PROGRAMA DE CANCER

PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

LinfomasLinfomas

Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T

Hematopoiesis NormalHematopoiesis Normal

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Sindrome DownSindrome DownOtrosOtros

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiologíaV

irus

Vir

us

PapilomaPapiloma

Ebstein BarrEbstein Barr

Hepatitis BHepatitis B

RetrovirusRetrovirus

Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso

Linfoma BurkittLinfoma BurkittCa.NasofaríngeoCa.NasofaríngeoOtros: EH, etcOtros: EH, etc

HepatomaHepatoma

HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL)HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiología

Age

ntes

Quí

mic

osA

gent

es Q

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icos

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

LMCr, MDSLMCr, MDS

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: Ciclo Celular

Muerte Celular Programada “Apoptosis”

Oncogénesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes

Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores

Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación, Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte

Leu

cem

iaL

euce

mia• rasras

• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb

MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación

Ciclo Celular

ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer

ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Crecimiento CelularCrecimiento Celular

TumorTumor

LINFOMAS

1.1. Patología clonal maligna de células de origen Patología clonal maligna de células de origen linfoide generalmente en los ganglios u otros linfoide generalmente en los ganglios u otros tejidos linfáticos.tejidos linfáticos.

2.2. Es un grupo heterogéneo de enfermedades que se Es un grupo heterogéneo de enfermedades que se han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y han dividido en Linfoma de Hodgkin (LH) y Linfomas No Hodgkin (LNH).Linfomas No Hodgkin (LNH).

3.3. Cada año aparecen 200 casos por millón de Cada año aparecen 200 casos por millón de habitantes.habitantes.

4.4. La incidencia LNH/LH es 6:1La incidencia LNH/LH es 6:1

5.5. Su frecuencia está aumentando.Su frecuencia está aumentando.

ADENOPATIASADENOPATIAS

SINDROME FEBRIL PROLONGADOSINDROME FEBRIL PROLONGADO

FATIGABILIDADFATIGABILIDAD

BAJA DE PESOBAJA DE PESO

SUDORACION NOCTURNASUDORACION NOCTURNA

LINFOMASSINTOMAS Y SIGNOS GENERALESSINTOMAS Y SIGNOS GENERALES

Sindromes Linfoproliferativos

1.1. Es mas frecuente en hombres que en mujeres Es mas frecuente en hombres que en mujeres

2.2. Hay incidencia peak entre los 15-40 años.Hay incidencia peak entre los 15-40 años.

3.3. Etiología desconocida.Etiología desconocida.

4.4. Se asocia a infección por virus EBV.Se asocia a infección por virus EBV.

5.5. La presentación típica es por adenopatía indolora, La presentación típica es por adenopatía indolora, habitualmente cervical. Los ganglios varían en habitualmente cervical. Los ganglios varían en tamaño, la ingestión de alcohol puede causar dolor.tamaño, la ingestión de alcohol puede causar dolor.

6.6. Puede haber hepato y esplenomegalia.Puede haber hepato y esplenomegalia.

7.7. Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, Síntomas sistémicos (B) fiebre, baja de peso, sudoración profusa, prurito.sudoración profusa, prurito.

Linfoma de Hodgkin

1.1. Puede existir compromiso extranodal en pulmón, Sistema Puede existir compromiso extranodal en pulmón, Sistema Nervioso Central, piel y hueso.Nervioso Central, piel y hueso.

2.2. Infecciones por deficit de inmunidad celular-humoral (Herpes Infecciones por deficit de inmunidad celular-humoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).zoster, Pneumocistis carini).

LABORATORIOLABORATORIO

1.1. Anemia normocítica normocrómica.Anemia normocítica normocrómica.

2.2. Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinófila.Puede existir leucocitosis granulocítca y eosinófila.

3.3. VHS elevada.VHS elevada.

4.4. Función hepática puede estar alterada.Función hepática puede estar alterada.

5.5. LDH elevada puede ser pronóstica, útil en seguimiento.LDH elevada puede ser pronóstica, útil en seguimiento.

6.6. Frotis leucoeritroblástico.Frotis leucoeritroblástico.

Linfoma de Hodgkin

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICACLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso2.-Esclerosis Nodular2.-Esclerosis Nodular3.-Celularidad Mixta3.-Celularidad Mixta4.-Depleción Linfocitaria4.-Depleción Linfocitaria

Las células de Reed Sternberg son características, Las células de Reed Sternberg son características, pero su origen exacto no es conocido, existe un pero su origen exacto no es conocido, existe un infiltrado reactivo de eosinófilos, células infiltrado reactivo de eosinófilos, células plasmáticas, linfocitos e histiocitos. plasmáticas, linfocitos e histiocitos. LH sería de origen B.LH sería de origen B.

