¿Qué hace un químico teórico en Repsol? AJ - Qué hace... · a partir de SAS. Interacciones...

¿Qué hace un químico teórico en Repsol?

Centro de Tecnología Repsol

© REPSOL, S.A. (2016). Todos los derechos reservados. Esta obra es propiedad exclusiva de REPSOL, S.A. y su reproducción total o parcial, no autorizada, está totalmente prohibida y queda amparada por la legislación vigente. El uso, copia, reproducción o venta de esta obra, sólo podrá realizarse con autorización expresa y por escrito por parte de REPSOL, S.A.

Antonio Morreale

Universidad de Alcalá, 29 de abril de 2016

Las andanzas de un químico teórico: desde Alcalá de Henares (UAH) hasta Móstoles (Centro de Tecnología Repsol), y de lo que aconteció por el camino…

© REPSOL, S.A. (2016). Todos los derechos reservados. Esta obra es propiedad exclusiva de REPSOL, S.A. y su reproducción total o parcial, no autorizada, está totalmente prohibida y queda amparada por la legislación vigente. El uso, copia, reproducción o venta de esta obra, sólo podrá realizarse con autorización expresa y por escrito por parte de REPSOL, S.A.

Antonio Morreale

Universidad de Alcalá, 29 de abril de 2016

1995 2013

Quimioinformática Bioinformática

química teórica

química cuántica

química computacional

modelado molecular

diseño molecular

mecánica molecular

dinámica molecular

QSAR-3D

biología computacional

Con la química teórica se trata de entender a nivel atómico el funcionamiento de las moléculas y los procesos en los que están involucradas

¿Qué es la química teórica?

docking scoring

cribado virtual

Diseño racional: Glivec (Imatinib, Novartis)

Ingeniería/evolución de enzimas: ProSAR

TEORÍA

EXPERIMENTO

COMPUTACIÓN

MODELOS TEÓRICOS

Moléculas Átomos

Núcleo

Electrones

Masa/carga (+)

Carga (-)

Conceptos básicos

Aproximación Born-Oppenheimer

Desacoplamiento de los movimientos nuclear y electrónico

Tratamiento clásico (núcleos) Tratamiento cuántico (electrones)

Tamaño atómico

Mecánica molecular (MM)

Epot = Ebonded + Enon-bonded

Ebonded = Σi Ebond + Σi Eangle + Σi Edihedral

Enon-bonded = Σi Eelectrostatic + Σi Evan der Waals

Optimizaciones de geometría Minimizaciones de energía Análisis conformacionales

MM: términos de enlace

( )∑ −=angles

θangle θθkE 202

( )[ ]∑ −+=dihedrals

ddihedral φφkE 0cos121

( )202

1 bbkE bbonds

bonds −= ∑

MM: términos de no enlace

MM: aplicaciones

Dinámica Molecular

amFdxdE-

⋅=⋅

=⋅==

Segunda Ley de Newton (1687)

Escala de tiempos de los procesos biológicos

protein folding

Métodos teóricos: mecánica cuántica (QM)

“Las leyes fundamentales necesarias para el tratamiento matemático de gran parte de la física y de toda la química son conocidas, y la dificultad estriba únicamente en el hecho de que son extremadamente complejas de resolver.”

δtδψ(x,t)iψ(x,t)cpαβmc

P. A. M. Dirac (1929)

Ecuación de Schrödinger (1925/1926):

Métodos teóricos: QM

19 D. Tecnología NNEE, noviembre 2013

Los tres pilares fundamentales

Técnicas experimentales

Bases de datos moleculares

486 (1993-1995)

Butadieno, hexatrieno, octatetraeno, decapentaeno y dodecahexaeno…

RHF MP2 B3LYP HPHF

Benceno, ciclobutadieno…

SGI POWER Challenge (1995-1998)

1998-2000

ACh TYR190

TYR198

TYR93 TRP86

ASP89 ASP83

f (ε)

Energía libre de solvatación

“Es el trabajo reversible necesario para transferir una molécula desde la fase gas hasta la solución, a temperatura, presión y

concentración del soluto constantes”

