tratados con metformina
como monoterpia
Pacientes pre- tratados con metformina
+ 1 otro antidiabético oral (ADO)
Placeboperiodo
de inducción (2 sema)
Linagliptina 5 mg QD(104 sem)(n=777)
Glimepirida 1-4 mg/día(104 sem)(n=775)A
leato
riza
ción
(n=
1552)
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina después de 2 años
Evaluación de
elegibilidad
Excluidos: 731E
valu
aci
ón d
e la
ele
gib
ilidad
Incl
usi
ón:
3,1
04
Linagliptina vs. glimepirida: Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusiónCriterios de inclusión Criterios de exclusiónCriterios de exclusión
▪ Pacientes con DMT2 hombres y mujeres
▪ Tratados previamente con metformina como monoterapia, o con metformina más solo un medicamento para disminuir la glucosa
▪ HbA1c en la etapa de selección:
▪ Para los pacientes en periodo de lavado 6.0 – 9.0%
▪ Para los pacientes sin periodo de lavado 6.5 –10%
▪ HbA1c al inicio de la inducción 6.5 – 10.0%
▪ Edad ≥ 18 y ≤ 80 años
▪ IMC ≤ 40 kg/m2
• IM, ACV, o AIT en los 6 meses previos
• Insuficiencia renal o hepática
• Hipersensibilidad/alergia a Linagliptina, sus excipientes, metformina o placebo
• Tratamiento con TZD, análogos GLP-1, insulina, o medicamentos anti-obesidad en los 3 meses previos
• Abuso de alcohol/drogas en los 3 meses previos
• Intolerancia hereditaria a la galactosa
Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente después de 2 años
IM = infarto al miocardio; AIT= ataque isquémico transitorio; TZD = tiazolidinediona; Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida: Características clínicas basales
FactorLinagliptina
n=776* (100%)
Glimepirida
n=775 (100%)
Edada, años (DE) 59.8 (9.4) 59.8 (9.4)
Hombresa, n (%) 462 (59.5) 471 (60.8)
Peso corporala, kg (DE) 86.1 (17.6) 86.8 (16.7)
Circunferencia de la cinturaa, cm (DE) 103.8 (13.0) 104.2 (12.1)
Índice de masa corporala, kg/m2 (DE) 30.2 (4.8) 30.3 (4.6)
Duración de la DMT2b, >5 años (%) 398 (52.1) 406 (53.8)
HbA1cb, % (DE) 7.7 (0.9) 7.7 (0.9)
GPAb, mg/dL (DE) 164.5 (42.8) 166.1 (42.1)
Número de medicamentos antidiabéticos previos = 1 ; n(%) 535 (70.0) 534 (70.7)
Número de medicamentos antidiabéticos previos = 2 ; n(%) 228 (29.8) 220 (29.1)
Número de medicamentos antidiabéticos previos = 3 ; n(%) 1 (0.1) 1 (0.1)
a TS (Linagliptina + metformina, n=776 and glimepirida + metformina, n=775)b FAS (Linagliptina + metformina, n=764 and glimepirida + metformina, n=755)No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal.