Linfoma de Hodgkin

ETAPIFICACIONETAPIFICACION

1.1. Clínica y PatológicaClínica y Patológica

2.2. Examen físicoExamen físico

3.3. Biopsia de ganglioBiopsia de ganglio

4.4. Radiología, Rx Torax, TAC, RMNRadiología, Rx Torax, TAC, RMN

5.5. Cintigrafía con GalioCintigrafía con Galio

6.6. Biopsia de Médula OseaBiopsia de Médula Osea

7.7. LinfografíaLinfografía

8.8. Tiene importancia pronóstica y para decidir el Tiene importancia pronóstica y para decidir el tratamiento.tratamiento.

Linfoma de Hodgkin

ESTADIOESTADIO

I I Un ganglio o estructura linfoide.Un ganglio o estructura linfoide.

IIII Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma.

IIIIII Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma.

IVIV Compromiso de otros órganos, hígado, médula ósea, SNC.Compromiso de otros órganos, hígado, médula ósea, SNC.

AA Sin síntomas.Sin síntomas.

BB Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso más de 10%.Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso más de 10%.

Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.Bulky: 1/3 diámetro mediastínico, más de 10 cm.

EE Enfermedad extraganglionar.Enfermedad extraganglionar.

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

PRONOSTICOPRONOSTICO

1.1. El estadío es de vital importancia.El estadío es de vital importancia.

2.2. 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae 90% de los I y II pueden ser curados, este % cae significativamente a 50 % de los IV.significativamente a 50 % de los IV.

3.3. Pacientes mayores tienen peor pronóstico, también Pacientes mayores tienen peor pronóstico, también los con histología depleción linfocitaria.los con histología depleción linfocitaria.

4.4. El LH diagnosticado en el embarazo es de mal El LH diagnosticado en el embarazo es de mal pronóstico.pronóstico.

Linfoma de Hodgkin

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

1.1. Depende del EstadíoDepende del Estadío

2.2. I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)I y II A con histología favorable: Radioterapia (RT)

3.3. I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)I B, II B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD)

4.4. Enfermedad Bulky: Quimioterapia + RadioterapiaEnfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia

5.5. Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse Recaídas: Si se trató solo con RT, puede usarse QT, si la recaída es antes de un año o previa QT QT, si la recaída es antes de un año o previa QT debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con rescate de stem cellsrescate de stem cells

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

Qui

mio

tera

pia

Qui

mio

tera

pia

1.1. LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas LNH son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas de origen linfático que comprenden una amplia gama de de origen linfático que comprenden una amplia gama de presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes presentaciones clínicas, diferentes histologías y diferentes categorías pronósticas.categorías pronósticas.

2.2. Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes mas comunes en los pacientes mayores.comunes en los pacientes mayores.

3.3. Constituyen una expansión clonal de una célula normal que Constituyen una expansión clonal de una célula normal que se congela en un nivel particular de diferenciación.se congela en un nivel particular de diferenciación.

4.4. La mayoría son de origen en células de línea B.La mayoría son de origen en células de línea B.

Linfoma no Hodgkin

1.1. En su etiología, factores ambientales incluyen una En su etiología, factores ambientales incluyen una respuesta anormal a infecciones virales:respuesta anormal a infecciones virales:

2.2. Virus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de BurkittVirus Epstein-Barr (EBV) en Linfoma de Burkitt

3.3. Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto, Virus HTLV-I en Leucemia-Linfoma T del adulto,

4.4. A infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico A infecciones bacterianas, como el linfoma gástrico asociado a infección crónica por Helicobacter pylori.asociado a infección crónica por Helicobacter pylori.

5.5. A radiación, o ciertas drogas (fenitoína).A radiación, o ciertas drogas (fenitoína).

6.6. Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).Enfermedades autoinmunes (Sjogren, AR).

7.7. Inmunosupresión (post-trasplante, SIDA).Inmunosupresión (post-trasplante, SIDA).

Linfoma no Hodgkin

Oncogénesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes

Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores

Leu

cem

iaL

euce

mia• rasras

• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb

MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación

FE

NO

TIP

OF

EN

OT

IPO

Oncogénesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes

Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores

Lin

fom

aL

info

ma• t(14;18) bcl-2t(14;18) bcl-2

• t(11;14) Ciclina D1t(11;14) Ciclina D1• t(8;14) c-myct(8;14) c-myc

MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación

FE

NO

TIP

OF

EN

OT

IPO

Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al

DiagnósticoDiagnóstico

Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al

DiagnósticoDiagnóstico

Pac

ien

teP

acie

nte

Con

trol

(+

)C

ontr

ol (

+)

Con

trol

(-)

Con

trol

(-)

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054001CD3 ->

0 256 512 768 1024

JA20054001FSC-Height ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054001CD4 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054003CD19 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054005CD10 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054007CD22 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

JA20054009KAPPA ->

Caracterización Sd. LinfoproliferativoLLC

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093001CD4 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093001CD3 ->