S O L V A T A C

N Ó I

Energía libre de solvatación

El proceso de solvatación: componentes

Modelo de Poisson-Boltzmann Potencial Culómbico Clásico Teoría de la Respuesta Lineal Modelo Generalizado de Born Modelo Cuántico MST Nuestra propuesta: LRT/MD

Moléculas de interés farmacológico Cadenas laterales de aminoácidos ALA8

Proteínas Contribuciones fraccional a ∆Gsol

Predicción de ∆Gsol a partir de SAS

Interacciones ligando-entorno

Docking

Ligando

Posición + Puntuación

Movimiento Sistemático

Muestreo Estocástico Muestreo Determinista

Evaluación Campos de Fuerza de MM

Datos Empíricos Potenciales de Fuerza Media

Docking

Interacciones ligando-receptor

Cálculo de las energías de interacción a través de grids

Muestreo exhaustivo del centro activo del receptor Bas

Calibrado de parámetros internos Eficacia del programa en reproducir estructuras de rayos-X Comparación con otros métodos P

Efecto de las aguas cristalográficas

Grids promedio tipo Boltzmann: flexibilidad en el receptor

Valoración de estructuras cristalográficas

Cálculo masivo (2000-)

MareNostrum 48,896 cores (93) Tianhe 3,120,000 cores (1)

Nuevos dispositivos de cálculo

Aproximación al diseño de fármacos

Docking

Ligando

Posición + Puntuación

Movimiento Sistemático

Muestreo Estocástico Muestreo Determinista

Evaluación Campos de Fuerza de MM

Datos Empíricos Potenciales de Fuerza Media

Quimioteca

Ordenación de los ligandos de la quimioteca en función de su afinidad por la proteína

Objetivo VS discriminar ligandos activos de inactivos

Cribado Virtual

Receptor

Huella dactilar molecular y farmacóforo

La plataforma VSDMIP para VS

(plataforma integrada para el manejo de datos de cribado virtual)

Plataforma informática orientada al descubrimiento de nuevos fármacos a través de la técnica de cribado virtual de quimiotecas

6 artículos metodológicos 5 artículos de aplicación 5 patentes depositadas 4 Tesis Doctorales relacionadas Colaboraciones Estancias cortas de investigadores

VSDMIP

Versión 1.0 SBDD (2009) Versión 1.5 SBDD & LBDD + GUI (2011) Versión 2.0 servidor web (largo plazo…)

VSDMIP: posibilidades de cálculo

FtsZ y el anillo Z

¿Qué está cambiando?

El entorno La tecnología

Crecimiento de la población

Importantes desequilibrios entre

regiones: megaciudades

demanda energética

Los grandes retos en el futuro de la energía

Satisfacer la demanda creciente de energía para alcanzar cotas razonables de bienestar social y económico, con suministros estables y seguros.

Hacerlo de forma medioambientalmente aceptable, equilibrando la concentración de gases de efecto invernadero en la atmósfera, y particularmente del dióxido de carbono (CO2), en niveles que no supongan una amenaza para el clima.

10% 1%

Carbón

Petróleo

Nuclear

Biomasa y residuos

Otras renovables

12730 Mtep. 18676 Mtep.

…una de las respuestas

Con el objetivo de crear valor y conocimiento que contribuyan a un suministro energético más seguro, sostenible y competitivo

Más de 400 investigadores

El proyecto Caleidoscopio pretende elevar el grado de confianza de las imágenes del subsuelo y reducir la incertidumbre en la búsqueda de petróleo y gas, por el procesado de imágenes sísmicas. El proyecto Sherlock integración de geología, geoquímica y química analítica de alta resolución para disminuir el riesgo geológico y aumentar la tasa de éxito exploratorio.

Descubrir yacimientos de hidrocarburos

Recuperación primaria espontánea

10-25 %

Recuperación secundaria Inyección agua

+ 15-20 %

Recuperación EOR Gases, químicos,

térmicos + 5-11 %

Recuperación mejorada de hidrocarburos Con las tecnologías existentes sólo es posible extraer una parte de los recursos de petróleo en el yacimiento. Se requiere el desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías que permitan recuperar más crudo.