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente durante 2 años
*Un paciente en el grupo de Linagliptina se aleatorizó pero no se trató*Un paciente en el grupo de Linagliptina se aleatorizó pero no se trató
Linagliptina vs. glimepirida: Características cardiovasculares basales
FactorLinagliptina
n=776 Glimepirida
n=775
Factores de riesgo cardiovascular en la evaluación basal[media (DE)]
PA sistólica, mmHg; media (DE) 134.8 (16.0) 135.2 (15.4)
PA diastólica, mmHg; media (DE) 80.1 (8.7) 80.0 (8.7)
Colesterol total, mg/dl; media (DE) 177 (17.0) 176 (17.0)
Colesterol HDL, mg/dl; media (DE) 39 (16.0) 39 (16.0)
Colesterol LDL, mg/dl; media (DE) 140 (30.0) 137 (30.0)
Triglicéridos, mg/dl; media (DE) 236 (154.0) 243 (142.0)
Ex- fumadores y actuales, n (%) 329 (42.4) 328 (42.3)
Síndrome metabólico, n (%) 520 (67.0) 549 (70.8)
Medicamentos cardiovasculares
Aspirina, n (%) 277 (35.7) 288 (37.2)
Antihipertensivosa, n (%) 560 (72.2) 576 (74.3)
Medicamentos hipolipemiantes, n (%) 379 (48.8) 409 (52.8)a 4 medicamento antihipertensivos: -bloqueadores, inhibidores ECA, diuréticos, bloqueadores del canal de Ca2+ . No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
En la serie para análisis completo (FAS) Linagliptina fue similar a glimepirida en el efecto del tratamiento1
HbA1c, % Basal Media ajustada de cambio desde la basal
Diferencia en la media de cambio ajustada
Linagliptina + metformina (n=764) 7.69 ± 0.03 -0.160.20 (0.11, 0.29)1
Glimepirida + metformina (n=755) 7.69 ± 0.03 -0.36
Nota: Tasa de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c <7% después de 104 semanas de tratamiento (FAS, los que no concluyeron se consideraron fallas): Linagliptina + metformina 30%, glimepirida + metformina 35%
1 No se ha establecido la inferioridad en el efecto del tratamiento con base en un margen preestablecido de HbA1c de 0.35% (97.5% Cl mayor 0.299)
2p=0.0012Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB; Linagliptina datos en archivo
Cambio en HbA1c durante 2 años, FAS (LOCF)Media en el tiempo ± SEM, porcentaje
Linagliptina
Glimepirida8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
Medía (± SEM) HbA1c Porcentaje
Duración del tratamiento (Semanas)
Importante pérdida de peso relativo y menor incidencia de hipoglucemia con Linagliptina en comparación con
glimepirida
1 Episodios hipoglucémicos definidos por una glucosa sanguínea ≤70 mg/dl2 Serie de pacientes tratados n=776, glimepirida n=7753 El modelo incluye HbA1c, basal, peso basal, sin ADO previos, tratamiento, semanas repetidas por paciente y semanas por
interacción del tratamiento
7.5
Incidencia de hipoglucemia1
Porcentaje de pacientes- serie de pacientes tratados2
Promedios ajustados3 para el cambio en el peso corporal desde la basal ± EE Kg – serie de análisis completo (OC)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
GlimepiridaLinagliptina
p<0.0001
28
104semana
s
52
78
12
-2.90
10
20
30
40
50
Linagliptina Glimepirida
p<0.0001
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
+1.4
-1.5
4.8xreducción
Perfil de seguridad global favorable de Linagliptina comparado con glimepirida después de 2 años
%
Linagliptina
+ metformina
(n=776)
Glimepirida
+ metformina
(n=775)Cualquier EA 85.4 91.1
EA serios 17.4 20.9EA definido relacionado con medicamento por investigador 15.2 38.7
EA que causó la salida del estudio 7.7 11.0
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente después de 2 años
Linagliptina vs. glimepirida: Incidencia de hipoglucemia†
† Serie pac. tratados: Linagliptina + metformina n=776; glimepirida + metformina n=775Episodio hipoglucémico definido por una glucosa sanguínea ≤70 mg/dl (<3.9 mmol/l)* Eventos que requieren de asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón y otras acciones para resucitar (definidas por el grupo de trabajo de la ADA para la hipoglucemia. Diabetes Care 2005;28:1245-1249)
% pacientes con ≥ 4eventos hipoglucémicos% pacientes con 2-3eventos hipoglucémicos% pacientes con 1 evento hipoglucémico
Glimepirida Linagliptina
10
20
30
40
0
Tasa
tota
l de e
vento
s hip
oglu
cém
icos
(%)
Hipoglucemia definida por investigador: Linagliptina + metformina, 7.5% y glimepirida + metformina, 36.1%Pacientes con hipoglucemia severa*: Linagliptina + metformina, 1 y glimepirida + metformina, 12
valor p < 0.0001
Fuente: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida: resumen del estudio
Resumen de los resultados principales • Linagliptina tiene eficacia similar en comparación con glimepirida1
• ~5-veces menos eventos hipoglucémicos para Linagliptina comparado con glimepirida2
• Pérdida de peso relativa significativa de -2.9 kg comparado con glimepirida3
• Reducción significativa 54% en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares en comparación con glimepirida2