10%

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093003CD19 ->

0 256 512 768 1024

HC20093003FSC-Height ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093003CD7 ->

43%

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093005CD10 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093007CD22 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

HC20093009KAPPA ->

Caracterización Sd. Linfoproliferativo Médula Osea LNH Células del Manto

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001m CD34 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001m CD45 ->

0 256 512 768 1024

AC02683001FSC-Height ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001c TdT ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683002c MPO ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683003CD4 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683005CD19 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683005CD10 ->

Caracterización Leucemias Agudas LLA Común

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862001CD4 SP ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862001CD4 SP ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862001CD3 ->

0 256 512 768 1024

RO98862001FSC-Height ->

5%N

N

NP

P

N

M

M

P

P

P

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862003CD7 SP ->

P

N PP

P

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862015CD3 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

RO98862002CD4 SP ->

0 256 512 768 1024

RO98862002FSC-Height ->

Live Gate on CD3+/++ cells

Caracterización Sd. Linfoproliferativo Sangre Periférica

Biología Molecular en Leucemias

MicroarraysMicroarrays

DC

G

LL

C

PRONOSTICOPRONOSTICO

1.1. El pronóstico depende en gran medida de la El pronóstico depende en gran medida de la histología.histología.

2.2. La presencia de enfermedad Bulky y compromiso La presencia de enfermedad Bulky y compromiso de mútiples sitios extranodales.de mútiples sitios extranodales.

3.3. Edad, perfomance status.Edad, perfomance status.

4.4. Son pronósticos B2 micrglobulina y LDH.Son pronósticos B2 micrglobulina y LDH.

5.5. Indice pronóstico internacional.Indice pronóstico internacional.

Linfoma no Hodgkin

Survival - Binet Stages

Years

Su

rviv

al

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

4 8 12 16 20 24 28

Binet A

Binet B

Binet C

Binet A n=440; median 15.5 yrsBinet B n=144; median 5.5 yrsBinet C n=101; median 3 yrs

EHFV, Barcelona

Crespo, M. et al. N Engl J Med 2003;348:1764-1775

Kaplan-Meier Estimates of the Actuarial Risk of Disease Progression (Panel A) and the Likelihood of Survival (Panel B) among Patients with Binet Stage A Chronic Lymphocytic

Leukemia, According to the Level of Expression of ZAP-70

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

1.1. Debe efectuarse etapificación como en LH, los pacientes Debe efectuarse etapificación como en LH, los pacientes con LNH indolentes en un 50% son IV.con LNH indolentes en un 50% son IV.

2.2. Los pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos Los pacientes con LNH agresivos, generalmente son menos avanzados.avanzados.

3.3. Depende fundamentalmente de la histología.Depende fundamentalmente de la histología.

4.4. Los indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida Los indolentes sin tratamiento pueden tener larga sobrevida a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen corta sobrevida.corta sobrevida.

5.5. Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y ser curados a diferencia de los indolentes que responden ser curados a diferencia de los indolentes que responden pero recaen.pero recaen.

Linfoma no Hodgkin

TRATAMIENTO LNH INDOLENTESTRATAMIENTO LNH INDOLENTES

1.1. Pacientes asintomáticos pueden ser observados Pacientes asintomáticos pueden ser observados por meses o años sin terapia.por meses o años sin terapia.

2.2. Cuando se requiere tratamiento las opciones son : Cuando se requiere tratamiento las opciones son : alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.alquilantes, QT combinada, RT. Alta recaída.

3.3. En pacientes jóvenes protocolos da QT altas dosis En pacientes jóvenes protocolos da QT altas dosis + rescate stem cells están en ejecución.+ rescate stem cells están en ejecución.

Linfoma no Hodgkin

TRATAMIENTO LNH AGRESIVOSTRATAMIENTO LNH AGRESIVOS

1.1. Localizados I y IILocalizados I y II QT (CHOP) + RT.QT (CHOP) + RT.

2.2. Avanzados QT hasta remisón completa + RT a sitios Avanzados QT hasta remisón completa + RT a sitios Bulky.Bulky.

3.3. Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.Recaídas Altas dosis QT + rescate stem cells.

4.4. Linfoma Linfoblástico Como LLA.Linfoma Linfoblástico Como LLA.

Linfoma no Hodgkin

NUEVOS TRATAMIENTOSNUEVOS TRATAMIENTOS

1.1. Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)Anticuerpos monoclonales (ant CD20-Rituximab)

2.2. Interleukina 2Interleukina 2

3.3. InterferonInterferon

4.4. Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)Nuevos quimioterápicos (2-CDA,Fludarabina)

5.5. Antisense para Bcl-2Antisense para Bcl-2

Linfoma no Hodgkin

Oncogénesis: modelo terapéutico

LNH FolicularLNH Folicular CD10CD10

CD19CD19 CD22CD22

CD20CD20CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

RITUXIMABRITUXIMAB

Muchas GraciasMuchas Gracias