Post on 24-Jun-2015
Enfermedad de Alzhéimer, una falla
sináptica modulable por terapias sinápticas.
De la Agregación a la sinapsis
Jorge Parodi Rivera
jparodi@bio.puc.cl
Centro Científico y Tecnológico de Excelencia
Centro de Envejecimiento y Regeneración, CARE
Laboratorio de Neurobiología Molecular
Facultad de Ciencias Biológicas
Pontificia Universidad Católica de Chile
Laboratorio de Fisiología de la Reproducción
Núcleo de Investigación en Producción Alimentaria
Escuela de Medicina Veterinaria
Facultad de Recursos Naturales
Universidad Católica de Temuco
Jorge Parodi Rivera
jparodi@uct.cl
Muerte Celular,
Perdida Masa cerebral y cambios cognitivos
¿Conocemos el mecanismo?
Janssen, J.C. et al. Neurology 2003;60:235-239
Figure. The amyloid precursor protein molecule with localization of the A{beta} and p3
proteins, showing pathogenic mutations and the novel sequence variant identified in this
study
Benilova et al Nature Neuroscience 2012
Benilova et al Nature Neuroscience 2012
Ab amyloespheroid
Ab fibrils
Ab amyloespheroid Ab
fibrils
An Ab variant produced highly neurotoxic amyloespheroid
Haas & Selkoe (2007) Nature reviews
Savonenko et al (2005) Neurobiology of Disease
Recep
tor
GA
BA
A
Recep
tor
AM
PA
R
ecep
tor
NM
DA
Agregados
CaMKII
GSK3β
PKC
Calcio
Tau
Snare
SNAP
Canal Ca2+
Canal K*
R-AMPA
R-NMDA
Agregados
¿ ? GSK3β
PKC
Calcio
Tau
CREBP
Stress
¿Conocemos el diagnostico?
Parodi et al (2010) JBC
A B
Control Treated
C
Control Aß 0
10
20
30
40
50
60
Syn
ap
tic
ve
sic
les
rec
ou
nt ( m
m 2 )
*
Control Sucrose Control Sucrose 0
2
4
6
8
10
A b
*
Min
iatu
re c
urr
en
t
fre
qu
en
cy (H
z)
Control Aß 0
10
20
30
40
50
60
Syn
ap
tic
ve
sic
les
rec
ou
nt ( m
m 2 )
* 2
00
pA
10 s
20
0 p
A 10 s
20
0 p
A 10 s
1 2 3 1 2 3 1 2 3
Control
Sucrose
Aβ
Aβ/sucrose
100 nm
Parodi et al (2010) JBC
Benilova et al Nature Neuroscience 2012
Jang 2007, Biophys J
NMR, 17-42
Demuro et al., 2004 JBC
Modelo, para bloqueo del “poro” amiloide
Tomado de Arispe 2004, construcción del
Na7, para ser usado como bloqueador
Selectivo de los efectos del péptido amiloide
¿Posible prevención????????????
Dinamarca et al (2006) Molecular Psychiatry
Inestrosa et al (2011) Translation Psychiatry
P
rote
in le
ve
l (r
.u.)
B
A A
B
Montesinos et al (2012) in report
Modeling
0 50 100 150 200
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
Tiempo (min)
Tur
bim
etria
(D
.O. 4
05 n
m)
Control
5 mM Etanol
10 mM Etanol
50 mM EtanolA B
C D E
Ormeño et al (2012) in report
Ormeño et al (2012) in report
Ormeño et al (2012) in report
Contro
l
Trat
adas
1 5 10 25 50 100
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
*
*
*
*
Etanol (mM)
Agregados amilodes
Fre
cuen
cia
(Hz)
Act
ivid
ad S
ináp
tica
Espo
ntán
ea
Control
Agregados Ab 0.5 mM (24 h)
Agregados Ab 0.5 mM + 10 mM Etanol (24 h)
Agregados Ab 0.5 mM + 50 mM Etanol (24 h)
50 mM Etanol (24 h)
0.2 s 20 p
A
0.2 s 20 p
A
0.2 s 20 p
A
0.2 s 20 p
A
0.2 s 20 p
A
Sv2
Ab aggregates 0.5 mM
Jorge Parodi
jparodi@bio.puc.cl
Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE)
Departamento de Biología Celular y Molecular
Facultad de Ciencias Biológicas
P. Universidad Católica de Chile
Agradecimientos
Dr. Inestrosa, Director del centro
Dr. Aguayo, Director Tesis Doctoral
Fernando Sepúlveda, Tesiste Bq.
MECESUP PUC-0708