• WAG (inyección alternada de agua y gas/CO2)

• Inyección de químicos

Exploración y producción de hidrocarburos (upstream)

Desarrollo tecnológico

• Eficiencia energética

• Selección/desarrollo de catalizadores y

optimización de la operación

• Modelos cinéticos y simulación de procesos

Refino

Incorporación de biocombustibles

• Co-procesado de aceites vegetales

Química y Materiales

construcción

higiene

electrónica

confort

agricultura

seguridad

alimentación

deporte

• Polioles/ Glicoles • Biopolímeros • Caucho sintético

• Autorreparables • Polietileno • Polipropileno

Electrificación del transporte

Tecnologías de almacenamiento y suministro de energía para:

• Aumentar las prestaciones de los vehículos • Facilitar la recarga al usuario • Gestión de la red

Generación eléctrica renovable

Nuevas líneas de investigación:

• Eólica offshore flotante (> 50m) • Energías marinas y de ríos (olas,

corriente) • Soporte tecnológico especializado en

geotérmica y otras fuentes renovables

Electrificación del transporte y generación eléctrica renovable

• El proyecto Transforma CO2 para la selección de tecnologías que permitan reducir el CO2 a elementos básicos (building blocks) de forma económica y sostenible

• El proyecto CO2 Funnels para el aprovechamiento del CO2 en cultivos energéticos de alto rendimiento

Captura y almacenamiento de CO2

Diversificar las fuentes de combustibles, asegurando el suministro energético y reduciendo las emisiones de CO2

Uso de CO2 y Bioenergía

Biocombustibles de 2ª y 3ª generación • Investigación en materias primas producidas por

medio de proyectos medioambiental, social y económicamente sostenibles. Especial incidencia en la no competencia con las materias primas alimentarias

• Investigación en microalgas

• Investigación en microorganismos

Investigación en microorganismos

Valentín

Enrique

Incubadora de proyectos

Laboratorio

Técnicos Biólogos moleculares Ingeniero de proteínas

Computación

Teo. + Exp. Biólogo teórico Modelado 3D/Simulación

Rosana

Gestión de proyectos Ingeniería

Bioenergía/Biotecnología

Biología sintética bottom-up

Nuevas moléculas Especificaciones BOE Generación y selección de candidatos Simulación Adquisición y pruebas experimentales

Ingeniería metabólica Identificación de la ruta Búsqueda y selección de enzimas Estudio de los mecanismos de reacción

MOs degradadores de BM Identificación Estudio del genoma Búsqueda y selección de enzimas Cinética de degradación

Producción de biocombustibles Biomasa (BM) + Microorganismos (MOs)

Biología sintética bottom-up

GENMUT

RECMEC

Análisis

PLATAFORMA

Propuesta de mutantes

Combinatoria Modelado Simulación Análisis Priorización

1 mutante activo

Patente Publicación

Ingeniería de proteínas

Estructura Mecanismo

Ingeniería metabólica

Rutas Enzimas

Otras tareas…

Divulgación

Charlas (internas y externas) Redacción de artículos y patentes

Organización de eventos

Seminarios de la Dirección Reuniones informales

Consultoría

Prueba de concepto Búsqueda de colaboración externa Colaboración + Gestión Seguimiento

Formación

Prácticas de estudiantes Talleres específicos

Incubadora de proyectos

Procesos biotecnológicos alternativos Nuevos procesos Biomiméticos Diseño de novo de enzimas Materiales bioinspirados

Agradecimientos

Kenny Lipkowitz Don Boyd Ángel R. Ortiz Federico Gago

Javier Luque Modesto Orozco Isabel Iriepa Obis Castaño Enrique Gálvez

Agradecimientos

Modelado Molecular Diseño de Fármacos

R. Gil A. Perona

J. Klett A. Cortés H. Gomes

Biología Estructural Evolución

Ecología Teórica U. Bastolla

R. Méndez

A. Pascual

Servicio de Bioinformática

D. Abia

A. Núñez

R. Peiró

¡Gracias por vuestro tiempo!

Por favor, ¿preguntas, dudas…?

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