Un estudio de resultados a largo plazo (CAROLINA; NCT01243424) proporcionará más
información sobre los promisorios datos de seguridad cardiovascular observados con
Linagliptina hasta la fecha
1. Con base en el análisis FAS (Serie para análisis completo), 2. Serie de pacientes tratados, 3. FAS (OC)
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal después de 2 años
CAROLINA:Seguridad cardiovascular de Linagliptina o glimepirida en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con riesgo CV alto
Características clínicas y el incremento del riesgo cardiovascular asociado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-PClinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA
Algoritmo de la terapia para la diabetes y pacientes objetivo para CAROLINA1,2
Pacientes objetivo
para CAROLINA
ADA/EASD algoritmo en consenso de la diabetes tipo 2 para el inicio y ajuste del tratamiento. Diabetología 2009;52:17–30 (modificado)
TZD o agonistas GLP-1
Añadir o intensificar insulina
SU (se prefiere 2a generación) o insulina
basalEstilo de vida
intervenciones/metformina
Considerar otros agentes o terapia con
insulina
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Nivel 1
Nivel 2
algoritmo de tratamiento
CAROLINA1,2 compara a Linagliptina con el estándar de oro actual como lo recomienda la
ADA y la EASD
1. Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P2. Clinicaltrial.gov NCT01243424
Con o sin terapia antecedente con metformina (incluyendo pacientes con contraindicación de uso de
metformina en la insuficiencia renal)
n= 6,000; aprox. 6-7 años de seguimiento
Inclusión si se cumple al menos 1 de los siguientes
1. complicaciones cardiovasculares previas 2. Evidencia de daño orgánico como albuminuria3. Edad > 70 años4. Dos o más factores de riesgo CV tradicionales
Objetivo primario: Tiempo hasta la primera presentación del objetivo primario compuesto
1. Muerte CV (incluyendo EVC fatal e IM fatal) 2. IM no fatal
3. EVC no fatal4. Hospitalización por angina péctoris inestable
Glimepirida 1-4mg1Linagliptina 5mg vs.
1 fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4mg/day
CAROLINA evaluará la seguridad CV de Linagliptina en pacientes con DMT2 con riesgo CV alto
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-PClinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA: principales criterios de inclusión
1 A) MDRD definida como insuf renal moderada; eTFG 30-59 mL/min/1.73 m2, B) Detección al azar de razón albúmina urinaria: creatinina ≥ 30 μg/mg en dos de tres muestras no relacionadas en los 12 meses previos a la Visita 1a, C) Retinopatía.
• Control glucémico insuficiente (HbA1c 6.5% - 7.5% / 6.5% - 8.5% dependiendo del medicamento)
• Riesgo alto de eventos CV definidos como cualquiera de los siguientes:A. Diagnóstico o manifestación previa de CV previaB. Evidencia de daño orgánico vascular1
C. Edad ≥ 70 añosD. Al menos dos de los siguientes factores de riesgo CV:
– DMT2 > 10 años– Presión arterial sistólica> 140 mmHg (o con al menos 1 tratamiento
antihipertensivo)– Tabaquismo diario actual (cigarrillos)– Colestero LDL ≥ 135 mg/dL (3.5 mmol/L) o con tratamiento específicos
para alteraciones de lípidos
• Índice de masa corporal ≤ 45 kg/m2 - Edad ≥ 40 y ≤ 85 años
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-PClinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA1 TECOS2 SAVOR-TIMI533 EXAMINE4
Inhibidor DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Saxagliptina Alogliptina
Comparador SU (Activo) Placebo Placebo Placebo
Número de pacientes 6,000 14,000 16,500 5,400
Inicio del estudio Oct 2010 Nov 2008 May 2010 Sept 2009
Terapia antecedente para diabetes de acuerdo con protocolo
Predominanciametformina Cualquiera Cualquiera Cualquiera
Etapa esperada de la diabetes Temprana Avanzada AvanzadaTodas, pero limitada a
eventos CV
CAROLINA tiene un verdadero diseño de estudio único
OBJETIVOS PRIMARIOS:1,2,4 Muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal, hospitalización por angina péctoris inestable3 Eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal)ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708
Características clínicas de Linagliptina comparadas con otros inhibidores de DPP-4
* Sin limitaciones por insuficiencia renal o hepática : favor de consultar la información del producto antes de prescribirlo
Características Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
Una dosis para todos* Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal Sin ajuste de dosis en la insuficiencia hepática Sin ajuste de dosis con base en interacciones medicamentosas Sin monitoreo de la función renal relacionado con el medicamento Sin toxicidad tópica en los estudios preclínicos1 Sin toxicidad hepática1 Sin reportes de disminución de la función renal1
1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE